细菌耐药问题及应对策略课件

1、细菌耐药问题及应对策略首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科李春盛细菌耐药原因广谱抗生素应用：严重感染被控制机体免疫功能改变：手术，肿瘤，器官移植细菌耐药：细菌发生变异，产生各种酶，对抗生素不敏感或破坏抗生素。感染致病原的流行现状 社区获得性肺炎:肺炎链球菌最常见感染致病原例数（52例）肺炎链球菌26例肺炎支原体21例衣原体1例军团菌1例支原体合并衣原体2例支原体合并军团菌1例临床重要致病菌耐药现状中国细菌耐药检测研究组2000-2001年度调查结果肺炎链球菌对青霉素的耐药率26.6%，红霉素为73.3%。流感嗜血杆菌和副流感嗜血杆菌对青霉素类，头孢菌素类，碳素霉烯类等-内酰胺酶类抗生素的总体敏感

2、率尚好，但耐药率有逐年上升的趋势。流感嗜血杆菌对氟喹诺酮类敏感性有所下降，对临床应用时间短的左氧氟沙星的敏感性保持在90%以上。 临床重要致病菌耐药现状我国临床分离的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌中，MRSA和MRCNS的总体发生率均已超过30%医院内感染的MRSA 发生率89.2%,社区获得性仅30.2%。耐甲氧西林葡萄球菌具多重耐药性:对氯霉素，林可霉素，氨基糖甙类，四环素类，大环内酯类及大多数-内酰胺酶类的耐药性较高，对糖肽类抗生素敏感性较好。尚未发现对万古霉素或去甲万古霉素耐药的葡萄球菌。临床重要致病菌耐药现状肠球菌的多重耐药现象较为普遍，对林可霉素，氨基糖甙类，四环素类，大环内脂

3、类及大多数-内酰胺酶类的耐药性均较高屎肠球菌的耐药率高于粪肠球菌，但两者对万古霉素，去甲万古霉素和替考拉宁的耐药率尚处于较低水平。临床重要致病菌耐药现状2000-2001年度331株肠球菌:万古霉素，去甲万古霉素和替考拉宁敏感。553株肠球菌：仅18株对万古霉素耐药。1994到2001年NPRS连续7年监测结果：ICU常见G-致病菌对头孢他定，头孢噻肟，头孢哌酮/舒巴坦和环丙沙星的总体敏感性下降，但对亚胺培南和哌拉西林/他唑巴坦的总体敏感性仍保持相对稳定。细菌耐药性发生机制酶的产生：超广谱-内酰胺酶类（ESBLs）主要由质粒介导，染色体异型酶(AmpC)和DXA：由于细菌间的接合，转移，一种细

4、菌可产生多种酶：大肠埃希菌和肺炎克雷柏杆菌主要产ESBLs，也可同时产AmpC，对头孢噻肟和头孢曲松耐药。OXA是ESBLs的一种，又称金属酶或碳青霉烯水解酶，能灭活头孢菌素和碳青霉烯类抗生素，甚至灭活酶抑制剂。质粒介导的碳青霉烯水解酶，使细菌对广谱抗生素耐药。 细菌耐药性发生机制药物作用靶位改变：菌体内有很多抗生素结合靶位，靶位改变抗生素不易结合，发生耐药。如-内酰胺酶类抗生素需要与菌体的PBP结合，干扰细菌肽聚糖合成。如PBP改变，将导致抗生素亲和力低或不能与靶位结合而耐药。应对策略-预防制定抗生素应用指南：膈上感染革兰阳性菌多见-青霉素类抗生素，膈下感染以革兰阴性菌多见-氧哌嗪青霉素或第

5、二、三代头孢菌素。病情轻可口服，中度可肌肉注射，病重可联合静点2-3种抗生素。用抗生素前必须清除病灶，如脓肿引流或切开。 各级医师开药范围：低年资住院医师用二代头孢菌素，主治医师可用三代头孢或联合其他抗生素，副主任医师以上可用第四代头孢菌素或泰能，美罗培南。 应对策略-预防原则上使用窄谱抗生素：广谱抗生素需控制用药时间，重症感染可联合应用2-3个窄谱抗生素。抗生素应用3天，不好则换，有效可再连续应用3-4天。 预防用药和治疗用药有区别：预防用药是指在清洁手术时使用抗生素，有感染者称治疗用药。有人认为预防用药是错误的。 应对策略-预防应用抗生素前考虑药敏结果：以临床情况为依据，用药三天后临床情况

6、明显好转，药敏耐药，可继续应用；如药敏结果敏感，临床无进步或加重需找原因，或更换抗生素。尽量不同时使用抗细菌、抗真菌、抗结核、抗病毒和抗原虫药物：不解决问题，反而造成抗菌药物的过度使用，药物的毒副作用增加。药代动力学和药效动力学特点 药代动力学（PK）和药效动力学（PD）是临床药理学的重要组成部分，通常以体外药效学参数-最低抑菌浓度（MIC）、最低杀菌浓度为指导。在PK/PD研究中，依据抗菌药物的抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性分为三类：浓度依赖、时间依赖和时间依赖且抗菌作用时间较长的抗菌药物。合理使用抗菌药物 浓度依赖性抗菌药物：包括氨基糖甙类，氟喹诺酮类，两性霉素B等杀菌作用取决于峰浓

7、度，与作用时间关系不大。提高最大药物浓度（cMax）增强临床疗效，但不能超过最低毒性剂量，对治疗窗比较窄的氨基糖甙类药物尤应注意。 合理使用抗菌药物时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物：阿齐霉素等大环内酯类。时间依赖性，但PAE较长，因此给药间隔适当延长，也可通过增加给药剂量来提高PK/PD评价指标：Auco-24（药时曲线下面积）/MIC。大环内酯类属于时间依赖性，但各药物在体内情况及药效学特征差异大，酮内酯类药物Felithromycin和ABT-773呈浓度依赖性，克拉霉素和阿齐霉素呈时间依赖性。大环内酯类药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高，阿齐霉素可积蓄于巨噬细胞并从细胞缓慢外

8、排，在白细胞浓度较高的感染部位可激发药物释放系统，作用持久 抗生素限制应用或轮换应用干预策略抗生素尤其是头孢菌素类应用是耐药细菌感染危险因素。抗生素的限制使用（Restriction）或轮换使用(Rotation) 是指限制某一种或某一类抗生素的应用，改用其他抗生素 一段时间以后，再恢复这种抗生素的应用。 Raymond DP将一年的经验性抗生素用药进行季度性轮换结 果：抗生素轮换是存活率的独立预后危险因素，是减少ICU病人感染的非常有前景的方法。细菌、抗生素、有机体的关系从机体角度出发，调动机体的抗病能力甚为重要，包括治疗中给予支持治疗和免疫调节剂。在合并严重基础疾病的情况下，全身免疫功能和

9、呼吸道局部防御和免疫功能均下降，重视机体方面的因素，也不应忽略继发性免疫缺陷，如皮质激素和细胞毒药物。细菌、抗生素、有机体的关系机体抗生素病原微生物吸收、分布、代谢、排泄 防御、免疫降阶梯治疗-严重细菌感染新策略第一阶段使用广谱抗生素，防止病情迅速恶化、器官功能障碍，挽救患者生命，避免细菌耐药性，缩短住院天数；第二阶段注意降级换用相对窄谱抗生素，减少耐药菌的发生，并优化治疗成本效益比。初始抗生素治疗未能完全覆盖致病菌是死亡率上升的重要原因：包括VAP的漏诊，未考虑到耐药致病菌，起始使用抗生素不当等。起始治疗方案应特别强调当地医院及所有医院微生物学资料及抗生素敏感性，尤其是常见ICU致病菌的抗生

10、素敏感性情况。降阶梯治疗-严重细菌感染新策略在降阶梯治疗时究竟应当使用一种或多种抗生素治疗需由临床医师根据患者的具体情况决定。VAP由耐药细菌引发的两个危险因素为：VAP之前机械通气的时间（7天）以及近期（15天）使用过抗生素，而导致VAP的主要是多重耐药细菌包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、MRSA，其中90%的致病菌对亚胺培南、阿米卡星和万古霉素的联合方案敏感。降阶梯治疗-严重细菌感染新策略存在感染多重耐药危险因素时，应考虑起始治疗采用抗生素的联合应用。起始应用最广谱的抗生素以避免因细菌耐药造成抗生素的反复调试，以及最大可能地保障抗感染的最佳疗效，降低病死率的同时应在治疗前

11、留取病原学标本，获取病原学诊断和药敏结果，24-72小时内对治疗方案进行调整，从广谱抗生素降级换用窄谱抗生素从联合治疗过渡到单药治疗，以避免过重的经济负担以及减少耐药性的发生，优化成本效益比。针对耐药细菌的临床用药 MRSA和MRSCON肠球菌：首选万古霉素1-1.5克/日，慢滴每次1小时。对肠球菌（粪或屎肠球菌）可选用替考拉宁400mg，立即注射或静滴1次/日。 铜绿假单胞菌：对头孢拉定、环丙沙星、亚胺培南、美洛培南较敏感，可选用上述一种加用氨基糖甙类药物联合应用，莫西沙星也可试用。 针对耐药细菌的临床用药大肠埃希菌：因同时产生ESBLs和AmpC酶，故使用伊米培南或洛培南平0.5克8h一次静点，严重感染可加用氨基糖甙类药物（丁胺卡那0.4克1次/日静滴，奈替米星0.3克/日静滴）或喹诺酮类药物（左氧