精神分裂症药物治疗课件

1、精神分裂症的药物治疗2内容纲要概述抗精神病药的分类和机制药物治疗原则抗精神病药的选择抗精神病药的疗程药物的联合治疗抗精神病药的安全性3引言精神分裂症是一种病因复杂的常见精神病抗精神病药物治疗是主要手段药物治疗水平目前仍然处于对症性/治标经验性5精神分裂症的症状变迁（引自Csernansky, 2002） -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10诊断时间 (年)症状严重程度精神病性症状阴性症状认知缺陷6精神分裂症：系统治疗控制行为 缓解阳性症状 改善阴性症状 预防复发如：激越 幻觉、妄想 改善认知功能 辅助心理治疗 冲动 敌意 情绪和抑郁症状 和社会支持（16天） （730天） （26月） （

2、6月） 消除症状 恢复健康 回归社会完全控制症状、全面恢复功能7药物治疗的目的：4个“R”Response 治疗有效Relapse-prevention 预防复发Remission 达到缓解Recovery 恢复功能Kane JM. J Clin Psychiatry 2007; 68:278抗精神病药的治疗作用抗精神病作用对急慢性分裂症的治疗作用抗幻觉妄想作用(针对阳性症状)激活作用(针对阴性症状)改善认知功能?镇静作用非特异性抗精神运动性兴奋作用预防复发的作用1030s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00sECT氯丙嗪氟哌啶醇 氟奋乃静硫利达嗪奋乃静典型抗精神病药阿立哌唑

3、非典型抗精神病药氯氮平利培酮 奥氮平奎硫平抗精神病药的开发11抗精神病药：化学结构分类吩噻嗪类 氯丙嗪、硫利达嗪、奋乃静等硫杂蒽类 氯丙噻吨(泰尔登)等丁酰苯类 氟哌啶醇、五氟利多等苯甲酰胺类 舒必利等二苯二氮卓类 氯氮平等其他 利培酮等12化学结构分类的意义新药开发同一基本结构的衍生物活性化学基团的组合临床应用如某个抗精神病药在足够疗程下效果不佳，则可以通过换用不同化学结构的药物来寻求疗效14效价分类的意义有助于描述药物副作用与剂量的关系临床可以根据此特点选择药物15高、低效价类药物的临床应用比较药物临床作用 低效价(高剂量)类高效价(低剂量)类抗精神病作用 较强 强镇静作用 强 较弱对心血

4、管的副作用 较强 较弱对肝脏的副作用 较强 较弱致EPS的作用 较弱 较强有效量 较大 较小16怎样理解效价效价是产生同量效应所需剂量的大小，而不是判断相同剂量所产生效应的强弱抗精神病药的效价是相对于氟哌啶醇而言，是指达到D2受体相同阻滞程度所需剂量大小效价（potency）和效能（efficacy）的区别效价可以用等效剂量来描述17精神分裂症的多巴胺功能亢进假说依据：促进多巴胺释放的苯丙胺等的致精神病作用阻断多巴胺的药物对精神分裂症有治疗作用典型药的临床疗效与阻断D2受体的效价成正比反证：典型药对精神分裂症的阴性症状不如阳性症状有效氯氮平疗效好，但对D2受体阻断作用小18多巴胺假说的修正原发

5、性前额叶DA功能降低引起阴性症状继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进引起阳性症状20多巴胺通路21多巴胺通路与典型抗精神病药黑质纹状体通路EPS中脑边缘通路抗精神病作用中脑皮质通路复杂的作用(阴性症状)结节漏斗通路催乳素分泌23典型抗精神病药的药理作用24典型抗精神病药作用机制小结阻滞多巴胺受体(D2) 抗精神病作用(中脑边缘投射)典型药的临床效价与D2受体阻滞程度相关主要改善精神分裂症的阳性症状 药源性阴性症状作用(中脑皮质投射) 锥体外系副作用(黑质纹状体投射) 催乳素升高作用(结节漏斗投射)25典型抗精神病药作用机制小结阻滞乙酰胆碱受体(M1)口干、便秘、视物模糊、思睡等副作用阻滞组

6、胺受体(H1)体重增加、思睡等副作用阻滞去甲肾上腺素受体(1)头晕、体位性低血压等副作用26典型抗精神病药与TCA均具有H1、 M1和 1 受体阻断作用。如果合用可以加重口干、便秘、视物模糊、头晕、思睡、低血压、体重增加等27精神分裂症的5-HT假说1954年提出：致幻剂LSD等是5-HT2受体激动剂，导致幻觉1988年修正为：5-HT功能亢进与精神分裂症的阴性及缺损症状有关285-HT2A受体5-HT2A是非典型抗精神病药和抗抑郁药的作用位点阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关阻滞5-HT2A可以减少EPS致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合阻滞5-HT2A可以增高5-HT1A兴奋性

7、，改善抑郁及焦虑30利培酮5-HT2A-D2受体阻断作用(SDA)阻滞前额叶皮质5-HT2A可以增加DA释放，改善阴性症状阻滞基底节5-HT2A可以增加DA释放，减少EPS中脑边缘DA通路缺乏5-HT投射，SDA不抵消该部位的DA受体阻滞31抗精神病药的神经解剖基础32氯氮平多受体阻断作用33氯氮平多受体阻断作用氯氮平阻滞D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、1和H1等 9 种受体（1995年）目前研究显示氯氮平阻滞至少 14 种受体，除上述 9 种受体外，还有D3、5-HT1A、5-HT6、5-HT7、2 （2000年）34多巴胺受体与抗精神病药的临床效应D1受体阻

8、滞对抗EPS、抑制TDD2受体阻滞抗阳性症状、止吐， 引起EPS、泌乳D3受体阻滞抗阳性症状D4受体阻滞抗阳性症状35与抗精神病药EPS有关的受体导致EPS 黑质纹状体通路D2受体阻滞对抗EPS M1、D1、5-HT2A 阻断作用36抗精神病药受体结合抑制常数 Ki (nmol)药品D1D25HT2A M1 1H1 日量mg/d氟哌啶醇 25 1 781475 4636306-20利培酮7530.610000 21552-6奥氮平311141.9 1975-20氯氮平85125121.9 76200-600奎硫平455160220120 71150-750齐拉西酮3309.70.315000

9、125.36037PET研究受体占有率 典型药 氯氮平 利培酮D25HT270-90%0-%30-60%85-90%50%60%38Kasper et al 200026266473737588020406080100D2 受体占有率 (%)n=4n=3n=5n=12n=6n=6n=6氯氮平 475 mg思瑞康 600 mg利培酮 3 mg佐替平 225 mg奥氮平 18 mg利培酮 8 mg氟哌啶醇 13 mgEPS抗精神病药纹状体 D2 受体的占有率39抗精神病药剂量与受体结合率的关系D2受体的阻滞达到70%起治疗作用达到80-90%则出现EPS氟哌啶醇单次剂量 5 mg时， D2受体的阻

10、滞可达到70%，故目前推荐的氟哌啶醇治疗剂量为 6-10 mg/d40抗精神病药受体阻滞作用与临床效应 受体 治疗作用 副作用 D1 抑制TD D2 抗阳性症状、止吐 EPS、泌乳 D4 抗阳性症状 1 镇静 低血压、性障碍 2 抗抑郁 性功能障碍 5HT1a 抗抑郁、抗焦虑 5HT1b 镇静、抗躁狂 5HT2 抗阴性症状、抗EPS 体重增加(5HT2c) 5HT3 改善认知、抑制呕吐 H1 镇静、抗焦虑 镇静、体重增加 M1 抗EPS 自主神经系统症状41抗精神病药的受体阻断作用42抗精神病药的受体作用特点小结典型抗精神病药主要阻滞D2、M1、1和H1受体（DA阻滞剂）非典型抗精神病药氯氮平

11、阻滞D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、1和H1等多个受体（多受体阻滞剂）利培酮主要阻滞D2 和 5-HT2A ( SDA)43抗精神病药的药理作用分类典型抗精神病药物又称传统抗精神病药物，或称多巴胺受体阻滞剂其主要药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体治疗中可产生锥体外系副反应和催乳素水平升高代表药为吩噻嗪类和丁酰苯类药物等44抗精神病药的药理作用分类非典型抗精神病药物又称非传统抗精神病药物其主要药理作用多受体阻断作用(SDA+NLP)，代表药氯氮平5-HT2A-D2受体阻断作用(SDA)，代表药利培酮治疗剂量不产生或很少产生锥体外系症状和催乳素水平升高45非典型抗精神

12、病药的特点在传统药物D2受体阻滞作用基础上增加了5-HT2A受体阻滞作用与传统药物相比，有较高效能、对阴性症状有效能改善认知功能较低剂量下不产生EPS，长期使用少有TD催乳素水平升高不明显或一过性46非典型的新解释快速解离亲和力=k(解离)/k(结合)抗精神病药与D2受体的结合率基本相似，但它们与受体的解离速率是不同的氯氮平、奥氮平及奎硫平之所以与D2受体的亲和力低，是由于这些药物解离速度较快解离速度排序为： 奎硫平氯氮平奥氮平利培酮47药物与受体快速解离的结果快速解离使得大脑迅速对多巴胺的快速释放作出反应，因此EPS少见快速解离也能说明血浆催乳素只是短暂升高（氯氮平、奥氮平及思瑞康）48多巴

13、胺受体部分激动的原理完全激动剂 (多巴胺)拮抗剂 (氟哌啶醇)部分激动剂 (阿立哌唑)受体完全激活无受体活性部分受体活性49多巴胺受体部分激动剂阳性症状、EPS和催乳素EPS高催乳素血症 改善阳性症状多巴胺信号稳定50多巴胺部分激动剂阴性症状改善阴性症状多巴胺信号稳定51第一代 (传统)抗精神病药，或多巴胺受体阻断剂低效价/氯丙嗪，中效价/奋乃静，高效价/氟哌啶醇第二代 (非传统)抗精神病药5-羟色胺-多巴胺拮抗药 (SDAs): 利培酮, 齐哌西酮多受体作用药（MARTAs): 氯氮平, 奥氮平, 奎硫平, 佐替平选择性 D2/D3 受体拮抗药: 氨磺必利 (amisulpiride)多巴胺

14、受体部分激动剂: 阿立哌唑 (aripiprazole) 抗精神病药分类的新概念52分类和机制小结抗精神病药的分类传统的化学结构和效价分类典型/非典型和第一代/第二代分类抗精神病药的机制多巴胺D2受体阻断作用5-HT2A-D2受体阻断作用多受体阻断作用多巴胺受体部分激动作用未来药物的开发立足于改善阴性症状和认知功能53内容纲要概述抗精神病药的分类和机制药物治疗原则抗精神病药的选择抗精神病药的疗程药物的联合治疗抗精神病药的安全性54精神分裂症药物治疗原则早发现、早诊断、早治疗，降低未治率足量足程，提高治疗依从性尽量单一用药，提高用药安全性以促进患者回归社会为治疗最终目标55治疗时间（周）累积治疗

15、有效率（%）100908070605040302010004812162024283236404448525660症状的病期10 周24 周 1 年 2 年既往病期与缓解时间J. A. Lieberman.56患者的治疗依从性口服维持治疗患者可高达70%依从性差长效注射治疗患者仍有10-15%依从性差不遵医嘱的有关因素生活境况和社会支持症状及药物副反应治疗方法及医患关系57治疗的失败诊断是否正确症状是否是药物的不良反应治疗剂量和时间是否充分合用药物的药代和药效相互作用是否遵从医嘱58治疗失败的对策对不遵医嘱的病人使用液体制剂或长效制剂、隐藏方式或强制方式给药药物浓度监测（有条件的地方）了解依从

16、性、浓度个体差异及药物相互作用神经系统副作用是不依从和复发的主要原因提高用药水平或使用非经典药物排除治疗失败的上述因素后换不同类药物或加用辅助药物，超大剂量无资料支持59医生在治疗中存在的问题追求疗效、忽视不良反应追求疗效、忽视耐受性频繁换药或重叠给药60内容纲要概述抗精神病药的分类和机制药物治疗原则抗精神病药的选择抗精神病药的疗程药物的联合治疗抗精神病药的安全性61药物选择取决于既往是否有效或副作用差别既往患者及家族成员用药史(依从性、疗效、不良反应)患者本人对某个药物的偏爱患者和医生最渴望避免的副作用国外推荐选用新一代药物，尤其是首发患者没有证据表明某个新药比另一个新药更有效新一代药物无效

17、可试用氯氮平抗精神病药的选择Kane JM & Marder SR. Comprehensive textbook of psychiatry, 8th. 2005:146962影响抗精神病药选择的因素因服药所致心境不良或快感缺乏而对该药不依从阴性和认知症状可选SDA，难治患者可选氯氮平依从差或复发风险高可选长效制剂EPS或TD可选氯氮平、奎硫平和其他SDAs催乳素升高可选除利培酮外的SDA体重增加、糖尿病、镇静副作用可选齐拉西酮或阿立哌唑孕期可选氟哌啶醇，支持其安全的资料最多Kane JM & Marder SR. Comprehensive textbook of psychiatry,

18、8th. 2005:146963氯氮平的应用氯氮平比其他抗精神病药更有效，国内使用频度占第一(39.2%)，但安全性问题突出至少2种非典型药物无效时换用氯氮平对一个或多个传统药物及两种非典型药物无效时对一个或多个传统药物及所有非典型药物均无效时氯氮平也适用于伴有自杀行为的患者 司天梅等. 中华精神科杂志. 2004, 37(3):152-155Kane JM, et al. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1-10064伴有自杀行为患者的药物选择Kane JM, et al. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1

19、-10065氯氮平与分裂症自杀分裂症患者约50%企图自杀分裂症患者约10%自杀身亡氯氮平可以减少分裂症患者的自杀行为氯氮平治疗0.5-7年，无自杀率从53%增至88%氯氮平与奥氮平相比显著减少自杀行为(风险比0.76，95%CI: 0.58-0.97，P=0.03)Meltzer HY, et al. Arch Gen Psychiatry 2003;60:8291十种第二代抗精神病药物的疗效-0.30-0.20-0.100.000.100.200.300.400.500.600.70氯氮平氨磺必利利培酮奥氮平左替平舍吲哚阿立哌唑喹硫平齐拉西酮瑞莫必利疗效 (d)p=2x10-8p=3x10-

20、7p=2x10-12p=3x10-9p=0.03p=NSp=NSp=NSp=NSp=0.08第二代药物 传统药物Davis JM, et al. Arch Gen Psychiatry.2003;60:553-56467传统药物的剂量过高?Geddes J, et al. BMJ. 2000;321:1371-6 非典型药与12mg氟哌啶醇或等效量的传统药的疗效相似非典型药较少EPS, 但总的耐受性与传统药相似传统药仍应作为首选治疗药物68SGA同FGA比较的荟萃分析阿米舒必利阿立哌唑氯氮平奥氮平喹硫平利培酮舍吲哚齐拉西酮佐替平总体疗效效应值SGA好SGA差Leucht S, et al. T

21、he Lancet.2009;373:31-412009年与2003年的荟萃分析结果一致69奥氮平减缓脑灰质萎缩Lieberman JA, et al. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:361-37070抗精神病药的疗效与副作用药物疗效EPS催乳素体重氯氮平+00+奥氮平+0+利培酮+喹硫平+00+阿立哌唑+0+氟哌啶醇+Davis JM. The choice of drugs for schizophrenia. N Engl J Med 2006; 254(5): 518-2071内容纲要概述抗精神病药的分类和机制药物治疗原则抗精神病药的选择抗精神病药的疗程药物

22、的联合治疗抗精神病药的安全性72抗精神病药的疗程急性期：急性治疗, 2周内达有效剂量, 直到症状 控制, 一般至少 4-8周恢复期：巩固治疗, 继续有效剂量至少6月稳定期：维持治疗, 维持剂量通常比有效剂量低, 多数患者需要无限期或终身治疗Kaplan & Sadocks Comprehensive Textbook of Psychiatry 8th ed. 2005734-8周6月 第二代抗精神病药 （氯氮平 除外）传统抗精神病药药量 急性期 恢复期 稳定期抗精神病药物疗程示意图74抗精神病药：急性治疗控制症状一般至少需要 4-8周急性期最大剂量不一定是最佳有效剂量在足量情况下，最短的治疗

23、观察至少4周如果疗效不佳，换用不同化学结构的药物初次使用出现的不良反应与将来疗效差及依从性差有关不良体验包括：快感缺失、过度镇静、急性肌张力障碍早期出现严重不良反应时，不足4周可换药75奥氮平剂量效应曲线起效率随着奥氮平剂量的增加而线性增加奥氮平低剂量（平均 6 mg/日）大约为理想剂量的33%最小全效剂量可能16 mg/日Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(6):553-564 76抗精神病药：巩固治疗巩固治疗(继续治疗)用于急性症状控制后恢复期采用原有效剂量继续治疗复发多在急性期治疗后的6个月左右, 巩固治疗时间

24、应尽量跨过这一阶段，达到缓解目标以往资料多提出6-8周或1-2月APA (1997, 2004) 治疗指南至少6个月国内治疗指南建议至少3-6个月77复发高峰有关6个月随访的会萃分析表明药物维持治疗者20%复发安慰剂维持治疗者50% 4-6月内复发药物维持6个月可以减少复发2.5-5倍Davis JM. J Clin Psychiatry 1985; 11:1878氯氮平维持治疗的1年复发情况王传跃等, 中华精神科杂志, 2001, 34:1381年的复发率32.4%(33/102)79精神分裂症的缓解和痊愈缓解 remission精神症状的急性改善, 又称临床痊愈核心症状评分轻度或更低, 并

25、且持续至少6个月痊愈 recovery 多方面结局（如职业/受教育功能、人际关系、独立生活能力）的持续性改善 Andreasen NC, et al. Am J Psychiatry. 2005;162(3):441-9Kane JM, et al. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1-10080对于 全部8个症状项目P1 妄想P2 概念紊乱P3 幻觉行为G9 不寻常思维内容G5 装相和作态N1 情感迟钝 N4 社交退缩N6 交谈缺乏自发性和流畅性 精神分裂症的缓解标准患者达到严重程度标准无很轻轻度中度偏重重度 极重度1234567PANSS 评分标准

26、 中的 轻度或更轻 时间标准：至少6个月81利培酮不同巩固时间对复发的影响全国19个中心的随机、对照、前瞻性研究生存分析设计，随访时间至少1年终期分析，共443例A组：巩固治疗 1 月，151例，脱落24例，复发35例B组：巩固治疗 6 月，143例，脱落29例，复发24例C组：持续足量治疗，149例，脱落37例，复发10例王传跃等, CMA, 200682Kaplan-Meier生存曲线复发时间的中位值： A组420天 B组437天 C组504天非参数检验： 三组比较，P=0.026 A-B, P0.05 A-C, P=0.013 B-C, P=0.027王传跃等, CMA, 200683K

27、aplan-Meier复发风险估计组别估计值(%)标准误(%)95% C.I.(%)A：4周减量组31.56.119.5 43.4 B：26周减量组19.33.712.0 26.5 C：持续剂量组9.33.23.1 15.5 Log-Rank检验三组比较： 2=15.97，P=0.0003Log-Rank检验两两比较： A-B, 2 = 1.61, P=0.2047 A-C, 2 =16.20, P0.0001 B-C, 2 = 8.04, P=0.0046王传跃等, CMA, 200684COX比例风险模型分析风险比 95% C.I.2 p A-B1.40 0.832.351.590.206

28、9A-C3.851.917.7814.130.0002B-C2.761.325.767.250.0071王传跃等, CMA, 200685研究期间PANSS评分的变化王传跃等, CMA, 200686抗精神病药：维持治疗维持治疗用于疾病稳定期，也可包括恢复期维持剂量通常比有效剂量低精神分裂症的5年内复发率在75%以上维持治疗时间尚无公认标准John Kane主张：(2001)首发患者5年，复发患者终身 (2005)分裂症患者应无限期治疗Csernansky介绍：(2002)分裂症患者应终身治疗87病情缓解后停药的随访76%未权重的平均值100%12月6月16Wistedt 198180%18月

29、1-4年60Johnson 198162%18月3-5年30Cheung 198194%24月2年32Dencker等198053%6月1-2年23Johnson 197665%12月2-3年41Hegarty等 1976复发率停药随访时间缓解时间例数研究Kinon BJ. J Clin Psychiatry 1998; 59(suppl 19):1888首发精神分裂症的复发风险Robinson D, et al. Arch Gen Psychiatry 1999; 56 : 241-247 104例首发患者5年的1次累积复发率为81.9%，2次为78.0% 中断抗精神病药物治疗使复发风险增加

30、近5倍(风险比为4.89)累积复发率( % )16.253.763.174.781.90204060801001年2年3年4年5年治疗的选择给患者中断89精神分裂症的转归国内陈昌惠（1998）对流调的89例精神分裂症患者12年随访的报道58例得到随访19%无任何症状，50%症状持续存在，其余有轻微缺陷症状以社会功能分类，48%的患者结局好或较好仅40%的患者接受常规治疗陈昌惠等,中华精神科杂志,1998,31:8490服用维思通的时间%维思通的平均服用时间：7.5个月精神分裂症患者家属市场研究(2000.7)91精神分裂症：停药天数与再住院率随着停药天数的增加，再住院率随之增高坚持长期药物治疗

31、是很有必要的Weiden PJ, et al. Psychiatr Serv.2004;55:886-89192药物维持治疗时间：1981Ben等（1981）提出，维持治疗的时间因人而异急性发病、症状持续时间短暂(不足三个月)、经及时系统治疗后症状迅速缓解无波动者，6 12个月左右首次发病后应维持 2 3 年第二次发病者应维持 5 年3 次或 3 次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除者应考虑终身维持治疗93药物维持治疗时间：2000美国综合精神病学教科书, 第7版的提法首次发作者药物维持1-2年多次发作者药物维持至少5年具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长急性期后的头3-6月更易于复发，

32、应充分巩固治疗巩固治疗完成后的减量，应采用每6个月减低大约20%剂量的方式，直到达到最低有效维持剂量Kaplan & Sadocks Comprehensive Textbook of Psychiatry 7th ed. 200094药物维持治疗时间：2005美国综合精神病学教科书, 第8版的提法近年资料表明，首次发作者药物维持1-2年是不充分的许多专家建议，多次发作者“无限期”药物治疗巩固治疗6个月后，多数专家建议逐渐减量；但几乎没有研究帮助确定新一代抗精神病药的最低维持剂量Kaplan & Sadocks Comprehensive Textbook of Psychiatry 8th

33、ed. 200595药物维持治疗的剂量维持剂量通常比有效剂量低传统药物的维持剂量可逐渐减至有效剂量的1/2及以上 （最低有效剂量）新一代药物（除氯氮平外）通常采用有效剂量或略低剂量维持（最高耐受剂量）96美国精神分裂症结局研究组剂量建议利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮的维持治疗剂量应是急性期有效减轻阳性精神病性症状的剂量传统抗精神病药的维持治疗剂量应是300600mg氯丙嗪或512mg氟哌啶醇及其等效剂量PORT 200397维持剂量与复发Kane J, et al. Schiz Res 1993; 9:23998药物预防复发：1年资料多个1年随访研究表明药物维持治疗者16-23%复

34、发未用药者53-72%复发用药复发者的病情较未用药复发者轻停药者更有可能出现危险行为，更有可能需要强制住院Kaplan & Sadocks Comprehensive Textbook of Psychiatry 7th ed. 200099共识调查推荐的剂量（mg/d）Kane JM, et al. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1-100药物首发患者复发患者急性治疗维持治疗急性治疗维持治疗阿立哌唑10-2010-2015-3015-20氯氮平300-500250-500400-600300-550奥氮平10-2010-2015-2512.5-22

35、.5利培酮2.5-5.02.0-4.54.0-6.53.5-5.5奎硫平350-700300-600500-800400-750氯丙嗪200-650150-600400-800250-750氟哌啶醇3.0-13.51.5-10.57.0-18.56.0-13.5奋乃静8-386-3616-4812-42100连续或间断给药与复发间断给药的复发率和再住院率高，而阴性症状疗效较好（药源性减少）反复中断给药与TD的发生有关间断给药只适用于某些仔细选择的病人，尤其是总的累计剂量较低的病人101长效药物与复发与口服药比较，能够更有效地预防复发较少存在依从性问题神经精神方面的副作用较突出EPS（包括TD）

36、、思睡、认知损害等102新一代药物与复发比传统药物及长效制剂有更好的预防复发作用副作用少、服药方便、依从性好氯氮平、奥氮平有过度镇静、体重增加、诱发糖尿病利培酮有剂量依赖的EPS以及催乳素升高103新一代药物的再住院率和再住院间隔时间*p=0.0008 癸酸盐 (氟哌啶醇及奋乃静) 氯氮平 利培酮 奥氮平 (n=58) (n=49) (n=156) (n=109) 平均剂量: 430.7 mg/d 4.8 mg/d 16.3 mg/d一年期间病患再住院比例(%)平均再住院间隔时间(天)504030201005010015020025034%*14%*12%*13%155160164243Lov

37、e et al. ACNP Puerto Rico, December 1998104慢性患者的利培酮预防复发 复发时间的中位数 复发率利培酮 364 天 25.4%氟哌啶醇 238 天 39.9% P = .00210090807060504030201000100200300400500600700800未复发概率研究时间利培酮(n = 177)氟哌啶醇(n = 188)Cscernansky J et al. New Eng J Med, 2002; 346(1)105首发患者的利培酮预防复发Schooler N et al. AJP, 2005; 162(5):947-953106巩固

38、和维持治疗观念的发展急性期后更长时间的巩固治疗对多数患者是必要的，有可能大大降低复发率采用急性期最佳有效剂量1-2月 至少6个月 至少1年？稳定期患者的维持治疗有可能提高缓解率,促进功能康复维持剂量通常比有效剂量低，并且剂量充分多数患者需要无限期或终身治疗107内容纲要概述抗精神病药的分类和机制药物治疗原则抗精神病药的选择抗精神病药的疗程药物的联合治疗抗精神病药的安全性108精神病人的联合用药治疗并发的其他精神疾病控制药物副反应增强另一药物的治疗效应 (尤其难治性患者)治疗伴发的躯体疾病 (老年病人中更常见)109难治性精神分裂症的药物治疗原有抗精神病药、原有剂量的延长治疗现用抗精神病药的剂量

39、增加经典抗精神病药内不同化学结构药物间的换用，如丁酰苯类换用吩噻嗪类在原抗精神病药基础上加用辅助药物，如碳酸锂、卡马西平、丙戊酸、苯二氮卓类等换用第二代抗精神病药，如氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、齐哌西酮等110抗精神病药 + 碳酸锂适用于具有情感色彩、病情易于波动患者有报道可以导致30-50%的改善增加神经毒性的可能，如恶性征候群111抗精神病药 + 抗癫痫药适用于兴奋、敌意、攻击行为、易于波动、伴有情感色彩、颞叶或非特异性EEG异常者卡马西平可以通过诱导酶活性，降低抗精神病药的血药浓度大约50%，如氯氮平、氟哌啶醇有增加氯氮平发生粒细胞缺乏的可能可发生剥脱性皮炎丙戊酸目前更受推崇，但肝功

40、能损害较常见112抗精神病药 + 苯二氮卓类适用于疾病急性期的精神症状、惊恐或显著焦虑、激越或迟滞性运动紊乱用法：地西泮20-50mg/d或等效剂量的其他药使用2-3周，减量应逐步进行113抗精神病药 + 利血平适用于经典药物无效、过度兴奋、激越、暴行的患者初始剂量0.25mg/d，根据镇静、低血压等副作用情况，每周增加0.25mg bid。剂量范围0.5-6.0mg/d。安全性差，应避免采用用药早期由于DA释放增加，症状可能恶化，随后可有改善114不同抗精神病药的合用没有证据表明联用比单用一种等效剂量药物的疗效更好可能的联用如下氯氮平+舒必利氯氮平+利培酮氯氮平+氯丙嗪氯丙嗪等+三氟拉嗪急性

41、期合用氟哌啶醇等肌注短效+长效115内容纲要概述抗精神病药的分类和机制药物治疗原则抗精神病药的选择抗精神病药的疗程药物的联合治疗抗精神病药的安全性116药物安全性的意义药物应用需要安全有效、权衡利弊首先是保障安全其次是追求有效副作用的差别是药物选择的主要依据既往患者及家族成员用药史(依从性、疗效、不良反应)患者本人对某个药物的偏爱患者和医生最渴望避免的副作用Kane JM & Marder SR. Comprehensive textbook of psychiatry, 8th. 2005:1469117第一和第二代抗精神病药的副作用第一代抗精神病药运动障碍 (EPS/TD)快感缺乏镇静中度

42、体重增加体温调节障碍高催乳素血症体位性低血压晒斑QT间期延长, 致命性心律失常风险 (硫利达嗪)第二代抗精神病药体重增加 (奥氮平、氯氮平)糖尿病高胆固醇血症镇静中度运动障碍 (EPS/TD) 低血压高催乳素血症 (利培酮)癫痫发作 (氯氮平)夜间流涎 (氯氮平)粒细胞缺乏 (氯氮平)心肌炎 (氯氮平)晶体混浊 (氯氮平)Freedman R. N Engl J Med, 2003, 349(18):1738-49118CATIE的副作用中止治疗率Lieberman JA, et al. N Engl J Med 2005;353:1209-23无法耐受副作用合计, P=0.04; 体重增加或

43、糖脂代谢异常, P0.001; EPS, P=0.002119CATIE的实验室指标Practical Applications of Recent Antipsychotic Effectiveness Data. J Clin Psychiatry 2007 January , 68:1 相对于基线的平均变化血糖血红蛋白胆固醇甘油三脂泌乳素 奥氮平 喹硫平 利培酮 齐拉西酮 奋乃静 (N=336) (N=337) (N=341) (N=185) (N=261)120抗精神病药开发所关注的安全性QT/QTc间期延长运动障碍（EPS/TD）和催乳素水平升高体重增加和糖尿病（代谢综合征）121美

44、国1998-2005年所有上市药物的死亡和严重非致死结局的前15位药物中精神药物药 名排位/例数药物分类死亡结局 氯氮平3/3277抗精神病药 美沙酮6/1258阿片镇痛药 利培酮9/1093抗精神病药 奥氮平13/1005抗精神病药 帕罗西汀15/850抗抑郁药致残或其它严重结局 帕罗西汀5/8095抗抑郁药 氯氮平12/4388抗精神病药 文拉法辛15/3688抗抑郁药Moore TJ, et al. Arch Intern Med. 2007, 167(16): 1752-1759122精神病住院患者的猝死1997-2001，北京市回龙观医院猝死65例伴躯体疾病58例（89%）男住院患者

45、43例（66%）心电图异常38例（59%）氯氮平治疗27例（42%）1991-2000，上海市精神卫生中心分部猝死52例（0.7%）年龄（6115）岁合并躯体疾病96%男性88% 心电图异常62%服氯氮平52%合用药物较多杨甫德等. 中华精神科杂志, 2003谢帆等. 上海精神医学, 2002123FDA公告，要求对7种非典型抗精神病药的说明书，添加黑框警告“不得用于老年痴呆症的行为异常综合征”根据17个RCT、三类、4种药的临床研究与分析，发现与安慰剂相比，上述药物可使死亡率增加1.61.7倍，主要是心脏病(心力衰竭与猝死)以及肺部感染FDA仅批准用于精神分裂症和和躁狂发作七种药物是阿立哌唑

46、、奥氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平、齐拉西酮以及双相作用药Symbyax FDA, 2005-4-11第二代抗精神病药与心脏毒性124老年患者应用传统药的死亡风险Wang PS, et al. N Engl J Med 2005; 353(22):2335-4122890 新用药的老年患者 传统药 9142例 新型药 13748例COX风险比(95%CI) 传统药 1.37 (1.271.49) 低剂量 1.14 (1.041.26) 高剂量 1.73 (1.571.90) 40天 1.56 (1.371.78) 4079 天 1.37 (1.191.59) 80180 天 1.27 (1.14

47、1.41)125痴呆门诊患者药物类型与1年死亡风险Kales HC, et al. Am J Psychiatry 2007; 164: 1568-1576126传统抗精神病药的黑框警告FDA警告: 传统和非典型抗精神病药增加痴呆相关精神病老年患者死亡风险 该警告与2005发布的类似2个研究显示，在64,500老年患者中，传统药物死亡风险与非典型药物相似或者更高抗精神病药没有治疗痴呆相关精神病的适应证 FDA, June 16, 2008127抗精神病药物与心源性猝死166324名患者中478例发生，也就是年猝死发生率2.9 高剂量治疗者的年猝死发生率3.3危险度评估为“中度”或“低度”，而不

48、是“极少” Schneeweiss, et al. N Engl J Med 2009; 360:294-6 Ray, et al. N Engl J Med 2009; 360:225-35128氯氮平的致死性反应粒细胞缺乏年发生率6.8，年致死率0.2（1993）年发生率3.9，年致死率0.13（2003）心肌炎、心肌病年发生率0.32，年致死率0.12（2003）Freedman R. N Engl J Med, 2003, 349(18):1738-49Alvir, et al. N Engl J Med 1993; 329:162-7 129基线校正. Data on file, P

49、fizer Inc.第二代抗精神病药平均 QTc 间期变化 403020100-10 氟哌啶醇 齐拉西酮 喹硫平 利培酮 奥氮平 硫利达嗪 15 mg/d 160 mg/d 750 mg/d 6-8 mg/d 20 mg/d 300 mg/d (n = 27) (n = 31) (n = 27) (n = 25) (n = 24) (n = 30)(95% CI)平均QTc间期的变化 (ms)平均变化 95% CI在没有代谢抑制剂并且达稳态的Cmax时130正常与延长的QTc标准单位：毫秒（ms）男性女性正常值430450470张凤琴,等. 中国新药杂志. 2004, 13(3): 193-1

50、97131抗精神病药与QT/QTc 间期延长QT/QTc间期延长是可能危及生命的副作用异常标准为QT/QTc间期延长达到男450毫秒、女470毫秒QT/QTc间期延长在原基础上增加60毫秒是否严重QT/QTc间期延长是新药准入的关卡精神科医生需养成关注QT/QTc间期的临床习惯132如何面对心源性猝死的风险？心电图监测用药之前抗精神病药治疗初期QT间期延长多见于在年长者平均40岁患者3%老年痴呆患者6%高剂量时一旦发现QT间期延长减量或停药检测是否存在药物相互作用减少其他一些心源性猝死危险因素随访心电图Schneeweiss, et al. N Engl J Med 2009; 360:294

51、-6Lieberman, et al. N Engl J Med 2005; 353:1209-23Schneider, et al. N Engl J Med 2006; 355:1525-38133首发分裂症治疗期出现EPS的时间40200020406080100120140治疗时间（天）累计发生率 (%)肌痉挛帕金森症静坐不能J. A. Lieberman.134成人患者TD发生率第一代药物每年5.3%10年后60%第二代药物每年0.5%10年后5%135帕金森症和静坐不能帕金森症和静坐不能损害患者生活质量，并且直接或通过降低依从性导致复发帕金森症的出现与剂量相关70%D2受体占据率产生

52、疗效80%D2受体占据率产生帕金森症静坐不能也与高剂量、高浓度有关选择较低剂量可以减轻副作用、增强疗效136催乳素升高男性及未怀孕且无泌乳的女性一般催乳素血中浓度为：1.39-26.7 ng/mL1催乳素血浓度60ng/mL，一般可能会造成2闭经(amenorrhea)溢乳(galactorrhea) 女样男乳(gynecomastia)性功能障碍(sexual dysfunction)排卵停止(anovulation)骨质疏松症(osteoporosis)1. Canuso CM et al. Am J Psychiatry 1998;155:14582. Marken PA et al.

53、Clin Pharm 1992;11:851-6137利培酮单一治疗6月的月经紊乱患者催乳素、睾酮高于对照组，雌二醇、孕酮低于对照组* P0.01*于靖, 等. 中国神经精神疾病杂志. 2003, 29(6): 445-447 *催乳素：ng/mL睾酮：g/mL雌二醇：pg/mL孕酮： ng/mL138利培酮治疗5年随访催乳素水平逐渐降低2年内降低比较迅速第3年起降低变得缓慢，但仍然持续降低Eberhard J, et al. Acta Psychiatr Scand 2007: 115: 268276.N59 , 观察5年显著线性趋势(F(1, 58)= 74.8) P 0.05P=0.03

54、7140阿立哌唑治疗女性利培酮所致高催乳素血症纪菊英,等. 中华精神科杂志, 2008; 41(3):169-1715mg/1-2-3安慰剂吗林酮齐拉西酮氟奋乃静氟哌啶醇利培酮氯丙嗪硫利达嗪/甲砜达嗪奥氮平氯氮平体重变化的95%可信区间 抗精神病药引起体重增加的荟萃分析Allison et al. Am J Psychiatry 1999;156:1686-1696喹硫平体重 (kg)151050-5体重 (Ib)142体重增加的特点氯氮平最明显与年龄相关：年轻中老年前3个月明显，以后处于平台期与治疗时间有关，与剂量无关具有药物易感性：新型药物重于传统药物重：氯氮平、奥氮平中：利培酮、喹硫平轻：齐拉西酮、阿立哌唑143多种受体可能与非典型抗精神病药增加体重及2型糖尿病患病率相关阻断受体对体重或血糖的影响H1受体*体重和脂肪组织增加从而导致胰岛素抵抗5-HT2c受体*体重和脂肪组织增加从而导致胰岛素抵抗5-HT1a直接降低胰岛素分泌1受体直接升高血糖mAch受体间接作用：口干导致摄入高热量饮料，导致体重增加通过阻断M3受体* ，显著并选择性的破坏了胆碱能刺激的胰岛素分泌，增加了高