新药“利奈唑胺”的详细介绍

1、治疗MRSA感染-全新噁唑烷酮类抗菌药利奈唑胺(斯沃 ZYVOX)临床资料简介 内容提要甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)简介临床治疗MRSA感染所面临的问题斯沃(利奈唑胺)临床疗效整体评价 目前三个常用抗G+菌药物的比较甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)简介1. 摘自CDC. Available at: /ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1.2. Tambyah PA, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:436-8. 3. Campbell AL, et al. Infect Contro

2、l Hosp Epidemiol. 2003;24:427-30.MRSA基本特点金黄色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮肤或鼻腔(25%-30%)1MRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致11. 摘自CDC. Available at: /ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1.2. Tambyah PA, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:436-8. 3. Campbell AL, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:4

3、27-30.MRSA基本特点医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中1-3，特别常见于老年人和危重患者1MRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等1摘自CDC. Available at: http:/ncidod/dhqp/ar_mrsa_data.html.ICU患者MRSA感染占院内金葡菌感染的比例，1995-2004* 资料来源 : NNIS系统。MRSA在全球日益播散MRSA在全球广泛流行11. Diekema DJ, et al. Clin Infect Dis. 2001;32:S114-32. 全球MRSA菌血症的比例不断增高2意大利: 50%希腊:

4、34%英国: 27%法国: 21%西班牙: 19%香港: 74% 日本: 72%新加坡: 62%台湾: 61% 澳大利亚: 24% 南非: 42%美国: 34%阿根廷: 43%智力: 45%巴西: 34%墨西哥: 11%我国？MRSA 在中国不同时期甲氧西林耐药葡萄球菌的检出率检出率（%）中国CHINET（2006）不同病房中的MRSA的检出率（19952006 25374株金葡菌 MRSA检出率65.3%）MRSA 在中国中国CHINET（2006）检出率（%）MRSA感染的危害MRSA感染可能增加死亡风险1增加患病率2,3延长住院时间2,3增加住院费用1,2,41. Rubin RJ, e

5、t al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17.2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36.3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108.4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411.5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis.

6、 2003;36:53-59.死亡率相关性比较5： MRSA vs MSSA比值比研究MSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureusMRSA感染的控制大范围控制MRSA感染的措施1,2筛选高危患者提高菌株分离技术将培养阳性的患者分类集中消除定植问题接触MRSA后的跟踪观察规范微生物操作流程大多数MRSA感染是通过医护人员的手传播的3,4 强调洗手和手部消毒的重要性 Boyce JM. J Hosp Infect. 2001;48(suppl A):S9-S14.2. Arnold MS, et al. Infect Control Hosp E

7、pidemiol. 2002;23:69-76. 3. Bolyard EA, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1998;19:410-63. 4. Pittet D, et al. Lancet. 2000;356:1307-12. 1. Boyce JM. Clin Updates Infect Dis. 2003 ;6:1-6导致院内MRSA感染升高的危险因素1既往使用过抗生素，特别是：氟喹诺酮类/氨基糖苷类/头孢菌素类长期住院ICU患者严重基础疾病皮炎,如湿疹烧伤病房患者胰岛素依赖型糖尿病长期腹膜透析/血液透析静脉注射毒品MRSA流行病学特点

8、正在发生变化：医源获得性和社区获得性MRSA感染MRSA流行病学特点正在发生变化以往MRSA感染多限于为在医院内发生最近几年，社区获得性MRSA感染在美国1、法国2 、澳大利亚3和日本4越来越受到关注社区获得性MRSA感染菌株与医院获得性MRSA感染菌株存在差异1缺乏典型的与MRSA定植或感染有关的高危因素通过脉冲场凝胶电泳分类发现：社区获得性MRSA感染菌株的基因类型与典型的医院获得性MRSA感染菌株不同1. Chambers HF. Emerg Infect Dis. 2001;7:178-82.2. Dufour PY et al. Clin Infect Dis. 2002;35:81

9、9-24. 3. Maguire GP et al. Med J Aust. 1996;164:721-23.4. Yamaguchi T et al. J Infect Dis. 2002;185:1511-16.临床治疗MRSA感染所面临的问题 糖肽类用于治疗严重MRSA感染存在局限性潜在的毒副作用1须胃肠外给药(无口服剂型)1新近出现了万古霉素耐药金葡菌 (VRSA)2,31. Khare M, et al. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:165-77. 2. Hiramatsu K. Lancet Infect Dis. 2001;1:147-55.

10、 3. Pfeltz RF, et al. Curr Drug Targets Infect Disord. 2004;4:273-94. 4. Nathwani D, et al. Int J Antimicrob Agents. 2003;21:521-4.治疗严重葡萄球菌感染需要全新类别药物替代糖肽类4指南推荐斯沃治疗由MRSA引起的NP，VAP及HCAP面对MRSA的挑战ATS/IDSA(2005)指南推荐1指南推荐首选适当的初始抗生素治疗对院内严重感染患者相当重要延迟治疗将导致患者死亡率增高指南推荐需适当抗生素、恰当剂量、早期治疗HAP，VAP及HCAP1.ATS/IDSA. Am

11、J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.1. Kollef MH, et al. Chest. 1998;113:412-20.2. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-74.不适当初始抗生素治疗将导致病死率显著提高42.017.7P 0.001 危重患者 2病死率 (% )60.833.3010203040506070P 0.001呼吸机相关性肺炎1(71/169)(86/486)(31/51)(17/51)不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗 不适当初始抗生素治疗是指未

12、应用针对引起特定感染病原菌群的抗生素或者分离出的病原菌对所用抗生素耐药。 初始方案不足的主要原因是未能覆盖(包含或耐药)特定感染病原菌群，铜绿假单孢菌(占方案的37%)，金黄色葡萄球菌(29%)和不动杆菌(50%)。ATS/IDSA 2005 年治疗指南:经验性抗生素治疗医院获得性肺炎1 HAP/ VAP/ HCAP是否多重耐药的危险因素(先前用过抗生素及住院)广谱抗生素:抗假单胞菌的第三或第四代头胞菌素抗假单胞菌的碳青酶烯类内酰胺类/内酰胺酶抑制剂联合 抗假单胞菌的氟喹诺酮类氨基糖苷类联合利奈唑胺或万古霉素* 相对窄谱抗生素:头胞曲松第三或第四代喹诺酮类氨卞西林/舒巴坦厄他培南 HAP: 医

13、院获得性肺炎; VAP: 呼吸机相关性肺炎; HCAP: 医护相关性肺炎* 如果有MRSA危险因素或者当地发生率很高1.ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.斯沃(利奈唑胺)临床疗效整体评价利奈唑胺(斯沃)是一种全新类别的噁唑烷酮类合成抗菌药物1 化学结构式分子式 ：C16H20FN3O4 分子量：337.35作用机制：与细菌50S亚基上核糖体RNA的23S位点结合，阻止形成70S始动复合物，从而抑制细菌蛋白质的合成 1. 斯沃说明书。全面覆盖革兰阳性菌-金葡菌/肠球菌/链球菌1 体外研究和临床应用结果均已证实，利奈唑胺对下

14、列绝大多数致病菌显示出抗菌活性下列菌株MIC90至少低于或等于利奈唑胺的敏感范围屎肠球菌(仅指万古霉素耐药菌株)粪肠球菌(包括万古霉素耐药菌株)金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林耐药菌株)屎肠球菌(万古霉素敏感菌株)无乳链球菌表皮葡萄球菌(包括甲氧西林耐药菌株)肺炎链球菌(包括多重耐药菌株MDRSP*)嗜血葡萄球菌化脓性链球菌草绿色链球菌多重耐药肺炎链球菌(MDRSP)：对下列2种或更多种抗生素耐药的菌株， 包括青霉素、第二代头孢菌素、大环内酯类、四环素和SMZ/TMP。 1. 斯沃说明书。独特的药代动力学优势11. 斯沃说明书。静脉注射液/口服片剂两种剂型供临床方便使用口服吸收快速、完全，服药后约

15、1-2小时达血浆峰浓度绝对生物利用度约为100%，静滴滴注/口服序贯给药无需调整剂量口服给药时无须考虑进食时间 给药后药物快速分布于灌注良好的组织血浆蛋白结合率约为31%，且呈非浓度依赖性在健康志愿者中的稳态分布容积平均为40-50L药物不通过人体细胞色素P450酶代谢，也不抑制有临床意义的人体细胞色素同工酶(1A2，2C9；2C19，2D6，2E1和 3A4)的活性强大的体液和组织穿透性，保证足量药物到达感染部位1. Adapted from Honeybourne D, et al. J Antimicrob Chemother. 2003;51:1431-4 and erratum 20

16、03;52;536.2. Gee T, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:1843-6. 3. Lovering AC, et al. J Antimicrob Chemother. 2002;50:73-7.4. Pfizer Inc., data on file. 5. Gendjar SR, et al. ASN/ISN WCN 2001, Abstract 2205.组织/体液利奈唑胺给药剂量药物浓度 (mg/L)血浆/血清 组织/体液穿透率(%)上皮细胞衬液1600 mg q12h PO (6剂)13.425.1200炎性水泡液2

17、600 mg q12h PO (5剂)18.316.4104骨3600 mg q12h IV (2剂)15.88.660肌肉3600 mg q12h IV (2剂)15.813.494脑脊液410 mg/kg ( 600 mg) IV (4-5剂)10.37.571腹膜透析液5600 mg PO (1剂)11.26.961老年患者65岁无须调整剂量在III期对照研究中，未发现老年患者用药后与年轻患者间存在疗效和安全性差异儿童患者用药后的疗效和安全性已得到研究证实11岁患儿给药剂量为10mg/kg q8h；12岁患儿给药剂量为600mg q12h无须针对性别差异调整剂量肾功能不全患者用药无须调整

18、剂量轻至中度肝功能不全患者无须调整剂量 特殊人群的药代动力学特点11. 斯沃说明书。药物相互作用预计利奈唑胺不会与通过细胞色素P450酶诱导代谢的药物发生相互作用利奈唑胺与类肾上腺素能(拟交感神经)或5-羟色胺类药物有潜在相互作用利奈唑胺为可逆的、非选择性单胺氧化酶抑制剂1. 斯沃说明书。强效治疗肺炎/皮肤和皮肤软组织感染/菌血症1 1. 斯沃说明书。适应症耐万古霉素屎肠球菌感染(包括并发的菌血症)院内获得性肺炎(HAP)由金黄色葡萄球菌(MSSA/MRSA)或肺炎链球菌(包括 MDRSP)引起复杂性皮肤和皮肤软组织感染(包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染)由金黄色葡萄球菌(MSSA/MRSA)

19、化脓链球菌或无乳链球菌引起非复杂性皮肤和皮肤软组织感染由金黄色葡萄球菌(仅为MSSA)或化脓链球菌引起社区获得性肺炎(CAP)及并发的菌血症由肺炎链球菌(包括MDRSP)、或由金黄色葡萄球菌(仅为MSSA)所致为减少细菌耐药的发生并保持利奈唑胺及其它抗菌药的疗效，本品应用于确诊或高度怀疑敏感菌所致感染的治疗或预防MSSA:甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌；MDRSP:多药耐药的肺炎链球菌治疗肺炎疗效评价斯沃治疗医院获得性肺炎研究说明Wunderink于2003年发表在Chest杂志上关于斯沃治疗院内MRSA肺炎疗效的研究两项随机、双盲、回顾性研究，比较斯沃和万古霉素治疗1019例疑诊革兰阳性球菌院

20、内肺炎患者的临床疗效。其中包括339例确诊金葡菌肺炎和160例确诊MRSA肺炎患者所有患者均接受斯沃600mg q12h或万古霉素1g q12h，治疗7-21天，同时联合应用氨曲南;治疗结束1228天后进行疗效评价Wunderink RG, et al. Clin Ther. 2003;25:980-92. *治愈:接受5天治疗以上的患者;未愈:接受不足2天治疗的患者Wunderink RG, et al. Clin Ther. 2003;25:980-92. 研究设计斯沃治疗院内MRSA肺炎的疗效显著优于万古霉素1. Wunderink R, et al. Chest. 2003;124:1

21、789-97.两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1P = NS临床治愈率 (%)P = NSP 0.01(221/417)(202/387)(47/92)(39/90)(36/61)(22/62)所有患者金葡菌肺炎MRSA肺炎P=0.025接受斯沃治疗的院内MRSA肺炎患者的生存率显著高于万古霉素两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示11. Wunderink R, et al. Chest. 2003;124:1789-97.Kollef于2004年发表在Intentensive Care Med杂志上关于斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关肺炎临床疗效的研究两项随机、双盲、回顾性研究，比较斯沃和

22、万古霉素治疗544例疑诊革兰阳性菌所致呼吸机相关肺炎患者的临床疗效;其中包括264例确诊革兰阳性菌所致呼吸机相关肺炎和91例MRSA所致呼吸机相关肺炎所有患者均接受斯沃600mg q12h或万古霉素1g q12h治疗 7-21天，联合应用氨曲南；治疗结束12-28天后进行疗效评价 Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94. 斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究说明所有患者均接受一剂研究药物治疗，诊断为院内肺炎并给予机械通气 Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94. 研究设计

23、1. Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94. 斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关性(VAP)肺炎的临床治愈率显著优于万古霉素两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1万古霉素利奈唑胺P = 0.07P = 0.02P = 0.06(n = 434)(n = 214)(n = 179)(n = 70)P = 0.01存在差异的原因万古霉素：肺组织浓度低于血清浓度（n=30） 1小时 9.6mg/ug VS 40.6mg/L 12小时 2.8mg/ug VS 6.7mg/L利奈唑胺：肺泡上皮衬液（ELF）高于血浆浓度（n=25） 4小时

24、64.3ug/ml VS 7.3ug/ml 12小时 24.3ug/ml VS 7.6ug/ml1. Wunderink R, et al. Chest. 2003;124:1789-97.与万古霉素比较,呼吸机相关性肺炎(VAP) 患者上皮细胞表面衬液(ELF)浓度1. Boselli E, et al. Crit Care Med. 2005;33:15291533. 2. Lamer C, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1993;37:2816.ELF: 上皮细胞衬液; ND: 没有资料*在每个患者进行剂量调整以达到血清谷浓度在1520 mg/L

25、斯沃1万古霉素*2 穿透 (%)10018 ELF 平均浓度 (g/mL)ND4.5 ELF峰浓度 (mg/L)14.4ND ELF 谷浓度 (mg/L)2.6ND缩短住院时间和静脉用药时间Itani KM, et al. Int J Antimicrob Agents. 2005;26:442-8.P 0.001ITT: 意向治疗斯沃治疗cSSTI患者平均住院时间明显短于万古霉素ITT: 意向治疗Itani KM, et al. Int J Antimicrob Agents. 2005;26:442-8.P 0.0001斯沃治疗cSSTI患者平均静脉给药时间明显短于万古霉素药物粪肠球菌(1

26、736株)屎肠球菌(921株)敏感率(%)耐药率(%)敏感率(%)耐药率(%)万古霉素99.9099.70.3替考拉宁100099.80.2利奈唑胺100010002006年上海地区细菌耐药性监测肠球菌对抗菌药物的敏感率和耐药率(%)产品比较(1)斯沃万古霉素替考拉宁作用机制抑制细菌蛋白质的合成抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成分子结构不同组织穿透性强,可穿透血脑屏障组织穿透性差,如不能穿透血脑屏障组织穿透性差,如不能穿透血脑屏障耐药性对肠球菌活性强对肠球菌耐药对肠球菌敏感给药方式静脉/口服两种剂型可相互替换使用(口服吸收率达100%)需静脉给药,2-4次/日肌注疼痛口服制剂仅用于结肠炎(对其他感染

27、类型无效)静脉或肌肉注射，1次/日斯沃说明书万古霉素说明书 替考拉林说明书产品比较(2)分类斯沃万古霉素替考拉宁安全性警告注意事项最常见的不良事件为腹泻、头痛、恶心，85%的不良事件为轻至中度。用药过程中相关性血小板减少可能与疗程相关(通常疗程均超过2周)。大多数患者在随访阶段血小板计数恢复至正常/基础水平耳毒性对万古霉素过敏者需谨慎用药对高危患者需监测肾功能大剂量用药易导致血小板减少长期高血药浓度可引起肾毒性建议用药过程中定期监测血常规及肝肾功能伪膜性肠炎(类副作用)如出现下列情况需监测肾功能及听力长期用药肾功能不全的患者与肾毒性/神经毒性药物合用或序贯使用用药过程中有发生骨髓抑制报道；停药后血常规指标可升高，并恢复到治疗前水平毒性限制了对MR