药监系统官方培训 体外诊断试剂的产品说明书编写相关要求-吴传松

1、体外诊断试剂注册法规及审评技术要求培训班（2015 年 8 月 广州）现场直播整理稿本直播稿由小桔灯网独家整理体外诊断试剂的产品说明书编写相关要求主讲人：吴传松说明书是监管部门、厂商、用户和审批的窗口。说明书应该是：注册资料的中心，是证明性文件、综述资料、稳定性研究、参考范围、分析性能、生产工艺、主要原材料和临床评价的中心。与说明书相关的法规文件：6 号令、总局【2014】第 17 号。与医疗器械产品说明书区别，被作为医疗器械注册证一部分。小桔灯网版主总结说明书是一个窗口，是厂家与终端用户、厂家与审批与监管部门进行主动沟通的一个渠道。另外，注册申报资料中的内容，基本都会与说明书有所联系各资料与

2、说明书的主要对应内容：主要原辅材料试剂组成及配方等反应体系及生产工艺试剂盒组成及操作方法分析性能试剂性能临床评价试剂性能证明性文件厂家信息综述资料指标概述及与临床疾病相关性介绍等稳定性研究样本、试剂等稳定性要求新旧版说明书中各项目名称的改变旧版说明书新版说明书主要组成成份主要组成成分参考值（参考范围）无阳性判断值或者参考区间标识的解释生产企业基本信息医疗器械生产企业许可证编号医疗器械注册证编号产品标准编号无医疗器械注册证（备案凭着编号/产品技术要求编号）说明书批准及修订日期说明书核准及修订日期不必要的发补在现有说明书格式要求的基础上随意增加说明项目特殊情况1、如果被测物组分较多或者有其他特殊情

3、况，可以采用与产品相关的适应症名称或者其他替代名称。例如：食物特异性免疫球蛋白 G（IgG）抗体检测试剂盒（酶联免疫法）生化多项目质控品2、多水平质控品，不同浓度水平按照不同注册单元申报，可增加有关浓度或赋值的描述性词语。例如：C 反应蛋白质控品（高值）脂类质控品（水平 1）包装规格：可测试的样本数或装量，除国际通用计量单位外，其余内容均应采用中文进行表述。如果产品有不同组分，可以写明组分名称。如有货号，可增加货号信息。格式要求：单一包装规格，可以不加标点符号；多个包装规格，按照分隔层次分别使用顿号、逗号、分号进行区分，以句号结束。不建议采用列表形式进行描述。预期用途中，联检产品应该对所有检测

4、项目进行表述。另外，注意注册分类与临床适应症相关，比如铁蛋白用于贫血，二类。用于肿瘤的是三类样本类型中，指尖毛细血管血、新生儿血，等需要特殊采集的血液标本，需要进行说明注意避免使用早期诊断、预测、预后等词语举例：肿瘤个体化基因说明书预期用途一般要求1、明确产品体外定性或定量检测。（肿瘤类型、样本类型和经过验证可检测的基因靶点）突变基因举例，EGFR 上报产品，有的企业报了 19 种突变.并未涵盖所有突变情况此时说明书中应说明可检测“经过验证可检测的基因靶点”预期用途+检验原理，这两部分内容基本可以确定临床试验的框架，或者说这两部分内容，与临床试验内容密切相关举例：1. EGFR 不分型检测试剂

5、盒，任意出现一种或多种突变，即报阳性。对比试剂盒也为某不分型的检测试剂盒，阴阳性结果一致，注意，虽然不分型，但仍然需要对阳性的型别进行区分，以证明可以检测 21 种突变2. 二类变成三类的试剂盒，比如岩藻糖苷酶 ELISA 试剂盒，对比方法，也用 ELISA 的试剂盒做对比。但对比试剂盒是二类产品。注意，同类试剂盒除了待测物一样之外，还要考虑预期用途和管理类别的一致校准品和质控品也需要注意适用机型的问题HPV 批准的基本为定性产品，原因之一在于采样过程无法准确定量。另外，HPV 的定量与感染可能有相关性，但考虑到宫颈癌鳞状上皮细胞欧罗等问题，无法明显呈现正相关。另外需要注意，说明书中所提到的适

6、用样本，需要在临床试验中给予全部验证样本处理：例如 DNA 扩增前需要达到的浓度范围，病例昂被操作细节：脱蜡、洗腊、封闭、修复、染色等。注意，所举案例对于条带深浅两种情况分别进行了说明检验方法局限性的针对性很强，除通用要求外，企业还应该结合产品情况进行论述请大家注意定量产品分析特异性的计算方法用流感产品举例，对说明书产品性能指标部分内容进行讲解1、对相应的国家参考（如有）检测的符合情况2、对于甲型流感病毒抗原（通用型）测试计划，应首先说明有关其性能指标确定的病毒亚型基础以及有关新型甲型流感病毒的警示，如：一下性能指标基于季节性 A/H1 和 A/H3 亚型确认，当其他新型甲型流感病毒出现时，其

7、相关的性能指标可能有所改变。3、甲型流感病毒抗原（通用型）各亚型验证：用于甲型流感病毒（通用型）抗原的检测试剂，应在此列出所有验证过的各亚型病毒株的信息。4、 最低检测限（分析灵敏度）：最低检出浓度，建议采用生物学方式表示病毒滴度，如半数组织培养感染量（TCID50）或空斑形成单位（PFU）的形式，简单介绍最低检测限的确定方法以及对最低检出限验证所采用的病毒株信息。基本信息部分：1、注册人与生产企业相同注册人（或备案人）/生产企业名称、住所、联系方式；售后服务单位名称、联系方式，生产地址；生产许可证编号或者生产备案凭证编号2、委托生产注册人（或备案人）/生产企业名称、住所、联系方式；售后服务单

8、位名称、联系方式；委托企业的名称、住所、生产地址；生产许可证编号或者生产备案凭证编号3、进口产品注册人（或备案人）/生产企业名称、住所、生产地址、联系方式；售后服务单位名称、联系方式，；代理人的名称、住所、联系方式器械说明书1、由医疗器械注册人或备案人制作，随产品提供给用户2、涵盖该产品安全有效的基本信息，用以指导正确安装、调试、操作、使用、维护、保养的技术文件。3、要求：对疾病名称、专业名词、诊断治疗过程和结果的表述；使用的符号或者识别颜色应符合国家相关标准的规定4、产品名称应当使用通用名称，通用名称应当符合总局关于医疗器械命名规则第二类、三类器械产品名称应与医疗器械注册证中的产品名称一致产

9、品名称应当清晰的标明在说明书显著位置内容应当使用中文，中文应当符合国家通用语言文字规范。可以附加其他文种，但应当以中文表述为准。器械适用范围的描述应注意部分器械产品是可以多用途使用的，但在医疗器械产品注册时，说明书中描述的适用范围应该限定在人源性用途医疗器械标签所用图形、符号、缩写等内容的解释；说明书的编制或者修订日期；其他应当标注的内容。问题 1：hpv 部分亚型分型，部分亚型不分型，做临床的时候是选择全分析型的对比试剂还是选择部分分型的试剂？部分不分型里的亚型样本量是不是每个亚型到不能少于 30 例回答：hpv 部分亚型不分型，做临床的时候建议选择全分析型的对比试剂。如果选择部分分型的试剂

10、，那么这部分不分型里的亚型样本需要进行分型鉴定问题 2：对临床样本，要求有一定比例的新鲜样本，这个在哪能体现出来，就是最后药监局查的时候，他通过查什么来确定用的是啥样本回答：在你的临床数据汇总表中，需要对样本的采集、保存情况进行说明。另外临床报告的总结和统计环节需要进行体现和说明讲课内容基本结束，下面开始答疑1. 鼠抗抗体试剂，可以用兔抗或者羊抗做对比试剂吗？性能可比的情况下，应该是可以的2. ER/PR 要求参加各级质控，省内质控可以吗可以3. ER/PR 指导原则中规定蜡块和冰冻样本中可以做 200 例同源性比对，流行性感冒病毒检测的鼻咽拭子/口咽拭子能否同样参照该原则可以4. 申报注册的

11、产品，IVD 设备功能指标多于免临床目录上列明的产品。能豁免吗，或者豁免相同项目指标，只做多出指标的临床验证应该可以5. 新型肝癌标志物，PCR 方法检测。是否可以与现有肿瘤标志物（如 AFP）比较是否与 AFP 有同等作用？6. 待考核试剂与比对试剂结果不符，是否影响统计。使用金标准复核后结果与待考核试剂一致如果不符结果数量较多，企业需要进行一定说明。如果产品与金标准符合性更好，是否需要与金标准进行比对7. 经过较大设计变更的产品能否与企业已上市产品进行比对可以8. 包含核酸提取的试剂，对比试剂的待测样本相同提取方法不同。是否可以选择该产品作为对比试剂看产品性能，能够达到相近或优于待考核试剂

12、的，都可以9. 如果试剂盒有多种提取试剂的，在临床时是否需要做同源性评价不需要10.首次注册诊断试剂满足何种条件可以免临床诊断试剂应该不可以免临床11. 说明书操作步骤发生改变，变更还是首次注册？有些可以按变更，有些改动较大的应按照首次注册实施12。定性产品无法得到检测值，如何确定检测限不能对检测结果进行量化的话，可以采用替代方法。比如胶体金采用不同比例稀释的方法13，参考范围可否采用行业标准可以14，国内注册的只有一家，不供货。能否采用国外已注册产品可以15，定量 PCR 试剂盒的对比方法均为定性，如何选择比对方法以肿瘤为例，可采用临床疾病诊断、病例切片分期诊断以及平行指标等作为辅助定量评价

13、16， 优化后试剂盒样本类型增加了痰液样本，对比试剂想选择一代产品（不适用痰液标本）不可以用一代产品做比对17. 说明书中，主要组分如何写明主要组成成分浓度不能明确定量的，可以给予一些替代性指标。18.联合检验产品名称很长，说明书或标签中能否采用缩写缩写应以中文为准，19，对于临床统计学负责人有什么要求没有特殊要求20，临床试验总报告是否需要牵头单位签章没有牵头单位的，申请人完成报告并签字；牵头单位做的总结报告，牵头单位盖章21，临床机构对样本称呼习惯不同，是否需要统一需要统一22，临床试验，只能在样本阶段体现盲法，在实验时无法体现盲法建议在临床实验过程中尽量体现对试验人员尽量不要干扰23，部

14、分病原体很难进行培养，能否采用其他方法作为金标准具体问题具体分析，不强制要求培24，医学决策水平附近需要满足的比例指南中只是体现需要在参考值附近进行选择，但没有具体养法的要求。25，定量试剂临床试验方法是否需要完全按照 EP 要求进行方法可以参照，但不是法规的强制要求，如果能够完全执行最好26. 如果申报产品，在国内无上市产品且无金标准。能否采用国外注册产品对比试剂可以，但最好是业界内公认的产品，或在国内已有使用，或经过质控和评估的。而且尽量采用美国 FDA 注册产品27，对比试剂的校准和溯源情况是否需要体现在方案和报告中可以体现28，临床试验中的干扰样本是否需要纳入黄疸等样本干扰样本主要针对

15、容易混淆的样本，也可以增加黄疸乳糜等样本29. 2 类调整为 3 类，按三类报批时是否需要重新做临床？临床于 14 年完成调整类别后，如果之前的临床内容与现有变更后临床目的一致的，可以认可。临床完成时间较早的问题可以与器械司沟通30，同一人不同时间多次获取的标本，能否视为不同样本可以作为随访样本，但不应该视为多份样本31，干扰和交叉试验中，有否规定做哪些指南中有体现一些基本参考内容，没有硬性规定，企业根据产品实际情况确定32， 产品说明书是否可以作为标签贴在标签上没有遇到这种情况，需要跟器械司沟通33. 标签比较小，注册和生产信息写一个可以合并，但抬头要标识清楚34，产品首次注册，配套半自动设备。增加全自动设备机型时是否需要做临床半自动增加到全自动设备，建议增加临床。35, 试剂盒说明书中是否需要体现试剂盒生产日期需要体现生产日期和失效日期36. 2014 年 10.1 前 第一家单位协议已经签订，第二家在 2015 年签订。是否需要在药监局备案需要37. 研究人员简历需要全部参与人员的简要介绍38，手工操作试剂盒增加半自动机型是否需要临床需要，做对比实验一般是 200 例左右39.EGFR 对比可否采用测序可以40. 没有牵头单位，临床报告谁负责进口产品应该代理人负责，国产试剂是申请人负责41，IVD 尿液分析设备，临床机构数量应不少于 2 家，4