君实生物专题研究：行稳致远-君子务实

1、君实生物专题研究：行稳致远_君子务实1. 君实生物：创新驱动，出乎于类，拔乎其萃君实生物是一家专注于创新靶点发现与研发的生物科技公司。公司成立于 2012 年，旨在 开发具有 best-in-class 及 first-in-class 潜力的创新品种，持续寻找全新靶点实现从源头的 创新，通过多年经营建立起从药物发现到生产的一体化综合平台。作为国内生物创新药 先行者，君实生物分别于 2018 年和 2020 年在港交所和科创板成功上市，并于 2020 年 7 月 15 日起去除 H 股名称“B”标识，在 2021 年 2 月公司 A 股及 H 股股份分别正式纳入 沪股通和港股通。立足创新，业精

2、于勤，君实生物以特瑞普利单抗为基础，深耕多元化创新管线，建立起 优秀的产品迭代体系，支持公司长期稳健发展。1） 核心产品国内进展方面：特瑞普利单抗治疗黑色素瘤适应症纳入医保，治疗三线鼻咽 癌及二线尿路上皮癌已获批，一线食管鳞癌、非小细胞肺癌等多个适应症有望陆续进 入收获期。君实生物全面布局非小细胞肺癌、肝癌、食管鳞癌等多个辅助/新辅助治 疗，助力特瑞普利单抗形成更具有竞争力的护城河。2） 创新管线进展方面：前瞻性布局多个创新靶点，已形成多元化的创新产品布局。在肿 瘤、自身免疫、代谢、神经系统和新冠病毒感染多个领域建立起丰富的管线。在肿瘤 免疫检查点、肿瘤微环境形成较好的网络覆盖，涵盖创新靶点与

3、成熟靶点，为公司打 造差异化优势。产品类型方面，君实生物立足于生物药研发，开发了多款具有潜力的 单抗药物和双抗药物，同时外延到小分子药物，形成大分子+小分子协同推进的良好 格局。3） 全球商业化进展方面：特瑞普利单抗迈向出海新征程，中和抗体获美国政府采购。目 前特瑞普利单抗已向 FDA 滚动递交 BLA 申请，将极大地缩短在美国审批的时间。中 和抗体 JS016 与礼来 LY-CoV555 的联用方案获得美国 EUA 授权，成为首个被 FDA 批 准的国产生物创新药。体现了君实生物高效的执行力，对于君实生物的国际形象塑造 具有重要作用。4） 商业化战略方面：君实生物快速发展公司商业化团队，目前

4、已建成 900+人的团队支 持核心产品的销售布局，此外，君实生物与阿斯利康达成商业化合作，进一步释放特 瑞普利单抗在国内市场的潜力。钱巍先生加入君实生物担任首席商务官，钱巍先生此 前于阿斯利康、罗氏等多家著名国际制药企业担任高管职务。我们认为钱巍先生将进 一步加快君实生物销售团队的建设，未来可期。1.1. 专注创新药物研发，生产实力全面提升公司以内生创新作为驱动力，建立起强大的研发和生产平台。公司通过自主开发已经拥 有涵盖药物研发到生产整个生命周期的技术体系，涵盖七个技术平台，包括：1）针对细 胞膜表面蛋白及抗体药物筛选的“人体膜受体蛋白组库和高通量筛选平台”，2）实现抗 体药物有效筛选功能的

5、“抗体筛选及功能测定的自动化高效筛选平台”，3）针对抗体药 物设计的“抗体人源化及构建平台”，4）提高蛋白稳定生产的“高产稳定表达细胞株筛 选构架平台”和 5）CHO 细胞发酵工艺开发平台，6）提高抗体产品可开发性的“抗体纯 化工艺及制剂工艺开发与配方优化平台”和 7）抗体质量研究、控制及保证平台。此外， 君实生物还通过与 Revitope 合作引入新一代 T 细胞嵌合活化肿瘤免疫平台，扩充公司 T 细胞靶向型双抗研发管线。君实生物目前拥有两个生产基地，包括苏州吴江生产基地（GMP 标准），产能为 3000L， 以及发酵产能达到 30000L 的上海临港生产基地（cGMP 标准），并且已取得

6、GMP 药品生 产许可证，尤其是临港基地已接受礼来现场核查，用于提供中和抗体 JS016 海外临床试验 样品。1.2. 股权结构明晰，核心管理团队实力优秀公司股权结构明晰，管理团队优秀，保证其持续稳定发展。其中，董事长熊俊先生及其 父亲熊凤祥先生为公司实际控股人，分别持股 10%和 4.71%。熊俊先生香港中文大学取得 工商管理学硕士学位，曾在信达资产管理有限公司、国联基金管理公司、上海宝盈等多 家公司担任高管职务。其他管理团队核心成员曾任职于美国 FDA 和卫生研究院、知名研 究院校、跨国制药公司、大型国内制药企业等，具有深厚的医学、生物学、化学和企业 管理背景，拥有丰富的制药企业工作经验。

7、1.3. 在研管线丰富，多领域切入潜力无限高瞻远瞩，大知闲闲。君实生物以源头创新为核心竞争力，内生研发+合作引进双轮驱动。 公司已成功开发出多款具有里程碑意义的产品，靶点覆盖能力强，涵盖肿瘤、自免、代 谢等适应症领域，多项已推向临床阶段。其中，1）肿瘤领域，核心产品特瑞普利单抗已 获批黑色素瘤、三线鼻咽癌、二线尿路上皮癌三项适应症，治疗黑色素瘤适应症纳入医保目录，治疗一线食管鳞癌 NDA 申请已获 NMPA 受理。2022 年后，特瑞普利单抗将陆 续递交一线肝癌、非小细胞肺癌新辅助等多个大适应症的 NDA 申请。此外，PARP 抑制 剂处于 III 期，BTLA 单抗、TIGIT 单抗、TRO

8、P2 ADC、PD-1/TGF-双抗已进入临床阶段， CTLA-4 单抗、XPO1 抑制剂、EGFR exon 20 抑制剂、IL-21 的 IND 申请已获批。2）自免 领域，公司的修美乐类似物已经递交 NDA 申请，IL-17A 单抗进入临床 II 期。3）代谢领 域，PCSK9 单抗进入临床 III 期，Uricase 抑制剂 IND 申请已获批。此外，公司积极承担社 会责任，凭借一流的研发实力，针与中科院微生物所合作研发中和抗体 JS016，成为国内 首家进入临床阶段的新冠中和抗体。尤其是君实生物将 JS016 在海外的权益授予礼来共同 推进 JS016 的研发，JS016 与礼来的

9、LY-CoV555 联用疗法获得 FDA EUA 授权，成为首个 获得美国 NIH 指南推荐的中国创新药、首个获得美国政府采购的单抗、首个在美国获批 使用的生物创新药物，为新冠患者带来了新的治疗希望。1.4. 持续加码研发投入，注入业绩增长动力厚积薄发，君实生物进入业绩增长期。自 2018 年 12 月核心产品特瑞普利单抗上市以来， 公司迎来业绩快速增长，20192020 年营业收入分别为 7.75 亿元、15.95 亿元人民币， 归母净利润分别为-7.47 亿元、-16.69 亿元，归母净利润的下降主要是由于研发费用提升。 特别是 2021 年 Q1 首次实现扭亏为盈，实现营业收入 16.1

10、5 亿元，归母净利润为 3.77 亿 元。研发费用快速上升，为公司未来稳定经营注入长期动力。君实生物近年来研发费用维持 高增长，20182020 年研发费用分别为 5.38 亿元、9.46 亿元、17.78 亿元人民币，同比 增长 95.49%、75.80%、87.93%，主要是由于公司研发管线的持续推进、产品的不断丰富、 创新平台的扩充以及研发人员数量增加。2. PD-1：潜力可期，引领生物药物时代肿瘤免疫疗法的兴起为当下肿瘤治疗策略带来一场变革。肿瘤免疫疗法旨在通过提高肿 瘤细胞的免疫原性，解除肿瘤免疫抑制网络以激活并增强机体免疫系统对于肿瘤细胞的 识别、响应、杀伤能力，以期实现通过调控自

11、身免疫机能达到长期且有效的抗肿瘤治疗。 目前，肿瘤免疫疗法开发主要集中在以下几个方面：1）以 PD-1、CTLA-4 为代表的免疫 检查点抑制剂；2）以 OX40、41-BB 为代表的增强 T 细胞信号的激活类单抗；3）以 CAR-T、CAR-NK 为代表的过继性细胞治疗；4）以 TGF-为代表的靶向细胞因子药物； 5）溶瘤病毒；6）以 PD-1/CTLA-4、PD-(L)1/TGF-为代表的双功能抗体、多功能抗体 药物。肿瘤免疫治疗为肿瘤患者带来更好的药效及更好的耐受性，可选治疗方法包括细胞因子、 免疫检查点抑制剂、细胞治疗、肿瘤疫苗等。根据弗若斯特沙利文分析，2019 年全球肿 瘤免疫治疗

12、市场规模达 290 亿美元，2015 年2019 年年复合增长率达 58.6%，并将以高 达 27.0%的年复合增长率于 2024 年增长至 957 亿美元，自 2024 年至 2030 年继续以 11.4% 的年复合增长率增长至 2030 年的 1832 亿美元。2.1. 全球市场仍在爬坡，多个适应症全面开花肿瘤免疫热潮下，各靶点研究百花齐放。随着临床研究的不断 推进和组合疗法的推陈出新，PD-1 单抗在肺癌、肝癌、黑色素瘤、肝癌、食管癌、霍奇 金淋巴瘤等难治性肿瘤上展示出令人振奋的疗效。自 2014 年至今，全球关于 PD-1 的研 究热度不减，已有充分的临床数据证明 PD-1 单抗在多个

13、适应症上的疗效，其优秀的商业 化潜力值得期待。PD-1/PD-L1 通路在参与肿瘤免疫抑制微环境网络的形成中发挥着重要作用。PD-1 表达 于 T 细胞和 B 细胞，可与其配体 PD-L1（B7-H1）/ PD-L2 结合介导免疫反应抑制信号， 在正常情况下， PD-1/PD-L1 通路维持着机体正常的免疫状态。在肿瘤微环境中，一类肿 瘤表面表达或过表达的 PD-L1/PD-L2 桥接到 T 细胞表面表达的 PD-1 上，抑制 T 细胞的 正常功能，削弱 T 细胞对肿瘤细胞的识别及应答能力，从而实现肿瘤免疫逃逸。截止 2021 年 3 月，全球共 12 款 PD-1、PD-L1 单抗药物获批。

14、PD-1 作为一种广谱抗肿 瘤单抗药物，在肝癌、肺癌、胃癌等多个难治性肿瘤上显示出优异的治疗效果。随 PD-1 单抗药物获批适应症的增加以及市场教育的成熟，PD-1 单抗药物在肿瘤治疗中逐渐成为 基石药物，渗透率有望持续提升。根据弗若斯特沙利文预测，全球 PD-1 单抗药物市场规 模呈快速上升趋势，2015 年2019 年年复合增长率达 96.3%，由 2015 年的 16 亿美元市 场规模快速增长至 2019 年的 232 亿美元，并将以 23.9%的年复合增长率到 2024 年增长至 678 亿美元。百时美施贵宝的 Opdivo 和默沙东的 Keytruda 相继于 2014 年获批，为全

15、球最早获批的 PD-1 单抗，自此以 PD-1 为代表的肿瘤免疫疗法拉开了商业化加速的篇章。在获批的PD-1、PD-L1 单抗药物中，Keytruda 商业化表现最佳，从 2014 年到至今保持快速增长趋 势，2020 年全球收入达 143.8 亿美元，同比增长 29.7%。全球首个获批的 PD-L1 单抗药 物 Tecentriq 在 2020 年全球收入为 29.02 亿美元，同比增长 50.61%。此外，国内 PD-1 从 2018 年相继获批上市，商业化逐渐兑现。全球 PD-1/PD-L1 单抗研发进入白热化阶段，适应症布局日趋完善。以 Keytruda、 Opdivo、Imfinzi

16、、Tecentriq 为例，目前 PD-1/PD-L1 单抗已覆盖肺癌、肝癌、胃癌、乳 腺癌、结直肠癌、食管鳞癌、黑色素瘤等大适应症，并全线布局鼻咽癌、子宫癌、卵巢 癌、MSI-H 实体瘤、胰腺癌、肾细胞癌等难治性肿瘤，呈现多个适应症全面开花的格局。考虑到随市场教育逐渐成熟，PD-1/PD-L1 单抗药物市场渗透率有望提高，叠加 PD1/PD-L1 单抗药物覆盖适应症范围不断扩大，肺癌、肝癌、子宫癌、食管癌等难治肿瘤上 疗效初显。特别的是，随着 PD-1 在围术期治疗的拓展，用药时间延长，有望进一步释放 市场空间。 PD-1/PD-L1 全球市场仍处于爬坡阶段。长风破浪，机遇与挑战并存。尽管

17、PD-1 单抗药物针对多个 适应症具有一定响应，存在开发潜力，但 ORR 在大部分适应症上均小于 50%，尤其在二 线肝癌、子宫癌等适应症上 ORR 不足 20%，这也为 PD-1 单抗的应用带来了一定挑战， 同时为后来者带来了机遇。寻找有潜力的联用方案，包括联合其他免疫检查点例如 TIGIT、 CD73 等单抗药物，联合 VEGF 靶向药物，联合一线标准化疗。寻找全球首创靶点也为 PD-1 单抗药物的响应提高带来积极促进作用。2.2. 国内 PD-1 格局初成，已形成“5+2”局面国内医药市场逐渐加大对创新的重视度，紧随国外热门靶点，在 PD-1/PD-L1 领域的布 局已呈现出竞争激烈的状

18、态。目前，国内共有 7 款 PD-1 单抗药物上市，包括默沙东的 Keytruda、百时美施贵宝的 Opdivo、君实生物的特瑞普利单抗、恒瑞医药的卡瑞利珠单 抗、信达生物的信迪利单抗、百济神州的替雷利珠单抗及正大天晴/康方生物的 AK105。总的来说，国内 PD-1 单抗获批适应症相较于全球较少，正处于蓬勃发展期。就适应症 分布来看，7 款 PD-1 单抗药物所批适应症集中在非小细胞肺癌（主是 EGFR/ALK 阴性非 小细胞肺癌），食管鳞癌，肝癌，霍奇金淋巴瘤。就尚未获批的临床布局来看，国内研究 主要针对乳腺癌、子宫癌/卵巢癌、结直肠癌、鼻咽癌等展开。PD-1 单抗紧密布局生存率低且发病率

19、高的癌种，旨在解决临床未被满足的需求。2.3. 医保落地放量在即，国内市场值得期待信达生物的信迪利单抗作为国内首家进入医保目录的 PD-1 单抗，2019 年首次谈判进入 医保后年化费用下降至 9.67 万元。尽管价格降幅达 64%，但就其 2020 年的销售业绩来看， 2020 年信迪利单抗实现收入 22.90 亿元人民币，同比增长 125.4%，充分显示出医保准入 为产品商业化所带来的重要作用。2020 年 12 月医保谈判又纳入恒瑞医药卡瑞利珠单抗、君实生物特瑞普利单抗及百济神州 替雷利珠单抗，国际制药公司（MNC）公司的 Keytruda、Opdivo、Tecentriq、Imfinz

20、i 均 未进入医保。考虑到国内四家 PD-1 单抗药物年化费用远低于 MNC 的 PD-1 单抗药物， 国内 PD-1 市场格局将呈现国产 PD-1 份额快速上升，加速替代进口的局面。医保落地加速国内 PD-1 单抗药物市场的商业化兑现。3. 重点品种分析：创新致胜，厚积薄发3.1. 特瑞普利单抗：国内首家上市，全面布局辅助/新辅助治疗君实生物特瑞普利单抗于 2018 年获批上市，获批的第一个适应症是经治的黑色素瘤。特 瑞普利单抗适应症布局全面优秀，覆盖鼻咽癌、尿路上皮癌等临床需求未被满足的适应 症，同时覆盖非小细胞肺癌、肝细胞癌、食管鳞癌、胃癌等高发适应症。2021 年 2 月， 特瑞普利单

21、抗治疗三线鼻咽癌适应症的临床申请获得 NMPA 批准，成为全球首个在鼻咽 癌获批的 PD-1 单抗，并于 2020 年 9 月获得 FDA 突破性疗法认定，2021 年 8 月治疗一 线鼻咽癌获得 FDA 突破性疗法认定；治疗二线尿路上皮癌于 2021 年 4 月获批；治疗一线 鼻咽癌上市和一线食管鳞癌上市申请获得 NMPA 受理。3.1.1. 肺癌为 PD-1 兵家必争之地，君实生物具有差异化肺癌是我国恶性肿瘤中新发数量最高且死亡率最高的癌症。 2015 年我国肺癌新发患者达 73.3 万人，占所有新发癌症 17.09%，死亡人数达 61.02 万人，占所有癌症死亡人数 21.68%占比。此

22、外，根据 Lancet 发布的全球癌症生存率统计 数据，国内肺癌患者在 20102014 年的五年生存率仅为 19.8%。随着国内医疗水平的快速 上升、国内医生、患者对于肿瘤治疗认知的进步、医保范围的扩大，考虑到肺癌领域庞 大的患者基数，肺癌领域市场空间将保持快速增长的趋势。非小细胞肺癌作为肺癌患者最高发的一种癌症，其占比达到 85%，其中 III/IV 晚期患者占 比高达 60%。目前临床上应用于非小细胞肺癌治疗最常用的方式为 EGFR TKI 靶向治疗， 铂+依托泊苷/紫杉烷类/培美曲塞+放疗，铂+紫杉烷类/长春瑞滨，多西他赛/培美曲塞。 尽管靶向药物为基因驱动型非小细胞肺癌患者带来了福音

23、，但大部分患者在用药过程中 均会发生耐药突变，因此，非小细胞肺癌仍然存在大量未被满足的临床需求。国内恒瑞医药、信达生物等多家头部针对非小细胞肺癌领域各细分适应症布局紧密，尤 其在一线鳞状非小细胞肺癌和一线非鳞非小细胞肺癌上，各家进度相似。其中，非鳞非 小细胞肺癌已有恒瑞医药卡瑞利珠单抗、信达生物信迪利单抗、百济神州替雷利珠单抗 上市，其余各家有所布局的均已处于临床 III 期；鳞状非小细胞肺癌上，目前已有百济神 州替雷利珠单抗和信达生物信迪利单抗获批，其余各家有所布局的处于 III 期临床阶段。君实生物在非小细胞肺癌细分适应症布局全面。一线 EGFR/ALK 阴性非小细胞肺癌（鳞癌 /非鳞癌并

24、线）、EGFR 阳性 TKI 耐药后非小细胞肺癌以及非小细胞肺癌新辅助均已在 III 期 临床，公司预计今年将有数据读出支持上市申报工作。EGFR 阳性 TKI 耐药后非小细胞肺癌患者基数大，且尚无 PD-1 单抗药物获批，君实生物 进度位列第一梯队，差异化布局优势明显。 治疗 EGFR 阳性 非小细胞肺癌的推荐方案为一至三代 EGFR 靶向药物，EGFR 靶向药物的开发为这类患者 带来了长期生存获益，然而大量患者在使用过程中会产生耐药。目前国内药企在该适应 症下处于临床 III 期的有君实生物和信达生物，其中，君实生物的用药方案为 PD-1 单抗 联用含铂双药化疗方案，信达生物的用药方案为

25、PD-1 单抗联用贝伐珠单抗+双药化疗。 在用药组合上，君实生物的联用方案在药物经济学方面具有优势。特瑞普利单抗联用含铂双药化疗方案治疗 EGFR 阳性 T790M 阴性且 TKI 治疗失败后的非 小细胞肺癌适应症效果初显。一项 II 期单臂临床试验公布的数据显示：截止 2020 年 1 月 2 日，入组的 40 例患者整体 ORR 为 50%（其中 20 例确认 PR，15 例实现 SD），DCR 达 87.5%，mPFS 和 mDOR 为 7 个月。该治疗方案对 PD-L1 阳性患者效果更优，ORR 为 60%，mPFS 达 8.3 个月。基于以上数据，应用特瑞普单抗联合含铂双药化疗方案具

26、有良好的抗 肿瘤药效，有望成为 EGFR 阳性 TKI 耐药非小细胞肺癌人群的一项新选择。特瑞普利单抗联用含铂双药化疗方案新辅助 NSCLC 处于临床 III 期，进度位列国内前沿。 术前新辅助治疗为非小细胞肺癌患者带来一定生存获益，然而目前新辅助化疗对非小细 胞肺癌的获益十分有限，仅为 5%。基于新辅助疗法在可手术 NSCLC 患者中具有潜力， 以期免疫治疗在新辅助中能够给广大 IIII 期非小细胞肺癌患者带来更大获益。在机制上， 术前肿瘤组织更加完整，可以提供更多抗原以更大程度激活 T 细胞免疫响应。NSCLC 新辅助无论在用药人群还 是用药周期上都具有较大的基数。君实生物新辅助治疗 NS

27、CLC 已处于临床 III 期，预计将于 2022 年下半年申报 NDA。根据 公布于 2021 ASCO 会议的数据，特瑞普利单抗联用化疗新辅助治疗 NSCLC 后（n=33）， 96.7%的患者达到 R0 完全切除，MPR 达到 66.7%，病理完全缓解（pCR）为 45.5%。特别 的是，这是首项在亚洲人群中揭示免疫疗法联用化疗在 III 期可切 NSCLC 新辅助治疗中具 有获益的相关临床研究。小细胞肺癌发病占肺癌新患的 15%，传统治疗手段仅有化疗，临床需求较大。随着 Tecentriq 和 Imfinzi 在小细胞肺癌上获批，免疫疗法为小细胞肺癌患者带来了新的治疗希 望。小细胞肺癌

28、通常发病恶性程度较高，早期极易发生远处转移，且预后较差。小细胞 肺癌可分为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。特瑞普利单抗一线治疗 ES-SCLC 位于 III 期临床，进度位列第一梯队。国内企业在一线 SCLC 适应症上，君实生物、复宏汉霖和百济神州进度靠前，均位于 III 期。3.1.2. 鼻咽癌：全球首款上市，在美滚动 BLA 申请已递交鼻咽癌为国内 PD-1 单抗积极布局的又一靶点，潜力不断攀升。国内几家 PD-1 头部企业 均布局了一线鼻咽癌特瑞普利单抗治疗三线鼻咽癌适应症为全球首家上市，在美已递交滚动 BLA 申请，国内 外进度全面优秀。特瑞普利

29、单抗治疗三线鼻咽癌数据优秀，并获得了 FDA“突破性疗法” 认证。II 期关键性临床研究（POLARIS-02）数据显示特瑞普利单抗表现出持久的药效： 在 92 例接受过至少三线系统化疗失败的患者中，ORR 为 23.9%，DCR 为 41.3%，mOS 达 15.1 个月。特瑞普利单抗在三线鼻咽癌适应症的获批为这部分患者带来更多更好生存获 益和新的治疗希望。此外，在美滚动 BLA 申请的递交有望为特瑞普利单抗在美国的获批 上市缩短时间，在该适应症上抢占先机。治疗一线鼻咽癌 NDA 申请已获 NMPA 受理，III 期研究入选 ASCO 全体大会。特瑞普利单抗联合 GP 方案（吉西他滨+铂类）

30、相较于 GP 一线化疗方案可显著延 长患者的 PFS。2021 年 ASCO 会议上公布了特瑞普利单抗联用 GP 方案治疗一线鼻咽癌的 优秀数据，相较于安慰剂+GP 组，特瑞普利单抗 PFS 明显延长（11.7 个月 vs 8.0 个月）， 客观缓解率达 77.4%，中位 OS 尚未获得，但可以观察到特瑞普利单抗+GP 治疗组具有 OS 获益趋势，死亡风险下降 40%。 2021 年 8 月，特瑞普利单抗治疗一线鼻咽癌适应症获得 FDA 的“突破性疗法”认证，预 计将在 2021 年三季度内完成 BLA 提交。3.1.3. 优效明显，治疗二线尿路上皮癌已获批尿路上皮癌是膀胱癌中较常见的一类恶性

31、肿瘤，根据 GLOBOCAN 2018 统计，膀胱癌在 全球恶性肿瘤新发患者数量中排名第 12。按照期病理学特征可以分为早期肌层非浸润性 膀胱癌，肌层浸润性膀胱癌，晚期膀胱癌。对于晚期尿路上皮癌，其一线治疗方案为化 疗，疾病进展后的治疗方案非常有限。免疫疗法为晚期尿路上皮癌的治疗提出了新的思路。目前，国内仅有替雷利珠单抗在二 线尿路上皮癌适应症上市，并已谈判纳入医保。君实生物深度布局一线、二线尿路上皮癌，治疗二线尿路上皮癌适应症 NDA 申请已获 NMPA 批准，成为国内第二家在尿路上皮癌获批的国产 PD-1 单抗。特瑞普利单抗治疗二线尿路上皮癌的 II 期关键临床试验（POLARIS-03）

32、数据显示：患者 接受特瑞普利单抗治疗后均有获益，特别是 PD-L1 过表达人群获益更明显。入组的 151 例患者中，独立影像评估 ORR 为 25.8%（其中 2 例实现 CR，37 例达到 PR，29 例达到 SD），DCR 达 45.0%，mOS 为 14.4 个月，12 个月的 DOR 率达 68.9%。特瑞普利单抗在 PD-L1 过表达患者中效果更优，ORR 达 41.7%，mOS 高达 35.6 个月。3.1.4. 食管鳞癌布局位列第一梯队，已递交 NDA食管癌是我国高发的消化道恶性肿瘤，全球新发的食管癌患者中超过 50%在中国，且国 内 90%以上的食管癌为鳞癌。大多数食管鳞癌患者

33、确诊时已处于晚期阶段，并且晚期食管 鳞癌一般无法通过手术根治，一线治疗标准是化疗方案，当出现疾病进展时的治疗手段 有限。因此食管鳞癌成为免疫疗法重点布局的领域之一。君实生物进度较快，一线治疗食管鳞癌已申报 NDA。此前，君实生物还进行了一项治疗 二线食管鳞癌的 II 期临床研究，同样收获良好药效和安全性。根据公司招股说明书，在 入组的 59 例患者中，ORR 为 18.6%（其中 1 例实现 CR，10 例达到 PR，17 例实现 SD）， DCR 为 47.5%，mDOR 为 11.2 个月。其中有 5 例患者实现持续缓解 11 个月。安全性方面， 与治疗相关的不良反应发生率为 49.5%，

34、3 级以上不良反应发生率为 6.8%。 此项 II 期研究 数据显示出特瑞普利单抗在治疗食管鳞癌中值得期待的药效和安全性。3.2. 阿达木单抗有望年内上市，国内市场有望提升修美乐为自免领域重磅药物，连续八年蝉联药品销售榜首。修美乐通用名为阿达木单抗， 是一种经典的抑制 TNF-的单抗类药物，用于自身免疫疾病的治疗。修美乐作为艾伯维 的当家花旦，近十年为公司业绩贡献 40%60%的收入，连续八年位于全球药品销售榜首， 表现十分亮眼。目前在自身免疫领域靶向 TNF-的单抗药物包括英孚利昔单抗、赛托珠 单抗、戈利木单抗。修美乐凭借其皮下注射的优点及覆盖适应症广泛的优势后发先制， 强势打开自身免疫疾病

35、市场。国内市场前期动力不足，整体市场渗透率呈低水平。尽管修美乐在全球市场表现优秀， 收获近 200 亿美元规模，但在国内市场表现平平，主要是由于修美乐纳入医保前在国内 售价过高所致。修美乐年化费用高达 20 万元，考虑“4+6”PAP 方案后，患者自付年化 费用仍为 9.1 万元，对国内自身免疫患者来说是巨大的经济负担。此外，国内包括自身免 疫疾病在内的慢病市场教育不足，整体就医率不高，导致修美乐药物市场渗透率较低。国内的风湿免疫疾病市场教育尚处于较低水平。医保落地开启修美乐新元年，加速国内市场拓展新征程。2019 年修美乐以 83%的单支降 幅谈判纳入医保，患者自付 30%费用后只需承担 1

36、.01 万元年化费用，艾伯维以价换量为 修美乐在国内市场的拓展开启了新纪元， 2020 年修美乐 PDB 收 入实现 7630 万元，同比增长 442.28%。考虑到国内自身免疫疾病人群基数大，基于修美 乐在纳入医保后迎来较快增长，阿达木单抗在国内市场渗透率有望提升。根据 弗若斯特沙利文的预测数据，国内阿达木单抗类似药市场规模有望于 2030 年达到百亿元 规模。国内仿制快速跟进，激烈角逐百亿市场。随着修美乐在国内于 2016 年核心专利到期，国 内企业瞄准放量在即的自免领域市场，紧密布局阿达木单抗类似物。目前国内已有四家 上市，分别是百奥泰、海正药业、信达生物和复宏汉霖，另外还有君实生物和正

37、大天晴 递交 NDA 申请。3.3. PCSK9：降脂药物新星，君实生物处于临床 III 期PCSK9 单抗具有全新降脂机制，或为继他汀药物后重磅新星。PCSK9 是一种由 PCSK9 基 因编码的丝氨酸蛋白酶，可以与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合，阻止 LDL-R 对 LDL 的结合和降解，从而升高 LDL 继而升高 LDL-C 水平。PCSK9 单抗可以特异 性抑制 PCSK9 的功能，拮抗 PCSK9 与 LDL-R 的结合继而减少 LDL-R 的降解，从而增强肝 细胞对 LDL 的摄取以降低血液中 LDL 的含量和 LDL-C 的水平。区别于他汀类药物， PCSK9 主

38、要是通过增加胆固醇的降解调控血脂水平。此外，PCSK9 单抗可满足他汀不耐 受或无法使用足量药物的高胆固醇血症患者，具有广阔的市场需求。蓄势待发，PCSK9 单抗全球收入呈增长趋势。安进的依洛尤单抗（商品名：Repatha）和 赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗（商品名：Praluent）相继于 2015 年获 FDA 批准上市，两个 PCSK9 单抗的全球总收入呈缓慢增长趋势，但两款 PCSK9 单抗业绩表现均一般，分别 在 2020 年实现全球收入 8.87 亿美元和 3.10 亿美元，主要原因是价格昂贵，且他汀类药 物治疗高脂血症效果良好，因此许多高血脂患者对于高价格的 PCSK9 单抗趋向性

39、一般， 他汀类药物仍然为高脂血症患者首选。2018 年安进调整了 Repatha 在美国的销售价格， 降幅达 60%，人均年支付费用为 5850 美元，在此降价措施推动下 Repatha 迎来了增速小 幅提高。同样的，赛诺菲与再生元下调 Praluent 60%的销售价格以期获得销量增长。因此 我们预计，伴随 PCSK9 单抗药物价格下降至合适的可支付水平时，PCSK9 单抗有望迎来 可观放量。PCSK9 单抗药物药效更优，安全性良好。在一项 52 周随机对照试验中，420mg Q4W 注射 Repatha 表现出良好的耐受性：接受治疗的 599 例患者中， 有 2.2%患者因不良反应导致用药

40、终止 vs 安慰剂组为 1%；Repatha 对正在服用他汀药物的 伴有动脉粥样硬化的原发性高胆固醇血症患者、无法耐受他汀类药物患者、杂合子家族 性胆固醇患者（HeFH）及纯合子家族性胆固醇患者（HoFH）中均表现出显著优于安慰剂 组的药效。国内 PCSK9 单抗治疗时代已开启，市场规模值得期待。目前国内有两款 PCSK9 单抗药物 获批，分别是安进的 Repatha 和赛诺菲/再生元的 Praluent。依洛尤单抗是国内首个获批 的 PCSK9 单抗，用于治疗成人或 12 岁以上青少年纯合子型家族性高胆固醇血症，成人动 脉粥样硬化性心血管疾病。2019 年阿利西尤单抗上市，用于治疗原发性高胆

41、固醇血症或 混合性血脂异常的成年患者，降低动脉粥样硬化心血管疾病患者的心血管事件风险。考 虑到 PCSK9 优异的临床表现及国内医疗水平的不断提升，随着 PCSK9 单抗纳入医保打开 市场，预计 PCSK9 单抗药物市场将不断攀升。国内到 2030 年 市场规模有望实现 89 亿元人民币。JS002 国内进度位于第一梯队，更低注射频次具有看点。JS002 是君实生物自主研发的 PCSK9 单抗，凭借其独特的 CDR 结构，可以识别更多种类 PCSK9。根据公司公告，JS002 在已完成的 I 期和 II 期临床中均显示出优秀的安全性和有效性，可以使 LDL-C 水平较基 线降低 50%70%，

42、表现出与进口单抗药物相似的数据。JS002 的注射频次为每月一次， Praluent 的注射频次为两周一次，在注射频次上 JS002 更具优势。3.4. 中和抗体：领跑全球，已获 FDA EUA 授权3.4.1. 君实生物高效布局中和抗体，执行力与转化实力一流君实生物具有一流的执行力，与中科院微生物所联合攻关，领跑全球高效启动中和抗体 研发项目。2020 年 3 月，君实生物与中科院微生物所签订合作协议，将共同开发新冠病 毒中和抗体，为新冠治疗带来全新药物。从中科院微生物所从康复病人体内分离得到中 和抗体，到君实生物完成抗体的制备、200L 瞬转抗体的制备仅一个多月的时间，顺利于 2020 年

43、 3 月份在猴子体内开展攻毒实验。仅用 4 个月完成临床前研究，包括所有资料整 理申报、GMP 标准文件等，快跑进入临床阶段，于 2020 年 6 月在国内健康受试者中完 成首例给药。中和抗体 JS016 在恒河猴体内的实验数据刊登于 Nature 期刊，获得学术界最高认可。数 据显示，筛选得到的中和抗体可以特异性地结合 SRAS-COV-2 S 蛋白转染的 HEK293T 细 胞，并表现出良好的中和活性。在被 SARS-COV-2 病毒感染的恒河猴模型中，将 9 只恒河猴分为三组，分别为对照组、预防组和治疗组，结果显示：治疗组在感染后的第 4 天 病毒效价显著降低，预防组在感染后仅检测到低浓

44、度的病毒，证明了中和抗体具有值得 期待的预防作用和治疗作用。君实生物中和抗体对其 Fc 段进行了序列改造以降低抗体治 疗中的肺损伤副作用，同样具有更好安全性。3.4.2. 携手礼来快速推进全球化进展，在美 EUA 已获授权2020 年 5 月，君实生物与礼来就 JS016（etesevimab）达成战略合作，将共同推进中和 抗体 JS016 的国际化进展。根礼来将向君实生物支付 1000 万美元首付款+最高 2.45 亿美元里程碑付款+产品净销售额两位数比例分成，礼来将被授予 JS016 在大中华以 外的研发及商业化独家许可权利。III 期临床达到主要临床终点，事件发生率下降 87% 。 礼来

45、在美国开展了 etesevimab+bamlanivimab（礼来研发的 COVID-19 中和抗体）双抗体疗法在近期门诊确 诊为新冠的轻度至中度患者的研究（BLAZE-1 研究）。2021 年 1 月，BLAZE-1 研究达到主 要终点，最新数据显示双抗体疗法可将患者住院和死亡风险降低 87%，该数据为双抗体疗 法获得的优秀药效提供了有利的证据支持。BLAZE-1 研究的 III 期阶段旨在评估 2800mg etesevimab+2800mg bamlanivimab 联用对比安慰剂在轻中度 COVID-19 具有高风险进展 为中度/重度的患者中的药效，该研究计划最多纳入 2450 名患者

46、。此外，另一项 BLAZE-4 研究的初步结果显示出低剂量组合的潜力。低剂量的 1400mg etesevimab+700mg bamlanivimab 具有与高剂量联用组合相似的药效，这为相同产能下 惠及更多患者带来了强有力的支持。EUA 申请已获 FDA 批准，成为国内首家在美获批的创新生物药。2021 年 2 月，FDA 批 准 了 礼 来 就 双 抗 体 联 合 疗 法 的 EUA 申 请 ， 授 予 1400mg etesevimab+700mg bamlanivimab 双抗体疗法用于治疗伴有进展为重度 COVID-19 及/或住院风险的 12 岁及 以上轻中度 COVID-19

47、患者，并指出患者在确诊 COVID-19 出现症状 10 天内应尽快通过 单次静脉输注双抗体治疗。值得注意的是，此次授权 FDA 批准将 etesevimab+bamlanivimab 双抗体疗法的输注时间缩短至 21 分钟，相较于早前批准的 60 分钟大幅缩短，为医务人员的操作带来了便捷性。EUA 申请是在无其他可替代药物充足 供应并获批的情况下，FDA 对尚处于临床阶段的药物紧急授权使用，相关临床数据获得 后将进一步用来申报 BLA。君实生物与礼来双抗体疗法将在海外开启快速商业化征程。美国政府将 至少采购 10 万剂 1400mg etesevimab+700mg bamlanivimab

48、 双抗体联合疗法，此项协议 将带来 2.1 亿美元收入，由此可以推算出双抗体联合疗法单剂定价为 2100 美元。假设 2021 年全年 JS016 产能为 150 万剂，以 850 美元单剂价格来算，考虑到此次美国政府暂 停双抗体疗法派发后的风险调整，预计 JS016 在 2021 年全年收入为 6.38 亿美元。根据君实生物与礼来的合作协议，君实将获得两位数销售分成，以 25%销售分成测算可得 JS016 预计在 2021 年为君实生物贡献 1.59 亿美元收入。4. 深耕肿瘤免疫管线，全面、前瞻的创新靶点布局君实生物致力于寻找全新靶点，布局覆盖肿瘤免疫的多元化产品网络。君实生物深耕肿瘤免疫

49、管线，坚持热门靶点紧密跟踪+创新靶点差异化布局。First-in-class 产品方面，君 实生物还拥有全球首创 BTLA 单抗并已在美国和中国进入临床 I 期、全新免疫检查点抑制剂 CD112R 单抗、介导免疫微环境调节的 CD39 单抗、全球首个长效 IL-21 单抗。热门靶 点亦有布局，包括 TIGIT、CTLA-4、PD-L1 等，且均已进入临床阶段。此外，君实生物同样跟踪双特异性抗体药物研发，目前已有 PD-1/TGF-双抗处于临床 I 期。公司积极引入全新一代 T 细胞嵌合活化肿瘤免疫疗法平台，打造创新 T 细胞活化募集类抗体药物。4.1. BTLA 单抗：全球首创，具有 PD-1

50、 协同潜力BTLA 为 CD28R 家族成员，序列与 PD-1、CTLA-4 具有相似性。BTLA 是泛表达于 T 及 B 淋巴细胞、树突细胞亚群表面的免疫球蛋白相关性膜蛋白，结构类似于 PD-1、CTLA-4。 研究表明，BTLA 与其配体 HVEM 结合后，可以抑制体内淋巴细胞的过度活化。高瞻远瞩，君实生物布局全球首个 BTLA 单抗 JS004。在机制上，JS004 可以与 BTLA 结 合，拮抗 BTLA 与 HVEM 结合后介导的免疫抑制性信号通路，从而激活免疫应答。体外数 据显示，BTLA 与 PD-1 通路的共阻断会增加肿瘤特异性杀伤性淋巴细胞的数量，其免疫 应答能力相较于单独阻

51、断 PD-1 同样具有更高程度的提升。临床前体外数据表明，JS004 单抗可以促进肿瘤特异性 T 淋巴细胞的增殖和活化，在 BTLA 人源化小鼠的肿瘤模型中表 现出良好的抑瘤效果，并可显著提高荷瘤小鼠的生存期。基于以上数据，JS004 这一全新 靶点单抗药物的治疗潜力值得期待。JS004 具有与 PD-1 单抗联用的潜力，提高免疫检查 点抑制剂的药效，或将为患者带来更好获益。前瞻推进全球化战略，JS004 在中、美两地均已启动临床 I 期研究。JS004 分别于 2019 年 4 月和 2020 年 1 月获得 FDA 和 NMPA 的 IND 批准，治疗黑色素瘤、淋巴瘤等恶性肿 瘤。公司具有

52、优秀的临床执行力，在国内和美国稳步推进 I 期临床，2019 年 10 月已在美 国完成首例患者给药，2020 年 4 月在国内完成首例患者给药，计划分别在美国和中国入 组 144 和 200 名肿瘤患者。在竞争格局方面，君实生物目前保持绝对优势，国内尚无其它 BTLA 单抗进入临床。4.2. PD-L1：创新 CDR 序列，药代学性质更优PD-L1 是继 PD-1 之外下一个布局最紧密的靶点，潜力不断拓展。目前全球共有三款 PD-L1 单抗获批，分别为罗氏的 Tecentriq、阿斯利康的 Imfinzi 和辉瑞的 Bavencio，适应 症主要为肝癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌。国内布局紧密

53、，目前国内制药企业已有两 家 PD-L1 单抗位于临床 III 期，并有两家处于 NDA 阶段。君实生物 JS003 具有全新 CDR 识别序列，临床前药代数据显示其更优体内稳定性。君实 生物自主研发的 PD-L1 单抗 JS003 已处于临床 I 期，对标 Tecentriq 和 Imfinzi，JS003 在 结构上具有创新性设计。JS003 具有完全不同的抗原识别 CDR 序列，其作用强度与持续时间与已上市 PD-L1 单抗相当， JS003 具有更优秀的体内稳定性，且安全性更佳。以上证明 JS003 具有潜在的良好安全性 和药效。4.3. TIGIT：潜力已显，或为下一代重磅肿瘤免疫检

54、查点抑制剂TIGIT 是继 PD-1/PD-L1、CTLA-4 外极具潜力成为下一代重磅免疫检查点的新秀靶点， 全称为 T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域蛋白，主要表达于 T 细胞和 NK 细胞表面。TIGIT 通过与共刺激分子 CD226 竞争性结合 CD155、CD112 发挥免疫调控作用。在肿瘤微环境中，TIGIT 可与肿瘤表面过表达的 PVR 结合介导免疫抑制作用。目前 TIGIT 被看作 PD1/PD-L1 的重量级搭档，TIGIT 抑制剂与 PD-1/PD-L1 抑制剂的联用有望为 PD-1/PD-L1 单抗的治疗带来突破，引领肿瘤免疫治疗进入下一个纪元。目前全球共十余款 TI

55、GIT 单抗进入临床阶段，尚无产品进入商业化阶段，罗氏进度全球 最靠前。2021 年 1 月罗氏公告公司 TIGIT 单抗 Tiragolumab 联用 PD-L1 Tecentriq 一线治疗 PDL1 阳性 EGFR/ALK 阴性 NSCLC 适应症获得 FDA 突破性疗法认证，体现了 TIGIT 单抗在 与 PD-1/PD-L1 联用上的潜力。CITYSCAPE 研究共入组 135 例 PD-L1 阳性 EGFR/ALK 阴性 NSCLC 患者，随访时间为 10.9 个月，Tiragolumab 联用 Tecentriq（600mg+1200mg，Q3W）相较于安慰剂联用 Tecentr

56、iq（1200mg，Q3W）表现出更好响应，ORR=37% vs 21%，mPFS 也表现出显著改 善（5.6 个月 vs 3.9 个月）。Tiragolumab 联用 Tecentriq 在 PD-L1 高表达（TPS50%） 人群中结果更优，治疗组 ORR 显著提高（66% vs 24%），生存获益同样很持久，PFS 数据 未成熟 vs 安慰剂+Tecentriq 组 4.11 个月（HR=0.30），死亡风险降低 70%。但在 PD-L1 低表达（TPS 1%49%）人群 ORR 未体现出有效改善（16% vs 18%）。安全性方面， Tiragolumab 联用 Tecentriq 方

57、案耐受性良好，获得与 Tecentriq 单用相似的 3 级以上 TRAEs 发生率（48% vs 44%）。君实生物 JS006 IND 中美两地已获批，进度位于国内第一梯队。整体来看，JS006 无论在 国内还是全球的进度都处于具有竞争力的地位，尤其在国内处于第一梯队，君实生物将 稳步推进 TIGIT 单抗在国内与海外的临床研究。4.4. 角逐双特异性抗体赛道，PD-1/TGF-双抗为全球首家双特异性抗体作为抗体药物新星，商业化潜力已有验证。在机制上，双抗药物可采用灵 活的组合靶点策略解决单抗药物所面临的耐药性及脱靶问题，进一步拓展抗体药物在疾 病治疗中的潜力。目前全球有两款双抗药物进入商

58、业化阶段，包括安进的 Blincyto （CD3/CD19）和罗氏的 Hemlibra（FIXa/FXa），分别治疗血液瘤及 A 型血友病。此外， 还有强生的 Amivantamab（EGFR/c-Met）治疗铂类治疗进展后的 EGFR 外显子 20 插入突 变的 NSCLC 适应症已获得 NDA 批准。Hemlibra 在上市后保持业绩增长趋势，2020 年实 现营收 21.90 亿瑞士法郎。Hemlibra 的强劲表现证明了双抗药物的商业化能力。国内双抗药物格局渐入佳境，多家企业快速跟进。国内企业积极布局双特异性抗体，呈 现百花齐放格局。就双特异性抗体赛道，国内制药企业发挥所长，灵活的通过

59、 license in 及自主研发快速跟进。百济神州与安进达成深度合作，深度布局双抗药物管线，包括已 商业化的 Blincyto 在国内的商业化权益；再鼎医药牵手再生元，引进再生元 REGN1979 （CD3/CD20），快速布局公司双抗管线；泽璟制药则通过其海外研发平台 GenSun 建立起 9 款具有不同机制的双抗药物。在自主研发方面，国内无论在研发端还是在生产平台端均已建立起高水平、高效率的体系。目前国内进度较快的为康方生物的 AK104（PD-1/CTLA-4），预计年内就宫颈癌适应 症的治疗递交 NDA 申请，此外，AK014 联用 mXELOX 方案治疗一线胃癌的重磅数据公布 于

60、ASCO GI 会议引起了广泛关注，无论在安全性还是药效上均显示出双特异性抗体优于 PD-1 单抗或 CTLA-4 单抗单用的潜力。国内龙头企业恒瑞医药亦有布局，SHR1701（PDL1/TGF-）临床试验海内外双开，目前治疗胰腺癌、非小细胞肺癌适应症已经入临床 II 期。生产平台端来看，以药明生物为代表的研发赋能平台构建起 CHO 细胞蛋白表达量为 35g/L 的双特异性抗体研发平台 WuXiBody，可加快 618 个月的研发时间。TGF-与 PD-(L)1 具有潜在协同性，君实生物 JS201 的 IND 申请已获批。TGF-在正常 生理状态下扮演着抑制肿瘤生长的作用，但在肿瘤微环境的浸