糖尿病肾病临床风险因素探寻与管理-2014.12课件

1、糖尿病肾病发病机制及治疗进展梅长林解放军肾脏病研究所 第二军医大学长征医院肾内科目录糖尿病肾病的发病机制及进展标志物糖尿病合并肾病患者面临的挑战和临床需求肠促胰素(DPP-4抑制剂)在糖尿病肾脏中的潜在价值糖尿病肾病的启动和促进因素DKD的启动因素1高血糖易感基因* DKD促进因素1高血糖高血压血脂异常胰岛素抵抗吸烟促凝状态糖尿病长病程*贫血种族/西化生活方式*性别*年龄*蛋白尿1. MacIsaac RJ, et al. Am J Kidney Dis. 2014;63(2 suppl 2):S39S62.2. Amin AP, et al. Am J Kidney Dis .2013;61

2、(4 suppl 2):S1223.糖尿病患者中, eGFR较低和蛋白尿分别与死亡率及糖尿病肾病进展为ESRD独立相关，且具有较强的协同作用 2影响T2DM患者肾功能下降的因素一项使用Logistic回归模型，探索伴CKD (n = 1469)或不伴CKD (n = 2385)的患者，10年的严重肾功能减退与其相关决定因素比值比的研究Goderis G, et al. BMJ Open. 2013;3:e004029.CKD, 慢性肾脏疾病; DBP, 舒张压; HbA1c,;糖化血红蛋白； NCD, , number of certain drops (certain drop, decre

3、ase in year-on-year MDRD value 10 mL; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease）; T2D, 2型糖尿病*参照组年龄4065 years.若处方 3 年，则纳入CKD无 CKD比值比95% CI比值比95% CI年龄 6680*0.550.360.850.850.611.18年龄 80*0.410.250.671.020.631.66男性1.731.252.381.010.741.38HbA1c (%)1.31.131.561.21.11.4 他汀类*0.690.500.960.68 0.480.95NCD2.

4、311.962.721.691.431.98DBP (mmHg)0.970.941.0糖尿病指南推荐所有2型糖尿病患者自诊断开始,1型糖尿病诊断后5年，每年需进行CKD筛查1,2检测包括 :1尿样检测白蛋白/肌酐比值，血清肌酐检测计算eGFR所有糖尿病成人患者需每年检测血清白蛋白 2 CKD诊断标准1,3: 肾脏结构或功能异常持续超过3个月肾脏损伤标志：白蛋白尿, 尿沉渣异常,血清电解质异常,肾脏影像学异常,肾脏组织学异常,肾移植肾功能异常 肾小球滤过率(GFR)60 ml/min/1.73m2微量蛋白尿： 30 mg白蛋白/g肌酐显性蛋白尿： 300 mg白蛋白/g肌酐1. AACE Dia

5、betes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. Endocr Pract. 2007;13(suppl 1):168. 2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11S61.3. Kidney Int Suppl. 2013;3:514糖尿病患者需常规进行肾脏疾病筛查微量白蛋白尿并非早期DKD的预测因子晚期糖尿病肾病的诊断需依据蛋白尿发生和/或标志GFR降低的血清肌酐改变1,2 由于存在个体高度变异性，这些早期检测均不可靠微量白蛋白尿为糖尿

6、病肾病的预测标记物1然而，微量蛋白尿的非特异性和高变异性，因此用其预测早期肾功能下降并不令人满意24并非所有存在微量白蛋白尿的患者均会进展到CKD患者可能恢复至正常白蛋白尿肾功能减退的患者可能不伴随明显微量白蛋白尿病史1.Wang C, et al. Biomarker Res. 2013;1:9. 2.Good DM, et al. Mol Cell Proteomics. 2010;9:24242437.3. Merchant ML, et al. Kidney Int. 2013;83:11771184. 4. Mehta S, et al. Curr Biomark Find. 201

7、3;3:6778.需要糖尿病肾功能减退的精确标记物2,3纤维化为伤口愈合和修复的过程的一部分，成人的组织修复需要炎症肾脏纤维化是进展性肾脏疾病常见的最终结局控制过度炎症反应可抑制肾脏 进行性纤维化1. Kanasaki K, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2013;4:7. 细胞内部环境改变(缺氧，高血糖，整联蛋白相互作用，活性氧化因子产物)，不同细胞来源的促纤维化炎性细胞因子 (巨噬细胞，淋巴细胞和受损的肾小管上皮细胞)导致成纤维细胞的活化，从而启动和维持纤维化的过程巨噬细胞纤维组织母细胞促纤维化细胞因子tPA淋巴细胞成肌纤维细胞促纤维化细胞因子活化

8、肾小管上皮细胞受损促纤维化细胞因子环境因素组织缺氧高糖整合互动活性氧炎症，肾间质纤维化风险标记物Zrbig et al (2012)1 应用CKD-273 分类糖尿病肾病，评估其对监测早期肾脏损害的作用11型DM n = 16, 2型DM n = 19 ，白蛋白尿正常CKD-273 评分与CKD显著相关胶原蛋白片段可作为大量白蛋白尿进展3-5年前的尿生物标记物1. Zrbig P, et al. Diabetes. 2012;61:33043313. 2. Andersen S, et al. BMC Nephrol. 2010;11:29.胶原蛋白的变化可作为诊断及预防 / 延缓糖尿病肾病进

9、展的干预靶点2CKD-273诊断大量白蛋白尿（4.9年）的时间较微量白蛋白尿（3.4年）较早, (p = 0.016)1CKD273-classifiermicroalbuminuriaYears prior to onset of macroalbuminuria-10-8-6-4-20381712,06439073826390612,06138163809, 381212,059381912,0631990391412,0573908380912,06412,06338173908390612,0593826, 12,0633907, 12,061381239141990381912,05

10、7CKD273-分类标记 微量白蛋白尿大量白蛋白尿发病前的年数胶原蛋白已成为主要的尿生物标记物尿 L-FABP 可提示DN的进展Panduru NM, et al. Diabetes Care. 2013;36:20772083.所有值经U肌酐校正DN, 糖尿病肾病; L-FABP, 肝型脂肪酸结合蛋白.CONN = 208NORM N = 1549MICRO N = 334MACRO N = 363NORMOMICROMACROLN(LFABP/uCrea)-10-8-6-4-2024-10-8-6-4-2024LN(LFABP/uCrea)未进展进展血浆生物标记物：超越尿液标记物的预测信息

11、？正在进行一些血浆蛋白质组学定性差异的研究同尿蛋白组学的研究一样，这些研究的目的是发现肾功能不全的肽生物标记物血浆生物标记物可提供除尿生物标记物以外的独立或额外预测价值激肽释放酶激肽原系统的血浆蛋白成分或可作为伴微量白蛋白尿的1型糖尿病患者糖尿病肾病的早期预测因子1促炎性细胞因子对2型糖尿病的发展存在影响，正在研究其在糖尿病肾病中的作用1. Merchant ML, et al. Kidney Int. 2013;83:11771184.血浆TNF1和TNF2 受体 预测2型糖尿病ESRD410例肾功能正常T2DM患者的研究，探索了系统性炎症，内皮功能障碍和TNF信号路径的血浆标记物 1仅TN

12、F1 和TNF2受体与 ESRD有关TNF2受体的预测能力较TNF1低 TNF1受体在有/无蛋白尿的患者中均具有强预测价值 TNF1受体预测ESRD超过临床其它变量 证据支持FGF-23, 作为TNF1 受体水平的指标, 与T2DM的ESRD的风险相关2TNF1 和TNF2受体的预测效果，在T1DM无蛋白尿的患者 亦可观察到3 1.Niewczas MA, et al. J Am Soc Nephrol. 2012;23:507515.； 2. Lee JE, et al. PloS One. 2013;8:e58007.3. Gohda T, et al. J Am Soc Nephrol.

13、 2012;23:516524.Fig. 根据基线TNF1受体水平分层的2型糖尿病患者发生ESRD的累积风险 (四分位) (12-年随访)1蛋白尿TNFR1 Q1-3TNFR1 Q4Follow-up (years)无蛋白尿TNFR1 Q1-3TNFR1 Q4Follow-up (years)累积ESRD的风险 (%)累积ESRD风险 (%)AB目录糖尿病肾病的发病机制及进展标志物糖尿病肾病患者面临的挑战和临床需求肠促胰素(DPP-4抑制剂)在糖尿病肾脏中的潜在价值T2DM合并CKD患者的血糖检测亦存在挑战CKD患者的HbA1c 与血清葡萄糖水平并不一致1HbA1c 目标可作为T2DM合并肾脏

14、疾病患者的管理目标，但是需结合血清葡萄糖水平来观察1,2HbA1c 的精确检测可被以下因素混杂:红细胞寿命降低，输血，溶血，血红蛋白的氨基甲酰化以及酸中毒11. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60:850886. 2. Nephrol Ther. 2012 Jun;8(3):135-40.肾病进展增加心血管疾病和死亡风险Alan S. Go, et al. N Engl J Med 2004;351:1296-305.全因死亡和心血管事件风险增加45-5930-4415-29 8050 to 8030 to 50 30 80

15、 50 to 80 30 to 50 8050 to 8030 to 50 30透析治疗肾功能受损组肌酐清除率1 (mL/min)与肾功能正常相比暴露倍数西格列汀ESRD重度中度轻度正常肾功能受损组与肾功能正常相比暴露倍数维格列汀3正常重度轻度中度ESRD1.肌酐清除率使用Cockcroft-Gault公式计算 2. 90置信区间缺失 3.维格列汀:病人数量，90的置信区间和肾功能损害的定义是否是根据肌酐清除率计算信息缺失.利格列汀在肾功能受损患者中血清水平与肾功能正常者相似2012 ADAEASD推荐：DPP-4抑制剂中仅有利格列汀应用于CKD患者无需调整剂量 Most insulin se

16、cretagogues undergo significant renal clearance (exceptions include repaglinide and nateglinide) and the risk of hypoglycemia is therefore higher in patients with chronic kidney disease (CKD). For most of these agents extreme caution is imperative at more severe degrees of renal dysfunction. Glyburi

17、de (known as glibenclamide in Europe),which has a prolonged duration of action and active metabolites, should be specifically avoided in this group. Pioglitazone is not eliminated renally, and therefore there are no restrictions for use in CKD. Fluid retention may be a concern, however. Among the DP

18、P-4 inhibitors, sitagliptin, vildagliptin, and saxagliptin share prominent renal elimination. In the face of advanced CKD, dose reduction is necessary. One exception is Linagliptin, which is predominantly eliminated enterohepatically. For the GLP-1 receptor agonists exenatide is contraindicated in stage45 CKD (GFR ,30 mL/min) as it is renally eliminated; the safety of liraglutide is not established in CKD though pharmacokinetic tudies suggest that drug levels are unaffected as it does not require renal function for clearance.利格列汀是唯一应用于CKD患者不需要剂量调整的DPP-4抑制剂Inzucchi SE et al. Diabe