刘湘源：反复胎停需警惕免疫因素

1、刘湘源：反复胎停需警惕免疫因素 刘湘源：反复胎停需警惕免疫因素 2017-01-11 转自寻医问药网 刘湘源风湿免疫之家 刘湘源风湿免疫之家 微信号 liuxiangyuan2016 功能介绍 为风湿病同行和患者传播最新的风湿病相关知识进展，构建医患之间更便捷的沟通与交流平台。 刘湘源：反复胎停需警惕免疫因素精彩内容在刘湘源的医治下，一个又一个得了“怪病”无法生育，甚至流产5、6次不知是何病因，求医近十年无果的患者，实现成功受孕，重获享受天伦的权利。而“怪病”，就是免疫性胎停育。胎停育是指胚胎发育到某一阶段发生死亡而停止继续发育。“简单来说，免疫性胎停就是跟人体免疫系统有关的复发性胎停”。刘湘

2、源介绍。引起复发性胎停孕的原因有很多，大体上分为子宫环境（女性身体硬件配置如生殖道异常和感染）、妇科内分泌（母体软环境）、免疫（自身某种抗体抵制胚胎发育）、基因（染色体异常）、甲状腺和遗传性血栓倾向等方面。要治疗胎停，应详细询问病史，完善体格检查，进行辅助检查，努力寻找病因，并对症治疗。病史：流产月份、特点和形式等；月经史；感染史；内分泌异常病史（甲状腺功能、泌乳素、糖代谢、高雄激素血症等）；个人和家族血栓史；血小板减少病史、其他自身免疫病史；吸烟、酗酒、过量咖啡因及孕期用药史；产科并发症史等。体格检查：包括有无肥胖、多毛、溢乳、甲状腺肿大、生殖道畸形和感染等。辅助检查：输卵管造影、宫腔镜、超

3、声检查；夫妇双方染色体和HLA（人类白细胞抗原）筛查；性激素水平、甲状腺激素及其自身抗体，血糖及胰岛素抵抗检查；抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗2糖蛋白-1抗体、同型半胱氨酸、蛋白S、蛋白C；血常规、凝血因子、血小板聚集度、双方血型、卵巢储备功能和男方精液检查。刘湘源指出，导致复发性胎停的免疫因素则主要分两种：一是自身免疫异常，二是同种免疫异常。自身免疫异常多与抗磷脂综合征相关，10-16%的复发性胎停妇女的抗磷脂抗体阳性，该抗体可与内皮细胞、血小板膜上一种或多种带负电的磷脂发生反应，引起血小板聚集，形成血栓；或与血管内皮磷脂部分结合，损伤血管内皮，使前列腺素与血栓素 A 比例失常，导致局部血管内

4、血栓形成，胚胎血供受阻，造成不良妊娠结局。同种免疫妊娠是成功的半同种移植过程，孕妇由于自身免疫系统产生一系列适应性变化，对宫内胚胎移植物表现出不排斥。如果免疫调节和抑制细胞失衡，如滋养细胞膜HLA-G表达异常，自然杀伤细胞亚群平衡失调，Th1/Th2平衡失调，保护性抗体和（或）封闭抗体异常，巨噬细胞分泌的细胞因子异常，母体对胚胎父系抗原识别异常而产生免疫低反应性，导致母体封闭抗体或保护性抗体缺乏和免疫排斥反应。临床上，还发现免疫球蛋白IgE增高和嗜酸细胞增高的患者，也出现复发性胎停现象。谈到这一点时刘湘源解释，虽然没有直接证据表明过敏体质会引起胎停，但过敏体质者常存在免疫功能紊乱，这也可能使原

5、本受到母体“特殊照顾”的胚胎开始被母体排斥。这种排斥发生于孕早期可出现反复自然流产，孕晚期则可出现妊娠高血压、胎儿宫内生长受限，甚至胎死宫内。换句话说，胚胎不被母体免疫系统排斥，其实是一种违反免疫学规律的免疫学自然现象，这也反映出母-胎免疫调节机制的复杂性及独特性。在孕期，需注意这种特别免疫的偏离现象，并加以确切调控，才能保障十月怀胎的顺利。针对这些原因，刘湘源说指出：“要发现免疫性胎停，首先要全面化验，几乎所有的免疫学指标都要查。”包括1、免疫相关的，如：免疫球蛋白+补体,风湿三项,淋巴细胞亚群(含 NK,孕前“不明原因的复发性胎停要查HLA基因，并且男女双方都要查。因为夫妻间的HLA相似性

6、大(共同抗原相似性大)可能是反复自然流产的原因之一。HLA是人类白细胞抗原，具有高度多态性。正常妊娠时，夫妻的HLA是不能相容的，胚胎的HLA一半来自父亲，一半来自母亲。其中父亲的HLA抗原会刺激母体的免疫系统产生抗体，这种抗体可以保护胎儿不会受到母体免疫系统的伤害，就像给胎儿加了一层保护膜，我们管这种抗体叫做封闭抗体。如果夫妻间的HLA相容性大，母体就不能产生封闭抗体，胎儿就会受到母体免疫系统攻击，将胎儿作为异物排斥，导致流产。”刘湘源强调，“如果出现NK细胞比例增高或活性异常、封闭抗体阴性或夫妻双方HLA相同位点超过3个以上，而其他检查均正常，可行主动免疫，将健康丈夫的淋巴细胞注射到妻子皮

7、下，3-4周注射一次，四次为一个疗程，治疗前避孕，注射一个疗程后，复查封闭抗体水平，并在医生指导下怀孕，孕后可再巩固一个疗程。”除此以外，还需要检查叶酸代谢基因组MTHFR。MTHFR是亚甲基四氢叶酸还原酶，是HCY（同型半胱氨酸）代谢过程中的关键酶，其基因677为CT突变使编码后丙氨酸被缬氨酸替代，导致MTHFR酶的活性和耐热性下降，形成高HCY，容易引起血管内皮损伤，血管平滑肌细胞增生、机体的凝血和纤溶系统破坏、脂质代谢异常与HCY本身的胎盘毒性，增加流产风险；若合并有MTHFR基因1298AC位点突变和MTRR（甲硫氨酸合成酶还原酶）基因66AG位点突变，对叶酸、甲硫氨酸的正常代谢造成影

8、响，可能导致叶酸缺乏，使胎儿DNA、蛋白质的合成减少，增加流产风险。所以，如果有HCY高，也会出现流产。在治疗方面，免疫性胎停主要采用激素、免疫抑制剂和抗凝治疗。刘湘源指出，胎停患者的用药很有讲究，不同条件的患者治疗方法和所用药物都不相同。“无胎芽和胎心的反复孕早期胎停患者，应加强孕后1-2周的治疗。特别是子宫内膜较薄（低于8毫米），且雌激素水平低下的患者更应该给予针对性的治疗。”而对于有凝血异常的患者，则强调备孕时即开始使用抗凝药物。在孕后，也应根据患者的情况调整剂量。比如说，如果患者出现病情活动，凝血倾向加重，则将肝素类制剂用到一天至少两次的治疗量；如果稳定，仅给予一天一次的预防剂量即可。

9、刘湘源特别强调。对于抗磷脂综合征患者：既往有血栓史，计划妊娠前口服华法林，妊娠后改为小剂量阿司匹林，同时用治疗剂量的低分子肝素（如达肝素钠 100U/kg，每12小时1次） 皮下注射。若既往无血栓史，从计划妊娠开始单用小剂量阿司匹林和低分子肝素（预防剂量）。除抗凝治疗外，激素、羟氯喹及免疫球蛋白亦有用于抗磷脂综合征合并妊娠患者的治疗。应避免使用可能导致高凝的药物如避孕药。“现在，我的门诊50%以上患者都是胎停。大部分胎停患者通过免疫干预及治疗，最后都能成功受孕及妊娠。”刘湘源说。但他也指出，虽然因免疫性因素引起的胎停患者越来越多，但别说普通老百姓，就连很多医生都难以发现和重视这个问题。“可以说，免疫性胎停是一门新兴学科，需要大家给予更多的关注。”针对免疫性胎停患者及接诊医生，刘湘源也给出了自己的建议：初次就诊的复发性胎停、流产和死胎患者，一定要全面化验检查，尽可能找到原因；孕后阴道出血一定要及时就医、妥善处理，不要恐慌以免引起流产；越是孕晚期出现的胎停或胎死宫内，越需要考虑抗磷脂综合征和凝血功能异常，大月份的胎停和流产一定得重视，多数是有大问题的；越是孕早期出现的胎停，越考虑免疫异常、子