心血管药物治疗-心外讲座课件

1、2013-6-13沈阳军区总医院心血管内科 心血管内科药物治疗抗心绞痛药物抗心律失常药物抗休克及血管活性药物降压药物抗心衰药物降压药物抗心律失常药物抗心衰药物抗心绞痛药物抗休克及血管活性药物心血管药物分类降压药物治疗对象及治疗目标治疗对象： 2级高血压（160/100mmHg） 合并糖尿病或心脑肾靶器官损害 改善生活行为血压扔持续升高 高危、极高危患者治疗目标 140/90mmHg 糖尿病或合并肾病 90%-95%抗心律失常药物-终止特发性VA发作特发性流出道VA：维拉帕米、普罗帕酮、受体阻滞剂、腺苷或利多卡因、胺碘酮左室特发性室速：维拉帕米、普罗帕酮、胺碘酮 2008抗心律失常药物治疗指南

2、中华医学会心血管病学分会 有效率 90%-95%维拉帕米注射液药代动力学：IV注射后2min（15min）发挥作用，25min达最大作用，作用持续约2小时。血流动力学作用35分钟开始，约持续1020分钟。维拉帕米静脉注射后代谢迅速，大部分在肝脏代谢用法用量：必须在持续心电监测和血压监测下，缓慢IV至少2min。一般起始剂量为510mg（或按0.0750.15mg/Kg）。如果初反应不令人满意，首剂1530分钟后再给一次510mg或0.15mg/Kg地尔硫卓注射液药代动力学：IV注射后27min发挥作用用法用量：必须在持续心电监测和血压监测下，缓慢IV至少5min。一般起始剂量为1020mg（或

3、按0.25mg/Kg）。如果初反应不令人满意，首剂1530分钟后再给一次10mg或0.25mg/Kg抗心律失常药物-预防特发性VA复发特发性流出道VA -受体阻滞剂：25%50% -维拉帕米和地尔硫卓：20%30% -c类(如普罗帕酮、氟卡尼)或类(如普鲁卡因胺)：25%59% -胺碘酮和索他洛尔：50%左室特发性室速：维拉帕米、地尔硫卓、普罗帕酮 2008抗心律失常药物治疗指南 中华医学会心血管病学分会 降压药物抗心律失常药物抗心衰药物抗心绞痛药物抗休克及血管活性药物心血管药物分类抗心衰药物利尿剂阻滞剂ACEI/ARB正性肌力药物扩血管药物重组人脑利尿钠肽新活素钙增敏剂左西孟旦心力衰竭药物治

4、疗领域进展 心力衰竭药物治疗领域进展1、新型正性肌力药物：钙离子增敏剂左西孟旦(Levosimendan) 为钙增敏药,具有增加心脏功能及扩血管作用短期使用能改善血流动力学参数和临床状态治疗急性HF方面已获得较好效果悦文全新机制：1、Ca2+增敏作用 左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性（非增加Ca2+内流 ）；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力术后低心排治疗 迅速纠正急性循环衰竭 补充血容量 -适当增加前负荷 血管活性药物 强心药物-增进心肌收缩力 扩血管-降低血管阻力，减轻后负荷 主动脉内气囊反搏 左心辅助循环 40左西孟旦：心脏外科手术中治疗机理舒张冠脉：舒张

5、冠状动脉血管，改善心肌灌注、减轻心肌缺血钙增敏作用：钙增敏作用可改善顿抑心肌的收缩功能和氧利用效率，进而减少耗氧量，使缺血损伤降至最低钾通道激活作用：降低肺循环血管阻力，有效治疗肺动脉高压和右室功能不全Ann Thorac Surg 2006;81:153646 2006 胸外科医师学会联合用药左西孟旦联合用药临床效果更显著，联合使用左西孟旦和-R阻滞剂二者具有协同作用，即对于治疗心源性休克和改善复苏后心室功能不全具有明显疗效，与单独使用左西孟旦或-R阻滞剂相比，优越性更显著1,2下列药物可与左西孟旦同时使用（但不可混合输注） 呋塞米（利尿药） 地高辛（强心药） 硝酸甘油（防治心绞痛药） 1

6、Alhashemi JA.Treatment of cardiogenic shock with levosimendan in combination with beta-adrenergic antagonists J.Br J Anaesth,2005,95(5):648-6502 Wang J,Wei MH,Tang W,et al.Levosimendan improves postresuscitation myocardial dysfunction after beta-adrenergic blockadeJ.J Lab Clin Med,2005,146(3)；179-18

7、3悦文-禁忌症对左西孟旦或其它任何辅料过敏的患者严重机械性阻塞性心脏疾病(肥厚梗阻心肌病)严重的肝、肾（肌酐清除率30ml/min）功能损伤的患者严重低血压和心动过速患者有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的患者悦文-不良反应 常见不良反应： 头痛、低血压 其它不良反应： 低钾血症、失眠、头晕、心动过速、室性早搏、恶心、便秘、腹泻、呕吐等44 临床研究表明： 2005年及2008年的ESC指南均列为IIa类建议，B级证据推荐药物。 2010年首部中国急性心力衰竭诊断与治疗指南中，也将左西孟旦推荐为IIa类建议，B级证据药物。左西孟旦 Levosimendan45 2、新型血管扩张药 奈西立肽

8、 奈西立肽（nesiritide）静脉注射后有利尿、扩血管作用，增加心排出量，而不增加心率和耗氧量 心力衰竭药物治疗领域进展 在严重心力衰竭阶段，虽然内源性BNP水平明显升高，但仍有水钠潴留和心室充盈压明显升高，说明可能存在内源性BNP相对不足和/或BNP抵抗 产生的可能机制包括中性内肽酶或BNP清除受体使BNP灭活增加，BNP受体下调或受体后通路异常等奈西立肽（nesiritide） 奈西立肽是一种激素样物质，与人体心脏受到牵拉时产生的B型钠尿肽（BNP）相同，实际为人造BNP奈西立肽（nesiritide） 1、证实了奈立西肽治疗心衰的安全性；2、但没有减少急性失代偿性心力衰竭患者30天死

9、亡率和再住院率；3、在AHF患者，奈立西肽能够减轻呼吸困难。Ascend-HF研究证实 近年完成的我国国产奈西立肽新活素（人重组B型利钠肽，rhBNP）四期临床试验表明：减轻急性心衰和急性心肌梗死后患者的呼吸困难症状、降低其再住院率、降低血肌酐水平。该药可作为血管扩张剂单独使用，也可与其他血管扩张剂、正性肌力药合用。奈西立肽（nesiritide） 2010年中国急性心衰指南中指出，美国流行病学资料报道60天死亡率为9.6%。而本次2160例病例报道30天病死率为9.4%，略低于美国报道急性心衰60天死亡率（9.6%），低于国内报道的慢性心衰住院内死亡率(10.1%)。提示使用重组人脑利钠肽可

10、降低心衰患者30天死亡率奈西立肽（nesiritide）迅速纠正血流动力学紊乱改善呼吸困难，抢救心衰 维持心脏微环境稳态 逆转心脏重塑进程 均衡扩张血管 降低前后负荷 利尿排钠 降低容量负荷 拮抗神经内分泌 过度激活 无正性肌力和 正性心率作用 阻抑心脏纤维化基因表达上调心肌细胞保护 促进细胞外 基质降解全面启动心脏保护 抑制纤维母 细胞胶原合成 新活素TM的药理作用制剂规格 冻干粉针剂 0.5mg/支适应症急、慢性失代偿性心力衰竭急性冠脉综合征（ACS）心脏导管手术心胸外科手术禁忌症 心源性休克 收缩压90mmHg 对本品任何一种成分过敏者给药方案急性期治疗负荷剂量 1.5-2.0g/kg静

11、脉滴注 0.0075-0.015g/kg/min 长期治疗推荐剂量和滴速 0.0075-0.015 g/kg/min注：大部分患者静脉滴注期间无需调整剂量！注意事项 配制后24小时内输完药液 禁止与下列药物配制在同一输液袋中 肝素 胰岛素 速尿、布美他尼 3、内皮素受体拮抗剂（ ERB） ERB降低心脏的后负荷，改善体循环和肺循环的血流动力学 早期的小样本临床试验显示，内皮素受体拮抗剂对心衰患者有明显的血流动力学益处心力衰竭药物治疗领域进展 内皮素受体拮抗剂并未在现有标准治疗心衰基础上对急性或慢性心衰患者的预后带来更多的临床效益 内皮素受体拮抗剂（ ERB） 4、醛固酮受体拮抗剂 可逆转或减轻

12、醛固酮对心血管的不利影响，诸如血管炎症和坏死、血管内皮损伤、心脏和血管纤维化、左心室肥厚、充血性心力衰竭、心律失常和微量蛋白尿等。心力衰竭药物治疗领域进展 4、醛固酮受体拮抗剂 依普利酮（Eplerenone）具有对醛固酮受体选择性强、降压效果好、作用持久等优点。心力衰竭药物治疗领域进展 AHA2010 EMPHASIS-HF研究 研究对象为轻度心衰（NYHA心功能I-II级）。 结果提示依普利同治疗此类患者疗效显著且安全，拓宽了该类药物适用人群（NYHA心功能II-IV级患者均适用）。醛固酮受体拮抗剂 AHA EMPHASIS-HF研究 作为RAAS拮抗剂，醛固酮受体拮抗剂在CHF治疗领域的

13、地位已几乎与ACEI或ARB相同，成为RAAS拮抗剂中第3个、神经内分泌抑制剂中第4个用于心衰治疗，且广泛用于不同程度患者。醛固酮受体拮抗剂 5、腺苷受体拮抗剂 心衰治疗中保护肾功能的新希望 Rolofylline是一种新型选择性腺苷A1受体拮抗剂，作用机制：1. 抑制肾小管近端钠重吸收，增加利尿作用2. 作用于入球小动脉，阻断腺苷诱导的血管收缩作用，增加肾脏血流量和肾小球滤过率 心力衰竭药物治疗领域进展 5、腺苷受体拮抗剂 心衰治疗中保护肾功能的新希望 腺苷受体拮抗剂作为一种新型利尿剂正逐渐崭露头角。腺苷是影响肾功能的重要因素，抑制腺苷能够延缓肾功能恶化。 心力衰竭药物治疗领域进展 然而，新

14、英格兰医学杂志新近发表的一篇文章却阐述了不同意见。 ！ 5、腺苷受体拮抗剂 心衰治疗中保护肾功能的新希望？心力衰竭药物治疗领域进展 Massie等PROTECT研究组和委员会成员进行了一项多中心、双盲、安慰剂对照临床试验，纳入急性心力衰竭伴肾功能损害住院病人2033例。 5、腺苷受体拮抗剂 心衰治疗中保护肾功能的新希望？心力衰竭药物治疗领域进展 结果发现：就主要临床复合终点而言，rolofylline不具备良好的疗效，也不能改善病人的肾脏功能或60天转归。它并未显示出具有治疗急性心力衰竭伴肾脏功能不全的前景。N Engl J Med 2010; 363:1419-1428 5.精氨酸加压素(A

15、VP) 受体拮抗剂 精氨酸加压素受体拮抗剂是一类新型利尿剂,可以阻断肾小管细胞的V2 受体,具有排水不排钠的特点,可改善肾功能,减少袢利尿剂的用量,特别适用于心衰合并低钠血症的患者 心力衰竭药物治疗领域进展6.直接肾素抑制剂阿利吉仑心力衰竭药物治疗领域进展阿利吉仑从源头阻断RAS的限速步骤，降低整体RAS的活性，降低血浆肾素活性（PRA），避免AngII逃逸和醛固酮逃逸；血管紧张素原是肾素已知的唯一底物，肾素将血管紧张素原转换为血管紧张素的活性要远大于其他酶，阿利吉仑特异性针对人肾素，不会干扰其他生理过程 2007年在欧美上市, 2010年3月，SFDA批准阿利吉仑(锐思力）在中国上市 6.直

16、接肾素抑制剂阿利吉仑心力衰竭药物治疗领域进展正在进行的ASPIRE HIGHER临床研究计划纳入35 000例患者，旨在评价阿利吉仑的心肾保护作用，涵盖全球约52个国家和地区，是迄今为止规模最大的一项临床研究。中国参与4个长期硬终点试验中的3个我们期待着ASPIRE HIGHER研究长期硬终点试验结果的问世，这将进一步夯实阿利吉仑心肾靶器官保护的循证证据。8. ACE-NEP双重抑制:奥马曲拉(Omapatrilat)心力衰竭药物治疗领域进展OMAPATRILAT血管紧张素 I血管紧张素 II降解产物降解产物 利钠肽缓激肽脑钠肽酶（NEP)血管紧张素酶（ACE)奥马曲拉与依那普利降低心脏事件的

17、随机研究（OVERTURE)心力衰竭药物治疗领域进展Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events主要终点为死亡或因心功能不全接受入院治疗；次要终点为心血管死亡或因心血管疾病入院8. ARB-NEP双重抑制:LCZ696心力衰竭药物治疗领域进展以下两种分子的混合物:一种ARB 缬沙坦一种NEP抑制剂 AHU 377最小化血管神经性水肿风险:通过ARB而不是ACEI达到阻断RAAS的目的AHU 377选择性阻断NEP (脑啡肽酶) 而并不阻断APP（氨基肽酶P） 7.其他他汀类药物 他汀类药物

18、可以降低血脂，减少动脉粥样硬化的发生率与病死率。多数临床试验是在合并血脂异常的缺血性心脏病患者中进行的。 指南中并不作为心力衰竭常规用药。心力衰竭药物治疗领域进展 7. 其他他汀类药物 然而，ACC2011公布的试验数据表明，短期高剂量（40mg/d）阿托伐他汀治疗可以改善缺血性心力衰竭患者动脉壁性能指数和炎性状态，支持其在心力衰竭患者中的多效性。心力衰竭药物治疗领域进展 8. 促红细胞生成素(ESA ) 流行病学研究表明，轻度贫血在CHF中较为常见，且予心力衰竭的严重程度和不良预后密切相关，为影响CHF的独立危险因素荟萃分析表明，对于慢性HF合并贫血的患者，ESA可以改善心功能，并能增加血红

19、蛋白水平。心力衰竭药物治疗领域进展 9. 甲状腺激素 很多学者认为HF在常规治疗基础上用小剂量甲状腺素短程治疗， 有利于纠正难治性HF。 心力衰竭药物治疗领域进展 10. 对HF伴低T3综合征的患者给予小剂量的甲状腺激素短期治疗正处于临床研究阶段，期望能为心力衰竭的治疗带来新的生机 心力衰竭药物治疗领域进展 肾上腺髓质素(ADM ) 主要由血管内皮细胞和血管平滑肌细胞分泌血管活性肽。 具有利尿、扩血管、抑制醛固酮等作用，有望成为治疗HF很有前景的新方法。心力衰竭药物治疗领域进展致炎细胞因子(TNF-)拮抗剂 抗TNF-药-依那西普（etanercept）和抗TNF单克隆抗体-英利昔单抗(inf

20、liximab)在心衰治疗试验中，因死亡和心衰住院事件明显多于安慰剂组而提前终止研究。单纯的细胞因子策略治疗心衰并不能改善心衰者症状。目前，尚无足够证据肯定抗TNF-药物适用于心衰治疗。 雄激素 有明确HF的患者睾酮水平明显降低,与心脏功能相关。雄激素补充治疗能改善心血管功能,增加运动强度和时间,缓解HF时分解代谢与合成代谢的失衡,抑制导致HF进程的神经激素改变和细胞因子激活,从而改善HF症状。心力衰竭药物治疗领域进展 因此雄激素补充治疗有可能成为HF的一种有效辅助疗法,但目前尚需临床研究证实雄激素补充治疗对HF患者的临床疗效。心力衰竭药物治疗领域进展 Istaroxime Istaroxim

21、e（PST-2744;Debio-0614）是一种对心肌细胞同时具有正性收缩和正性舒张作用的新型药物其正性收缩作用是通过抑制钠/钾-ATP酶的活性,刺激钙离子经钠/钙离子交换进入心肌细胞来实现的 。 心力衰竭药物治疗领域进展 还可提高SERCA2a (肌浆网钙离子ATP酶)的活性,加速舒张期细胞内游离钙离子的清除而发挥正性舒张作用。 HORIZON-HF临床试验结果 Istarolxime能增强心肌收缩和加快舒张，增强心脏的泵功能，不会降低急性心衰综合征患者的血压，也不会加快患者的心率。 是否能改善心衰患者的长期预后还需要更多的循证医学证据。心力衰竭药物治疗领域进展Am Heart J. 20

22、09 Jun;157(6):1035-41 抗焦虑治疗有助于降低死亡危险 2010年ACC（Chicago,America）， YinongYoung-Xu博士报告了一项前瞻性试验的结果：减少焦虑有助于降低死亡危险和心血管事件发生率！ 心力衰竭药物治疗领域进展 慢性焦虑导致交感神经张力增加，心率变异率和压力感受器的反应性减弱，迷走神经的调节功能受损，均可诱发室性心律失常和心源性猝死的发生 儿茶酚胺水平的慢性持续升高（严重焦虑患者）可增加脂蛋白脂酶、血压、血糖 和血小板聚集力，促进血栓形成可能机制：心力衰竭药物治疗领域进展 抗抑郁治疗对心血管风险的影响具有两面性ACC2011年科学会议上，佐治亚

23、州亚特兰大埃默里大学医学院首席研究者Dr Amit Shah报告了一组观察性数据：抗抑郁治疗使颈动脉内膜中层厚度增厚5%，即服用抗抑郁药者颈部血管较未服药者老了四年。因此，需要基于患者评估用药风险。心力衰竭药物治疗领域进展Antidepressant can relieve the depression symptom, which is a risk factor for heart disease ARB 联合ACEI改善心衰预后 RESOLVD亚研究：与单药治疗相比，坎地沙坦与依那普利联用使射血分数提高并减少心室容积。心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭非药物治疗领域进展 心脏再同步化治疗（

24、CRT）可降低NYHA 级心衰患者的心衰住院率，而非死亡率 对于植入CRT-D的患者，要求良好功能状态下预期生存期超过1年。有明确证据支持合并左束支传导阻滞的心衰患者CRT治疗获益最大CRT治疗CRT 2010 ESC心力衰竭器械治疗指南更新推荐CRT尤其CRT-D应用于： 优化内科治疗后心功能NYHA II级 LVEF35% QRS150 ms 窦性节律的患者 （推荐类别I，证据等级A）CRT治疗降压药物抗心律失常药物抗心衰药物抗心绞痛药物抗休克及血管活性药物心血管药物分类抗心绞痛药物抗血小板药物抗凝药物扩血管药物ACEI/ARBB阻滞剂他汀类调脂药抗血小板药物阿司匹林氯吡格雷西洛他唑-培达

25、血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa受体拮抗剂替格瑞洛（倍林达）不同抗血小板药物的作用靶点凝血酶血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密颗粒产生凝血酶变形aIIbb3aIIbb3纤维蛋白原aIIbb3聚集扩增颗粒凝血因子炎症介质TPa凝血GPVI胶原ATPATPP2X1阿司匹林x氯吡格雷普拉格雷活性代谢物x替格瑞洛 坎格雷洛GP IIb/IIIa拮抗剂xx x西洛他唑双嘧达莫VORAPAXARx1961198819911997口服抗血小板药物的发展Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(

26、6):431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm20112009FDA批准的口服抗血小板药物Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:11081111.替格瑞洛: 无需代谢激活以形成活性药物氯吡格雷:前药; 需要代谢以形成活性药物CYP-依赖氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP-依赖氧化CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6活性复合物中间代谢产物前药替格瑞洛氯吡格雷结合P2Y12替格瑞洛: 无需肝脏代谢激活血小板替格瑞洛 药代动力学参数Hust

27、ed S , et al. Cardio Ther. 2009;27:259-274; Butler K et al, Can J Clin Pharmacol. 2008;15:e684-e685 Abstract 562; Teng R. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66:487-496. Data on File, Investigators Brochure.CV-1207-Br-0223 有效期至2013年7月临床药理学: 替格瑞洛和氯吡格雷Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010.PL