五种DPP四抑制剂比较讲解讲义

1、五种DPP四抑制剂比较讲解DPP-4抑制剂的化学结构Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 648658, 2010.一、氨基酰类2、-氨基酰类二、尿嘧啶类维格列汀沙格列汀西格列汀利格列汀阿格列汀1、-氨基酰类DPP-4抑制剂的相似点和不同点Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 718.不同点相似点化学结构选择性(体外实验)代谢(改变/未改变；代谢产物有/无活性)清除(肾/肝)药效(治疗剂量)给药频率(每天一次/两次)特殊人群应用(如肝/肾功能不全)疗效(HbA1c下

2、降)耐受性安全性目录基础研究篇 临床研究篇 全球获批情况及中国适应症比较目录基础研究篇 PK/PD DPP-4选择性 药物间相互作用临床研究篇 全球获批情况及中国适应症比较DPP-4抑制剂的吸收和分布沙格列汀西格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀达峰时间(h)121-41.751-20.7-3最大药物浓度224ng/mL817250ng/mL24565.7ng/mL110ng/mL9.6ng/mL药物曲线下面积278ngh/mL7.91.22mol/h1090280ngh/mL1223ngh/mL124nmolh生物利用度(%)27587856330蛋白结合率(%)2103892075-99分布容积

3、(L)21511983070.516.15811110-30602. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-5141. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648658.安立泽是强效、持久的DPP-4酶抑制剂沙格列汀西格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀剂量(mg)25mg 每天一次100mg 每天一次50mg 每天两次25mg 每天一次5mg 每天一次与DPP-4结合方式2共价键非共价键共价键非共价键非共价键IC50(nmol/ml)20.51

4、83.571Ki (nM) 31.32.6(活性代谢产物)1318-T1/2(min)5023(活性代谢产物)3.526002701400040000DPP-9775550321400010000DPP-2500005550100 00014000100 000FAP400055502851400089FAP：成纤维细胞激活蛋白Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 718.Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.与DPP-4相反，DPP-4抑制剂对DPP-8和

5、DPP-9的亲和力是很低的2尽管在体外，维格列汀和沙格列汀在抑制DPP8/9方面的选择性稍弱， 然而，由于DPP8/9定位于细胞内，在体内这种抑制作用是否有显著差别尚待验证1不同DPP-4抑制剂的DPP-4选择性受多种因素影响，可比性较差Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.在体内，治疗剂量的DPP-4抑制剂是否能够抑制DPP-8和DPP-9的活性仍不清楚值得注意的是，由于未使用标准化的DPP-4酶测定方法，不同DPP-4抑制剂之间选择性的比较可能是存在差异的由于Ki 随着温度而升高，环境温度和生理温度可能会产生不同的数据临床实

6、践中，并未发现DPP-4抑制剂治疗与DPP-8和DPP-9活性抑制相关的不良反应Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.既往动物研究引发对DPP-8、9活性抑制的关注既往大鼠和狗的动物研究，DPP-8、9活性受到抑制后报告的不良反应：脱毛血小板减少脾大胃肠道毒性T-淋巴细胞活化减弱多器官组织学改变死亡Lankas GR, et al. Diabetes. 2005;54:29882994.Kania DS, et al. Clin Ther.2011 Aug;33(8):1005-22.近期动物研究，抑制DPP-8和DPP-9未发

7、现相关的不良反应在高剂量组，一次剂量给药后24小时血药浓度为5729nM，分别比DPP-8和DPP-9抑制系数高7倍和60倍，然而：毒性研究期间，无动物死亡未发现脾大和血小板减少，血红蛋白浓度与对照组相比无统计学差异未发现脱毛和胃肠道炎症侵润体重(g)脾脏重量(g)脾脏重量(%体重)血小板计数(K/l)网织红细胞百分比红细胞计数(M/l)血红蛋白浓度(g/dl)对照组31370.670.030.220.01832244.30.68.10.114.80.150mg/kg/d31160.650.020.220.01790384.30.58.10.114.80.2250mg/kg/d318100.6

8、00.010.200.01824284.00.48.80.2*14.90.2900mg/kg/d301110.630.030.210.01838323.50.49.30.2*14.90.2*P0.05 vs. 对照组；*P0.01 vs。对照组Burkey BF, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2008; 10: 10571061CD-1小鼠(每组每性别各20只)或Wistar大鼠(每组每性别各10只)强制给予维格列汀，小鼠剂量(50、250、750、1500mg/kg/d)，大鼠剂量(50、250、900mg/kg/d)，干预13周第12周

9、检测血药浓度，第13周评估药物毒性作用DPP-4选择性 结论体外研究显示，DPP-4抑制剂对DPP-8、9的亲和性远低于DPP-4，不同DPP-4抑制剂之间可比性较差DPP-4和DPP-8、9的细胞定位不同治疗剂量的DPP-4抑制剂是否抑制DPP-8、9活性尚不清楚临床实践中，未发现DPP-4抑制剂治疗与DPP-8、9活性抑制相关的不良反应近期的动物研究表明，抑制DPP-8和DPP-9活性可能不会导致相关不良反应目录基础研究篇 PK/PD DPP-4选择性 药物间相互作用临床研究篇 全球获批情况及中国适应症比较体外研究显示，沙格列汀只是P-糖蛋白的底物，既不是P-糖蛋白的抑制剂，也不是其诱导剂

10、。因此，与经该酶代谢的药物联合应用时，沙格列汀不会改变这些药物的代谢清除率沙格列汀不是P450酶的抑制剂和诱导剂，只是P450酶的底物沙格列汀说明书Su H, et al. Drug Metab Dispos.2012 ;40(7):1345-56.沙格列汀不会明显改变二甲双胍、地高辛、辛伐他汀、地尔硫卓或酮康唑的药代动力学沙格列汀说明书沙格列汀在健康志愿者中进行的药代动力学试验中：二甲双胍地高辛辛伐他汀地尔硫卓酮康唑沙格列汀未明显改善上述药物的药代动力学沙格列汀与CYP450酶抑制剂或诱导剂合用的剂量推荐应将沙格列汀剂量限制在2.5mg沙格列汀说明书仅与CYP3A4/5强抑制剂(如酮康唑)

11、合用时与CYP3A4/5酶诱导剂(如利福平)、中度CYP3A4/5酶抑制剂(如地尔硫卓)合用时不推荐调整沙格列汀的剂量目录基础研究篇 临床研究篇降糖疗效 安全性(低血糖，体重增加)心血管终点特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较沙格列汀与其他DPP-4抑制剂的降糖疗效相当HbA1c(%)*西格列汀1(100mg od 或 50mg bid)维格列汀2(50mg bid)沙格列汀3(5mg od)阿洛列汀4(25mg od) 利拉列汀5(5mg od)单药治疗-0.6-1.0-0.7-0.8-0.4联合治疗-0.7-0.8-1.2-0.9-0.7*校正后HbA1c自基线的平均变

12、化数据有限 od：每天一次；bid：每天两次Roberta Baetta, et al. Drugs. 2011; 71 (11): 1441-1467.数据来源于至少17个临床对照试验，纳入超过10000名成年患者，试验周期为12-104周。数据来源于超过20个随机临床试验，纳入超过20000名患者，试验周期为12-104周。数据来源于10个临床试验，纳入超过7000名患者，试验周期为12-76周。数据来源于6个26周的临床试验，纳入2894名患者。数据来源于4个三期临床试验，纳入患者数及试验周期未提及。荟萃分析：沙格列汀与西格列汀降低HbA1c疗效相当研究变化沙格列汀 5mg qdChac

13、ra et al.-0.720(-0.887，-0.553)Defronzo et al.-0.820(-1.015，-0.625)Hollander et al.-0.640(-0.834，-0.446)Rosenstock et al.-0.630(-0.977，-0.283)Rosenstock et al.-0.650(-0.927，-0.373)整体-0.710(-0.805，-0.614)西格列汀 100mgCharbonnel et al.-0.650(-0.817，-0.483)Hermansen et al.-0.010(-0.226，0.206)Rosenstock et

14、al.-0.700(-0.880，-0.520)Raz et al.-1.000(-1.392，-0.608)Vilsboll et al.-0.600(-0.741，-0.459)Scott et al.-0.510(-0.704，-0.316)整体-0.560(-0.767，-0.352)K. R. Gerrald, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2012; 14: 481492.支持治疗支持对照单一疗法及联合疗法 联合疗法-2-10 1 2HbA1c基线的平均变化 (%,95% CI)均值(95% CI)一项三期临床、多中心、随机双盲、

15、非劣效性研究，入选801例T2DM(HbA1c:6.510%)的成年患者，接受沙格列汀 5mg(N=403)或西格列汀100mg(N=389)治疗18周，比较这两种药物的有效性沙格列汀联合二甲双胍降低HbA1C的疗效不劣于西格列汀Andr J. Scheen, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 540549. HbA1c沙格列汀+二甲双胍西格列汀+二甲双胍n334343基线均值(%)7.687.69沙格列汀5 mg+二甲双胍西格列汀+二甲双胍校正后HbA1c自基线的平均变化 (%)HbA1c自基线的平均变化 (%)沙格列汀或西格列汀联合二甲双胍治疗

16、前8周出现HbA1C降低，并一直保持到研究结束时间(周)组间差异0.09%95%Cl (-0.01%,0.20%)沙格列汀联合二甲双胍疗效不劣于西格列汀联合二甲双胍若组间差异的95%CI 两端的上限5年的患者比例)Lina 5mg格列美脲 1-47.77.7Gallwitz et al2012 9二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制剂或 磺脲类的头对头研究概要Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab.2007Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-7

17、6.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.Filozof C,et al. Diabet Med.2010Mar;27(3):318-26.Gke B,et al. Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck e

18、t al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet.2012Aug 4;380(9840):475-83.HbA1c自基线的变化(%)基线7.77.67.77.67.57.57.37.38.58.57.77.77.57.57.77.77.37.3123456789二甲双胍基础上添加Sita 100Sita 100Sita 100Vilda 100Vilda 100Vilda 100Saxa 5Alo 25Lina 5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列齐特 80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美

19、脲 1-4二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制剂或 磺脲类的降糖疗效Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab.2007Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al.

20、 Diabetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.Filozof C,et al. Diabet Med.2010Mar;27(3):318-26.Gke B,et al. Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet.2012Aug 4;380(9840):475-83.SU类单药控制不佳的患者加用DPP-4抑制剂vs.SU滴定剂量的研究信息概要样本例数研究类型基线磺脲类用量(mg/d)干预措施(mg/d)基线HbA1c

21、(%)文献出处西格列汀(sitagliptin)21224周，RCT格列美脲(4)Sita 100安慰剂8.348.34Hermansen et al. 200712024周，随机、开放性、非劣性格列美脲(2)Sita 50糖苷酶抑制剂7.7%Kobayashi et al. 2014维格列汀(Vildagliptin)51524周，RCT格列美脲(4)Vilda 50Vilda 100安慰剂8.58.68.5Garber et al. 2008沙格列汀(Saxagliptin)76824周，RCT格列本脲(7.5)Saxa 2.5Saxa 5SU滴定至158.48.58.4Chacra et

22、 al.200955776周，RCT+延长期研究格列本脲(7.5)Saxa 2.5Saxa 5SU滴定至15同上Chacra et al.2011阿格列汀(Alogliptin)50026周，RCT格列本脲(10)Alo 12.5Alo 25安慰剂8.088.098.15Pratley et al.2009利格列汀(Linagliptin)24518周，RCTSU类(未明确)Lina 5安慰剂8.68.6Lewin et al.2012Hermansen K, et al. Diabetes Obes Metab.2007Sep;9(5):733-45.Kobayashi K, et al.

23、Diabetes Obes Metab.2014 Jan 21.Garber AJ, et al. Diabetes Obes Metab.2008Nov;10(11):1047-56.Chacra AR, et al. Int J Clin Pract.2009 Sep;63(9):1395-406.Chacra AR, et al. Diab Vasc Dis Res.2011Apr;8(2):150-9.Pratley RE, et al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):167-76.Lewin AJ, et al. Clin Ther.2012 S

24、ep;34(9):1909-19.e15.SU类单药控制不佳的患者加用DPP-4抑制剂vs.SU滴定剂量的疗效病程(年)基线HbA1c(%)HbA1c自基线下降(%)体重变化(kg)文献出处西格列汀(sitagliptin)8.39.38.348.34-0.3+0.27+0.8-0.4Hermansen et al. 2007未提及7.7%-0.72-0.281.3(sita-aGI)Kobayashi et al. 2014维格列汀(Vildagliptin)6.96.77.88.58.68.5-0.58-0.63+0.07-0.1+1.3-0.4Garber et al. 2008沙格列汀

25、(Saxagliptin)7.16.86.88.48.58.4-0.54-0.64+0.08+0.7+0.8+0.3Chacra et al.20097.16.86.8同上+0.11+0.03+0.69+0.8+1.0+0.3Chacra et al.2011阿格列汀(Alogliptin)7.87.67.78.088.098.15-0.38-0.52+0.01+0.6+0.7-0.2Pratley et al.2009利格列汀(Linagliptin)58.2%56.1%(5年的患者比例)8.68.6-0.54-0.07+0.43-0.01Lewin et al.2012Hermansen

26、K, et al. Diabetes Obes Metab.2007Sep;9(5):733-45.Kobayashi K, et al. Diabetes Obes Metab.2014 Jan 21.Garber AJ, et al. Diabetes Obes Metab.2008Nov;10(11):1047-56.Chacra AR, et al. Int J Clin Pract.2009 Sep;63(9):1395-406.Chacra AR, et al. Diab Vasc Dis Res.2011Apr;8(2):150-9.Pratley RE, et al. Diab

27、etes Obes Metab.2009Feb;11(2):167-76.Lewin AJ, et al. Clin Ther.2012 Sep;34(9):1909-19.e15.目录基础研究篇 临床研究篇降糖疗效 安全性(低血糖，体重增加)心血管终点特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制剂或 磺脲类低血糖发生率低血糖发生率(%)123456789二甲双胍基础上添加(1500mg/d)Sita 100Sita 100Sita 100Vilda 100Vilda 100Vilda 100Saxa 5Alo 25Lina 5

28、mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列齐特 80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲 1-4Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab.2007Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab.2009Fe

29、b;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.Filozof C,et al. Diabet Med.2010Mar;27(3):318-26.Gke B,et al. Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet.2012Aug 4;380(9840):475-83.二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制剂或 磺脲类对体重的影响体重自

30、基线的变化(kg)123456789二甲双胍基础上添加(1500mg/天)Sita 100Sita 100Sita 100Vilda 100Vilda 100Vilda 100Saxa 5Alo 25Lina 5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列齐特 80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲 1-4Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab.2007Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.Arech

31、avaleta R, et al. Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.Filozof C,et al. Diabet Med.2010Mar;27(3):318-26.Gke B,et al. Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al. D

32、ata on fileGallwitz B, et al. Lancet.2012Aug 4;380(9840):475-83.目录基础研究篇 临床研究篇降糖疗效 安全性(低血糖，体重增加)心血管终点特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较新型降糖药物的主要CV研究TECOS(西格列汀)EXAMINE(阿格列汀)SAVOR（沙格列汀）CANVASELIXA（艾塞那肽）EXSCELCAROLINA(利格列汀)LEADERC-SCADE 8CARMELINA(利格列汀)REWINDDECLARESGLT抑制剂GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂DPP4抑制剂CV研究概要SAVOR研

33、究EXAMINE研究CAROLINA研究TECOS研究研究药物沙格列汀阿格列汀利格列汀西格列汀样本例数16,4925,380600014000研究设计多中心、随机、双盲优效性设计多中心、随机、双盲非劣性设计多中心、随机、双盲优效性设计多中心、随机、双盲非劣性设计研究人群40岁2型糖尿病患者HbA1c 6.5%-12.0%. 心血管疾病高风险-确定的心血管疾病或多重危险因素18岁2型糖尿病患者接受单药或联合治疗，HbA1c 6.5% -11.0% 随机分组前15-90天诊断急性冠状动脉综合征40-85岁2型糖尿病患者初治或单药、联合用药方案中有二甲双胍和(或)糖苷酶抑制剂治疗：HbA1c6.5%

34、-8.5% ；磺脲类/格列奈类单药或联合治疗：HbA1c6.5%-7.5%既往心血管疾病或糖尿病终末器官损伤或年龄70岁或2个既定CV危险因素50岁2型糖尿病患者服用稳定剂量降糖药包括胰岛素，糖化血红蛋白 6.5%-8.0%有心血管病史主要终点心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点 发生主要不良心脏事件的时间，定义为心血管死亡，心肌梗塞，卒中的复合终点入组至出现主要严重CV 事件时间(CV相关死亡、非致死性MI和非致死性卒中的复合终点)首次证实心血管事件的时间(复合终点，定义为心血管相关死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛需要住院治疗) 结果主要终点发生率沙格列汀组vs. 安慰剂组(7.3%vs

35、. 7.2%)，非劣效性P值0.001主要终点发生率阿格列汀组vs. 安慰剂组(11.3%vs. 11.8%)，非劣效性P值50ml/min)中度(50CrCl30ml/min)重度(30CrCl19ml/min)轻/中度重度沙格列汀1剂量调整(1/2剂量)剂量调整(1/2剂量)(中度患者需谨慎)不推荐使用西格列汀2剂量调整(1/2剂量)剂量调整(1/4剂量)缺乏临床用药经验维格列汀3临床研究中经验有限不推荐使用不推荐使用包括给药前ALT或AST大于正常值上限(ULN)3倍的患者使用前应对患者进行肝功能检测，了解基线情况。第一年使用时，需每三个月测定一次患者肝功能，此后定期检测阿格列汀41/2

36、剂量1/4剂量不推荐使用利格列汀5肝肾功能不全患者不同DPP-4抑制剂的适用情况1.沙格列汀产品中文说明书 2.西格列汀产品中文说明书 3. 维格列汀产品中文说明书 4. 阿格列汀产品中文说明书 5. 利格列汀产品中文说明书目录基础研究篇 临床研究篇 全球获批情况及中国适应症比较DPP-4抑制剂所属公司全球获批情况沙格列汀百时美-施贵宝与阿斯利康联合开发FDA：2009年7月31日获FDA批准EMA：2009年10月1日获EMA批准中国：2011年5月以商品名“安立泽”获准进入中国市场西格列汀默沙东FDA：2006年10月16日获FDA批准EMA：2007年3月21日获EMA批准2中国：200

37、9年11月以商品名“捷诺维”进口中国维格列汀诺华FDA：未获批EMA：2008年11月获EMA批准3中国：2011年8月15日以商品名“佳维乐”进入中国市场DPP-4抑制剂全球获批情况Onglyza, saxagliptin. EPAR summary for the public. 2. Januvia,sitagliptin. EPAR summary for the public.3. Galvus ,vildagliptin. EPAR summary for the public. 适 应 症沙格列汀西格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀单药治疗 *两药联合与二甲双胍联用与SU联用与TZD

38、联用与胰岛素联用三药联合与SU+二甲双胍联用#与TZD+二甲双胍联用与胰岛素+二甲双胍联用2011年12月15日欧盟CHMP接受维格列汀单药治疗适应证建议。沙格列汀在中国获批的适应证仅包括单药治疗和二甲双胍联合治疗这两种方案不同DPP-4抑制剂的全球适应症ONGLYZA (saxagliptin) tablets. Initial U.S. Approval: 2009. 2. Onglyza, saxagliptin. EPAR summary for the public.JANUVIA (sitagliptin) Tablets Initial U.S. Approval: 2006 . 4. Januvia,sitagliptin. EPAR summary for the public.5. Galvus, vildagliptin. EPAR summary for the public. #临床研究已经完成SU：磺脲类 TZD：噻唑烷二酮 不同DPP-4抑制剂的中国适应症适 应 症沙格列汀西格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀单药治疗 两药联合与二甲双胍联用与SU联用