油菜甾醇内酯项目可行性研究报告

1、PAGE PAGE 28年产100公斤高效植物生长调节剂油菜甾醇内酯项目江西省科技计划项目可行性研究报告计划类别别：科技技攻关计计划项目名称称：农业业高技术术研究与与产业化化开发项目类别别：农业业科技攻攻关计划划重大、重点项项目课题名称称：年产产1000公斤高高效植物物生长调调节剂油油菜甾醇醇内酯申请单位位： 上海威威敌生化化（南昌昌）有限限公司 （盖盖章）项目（课课题）负负责人：张小兵兵起止年限限： 220055-20007通讯地址址、邮编编： 江江西省进进贤县工工业开发发区威化化路(33317700)联系电话话、传真真：07791-569905009，8832665344 (Emaail:

2、 ryyb333991633.coom)报告编制制单位： 上上海威敌敌生化（南昌）有限公公司江西省科科技厅制制二二二年六月月一、总论论（一）项项目的主主要内容容及技术术原理简简述本项目的的主要内内容涉及及到一类类高效植植物生长长调节剂剂的合成成技术开开发及改改进。本项目的的技术原原理是综综合利用用现代有有机化学学合成技技术对已已有的生生产技术术进行改改进，提提高产品品得率，减少污污染，降降低生产产成本。植物生长长调节剂剂（pllantt grrowtth rreguulattor），早期期叫做植植物激素素（pllantt hoormoone或或phootohhormmonee）,正正式命名名为

3、植物物生长调调节物质质（pllantt grrowtth ssubsstannce）,具备备以下两两个特点点：（11）它们们不是能能够提供供能量的的营养物物质；（2）它它们在很很低浓度度下即可可促进或或抑制或或改变植植物的发发育进程程。在生生长物质质中，有有五大类类因普遍遍存在于于植物中中而被公公认为植植物激素素，包括括生长素素（auuxinn）、赤赤霉素（gibbberrelllin）、乙烯烯(etthyllenee)、脱脱落酸(absscissic aciid)和和细胞分分裂素（cyttokiininn）（SScheeme 1）。除内生生的生长长物质以以外，一一些人工工合成的的化合物物具备

4、上上述条件件也可广广义地称称作植物物生长调调节物质质。随着着科学的的不断发发展，新新的植物物生长调调节物继继续被科科学家们们发现，如油菜菜素内酯酯(brrasssinoolidde)、多胺(pollyamminee)、膨膨压素(turrgorrin)、茉莉莉酸(jjasmmoniicaccid) 、寡寡糖素(oliigossachhariin) 、水杨杨酸(ssaliicycclicc accid) 、系系统素(sysstemmin) 和玉玉米赤霉霉烯酮(zeaalennonee) 等等等，原原有的种种类数量量也在增增加，生生长素有有四种，赤霉素素有一百百零八种种之多，细胞分分裂素也也有二十十

5、多种。由于成成本等原原因，目目前运用用较多的的只有吲吲哚乙酸酸系列、细胞分分裂素、乙烯、赤霉素素和油菜菜素内酯酯等等。市场上上许多标标注为“植物生生长调节节剂”的产品品大多是是以这些些有效成成分复配配或混配配的产品品，一部部分是植植物生长长抑制物物质如三三碘苯甲甲酸、抑抑芽丹、多效唑唑、烯效效唑、矮矮壮素、助壮素素、丁酰酰肼（商商品名“比久）、调节节酸和抗抗逆倒酯酯等等。虽然目目前人们们已经合合成了许许多具有有类似作作用的植植物生长长调节物物质，但但是合成成物质的的环境相相容性无无论如何何是比不不上天然然产物的的，即使使是天然然产物如如果大剂剂量使用用在自然然环境中中的残留留也会污污染环境境，

6、正缘缘于此使使用剂量量很低（10-710-99）的油油菜素内内酯格外外引人注注意，油油菜素内内酯也因因此被誉誉为第六六代植物物生长调调节物质质。 SKIPIF 1 0 有机化学学（orrgannic cheemisstryy）是研究究有机化化合物的的来源、制备、结构、性能、应用以以及有关关理论和和方法学学的科学学，是化化学学科科的一个个分支，它的研研究对象象是有机机化合物物。有机机合成化化学在高高选择性性的研究究中取得得很大的的进展，出色地地开创了了一个又又一个新新的反应应，合成成了一批批又一批具具有高生生理活性性，结构构新奇复复杂的分分子。金金属有机机化学和和元素有有机化学学，为有有机合成成

7、化学提提供了高高选择性性的反应应试剂和和催化剂剂，以及及各种特特殊材料料及其加加工方法法。有机机化学以以它特有有的分离离、结构构测定、合成等等手段，已经成成为人类类认识自自然改造造自然具具有非凡凡能动性性和创造造力的武武器，近近年来，计算机机技术的的引入，使有机机化学在在结构测测定，分分子设计计和合成成设计上上如虎添添翼，发发展的更更为迅速速。在我我国，有有机化学学研究已已取得一一批重要要成果，得到国国际同行行的重视视在经济济和国防防建设中中起了重重要的作作用。如如：甾体体化学研研究及甾甾体药物物工业的的建立；莲心碱碱，芜花花酯等多多种有效效成分的的鉴定；结晶牛牛胰岛素素的全合合成，丙丙氨酸酵

8、酵母转移移核糖核核酸的人人工合成成；天花花粉蛋白白的研究究及其在在计划生生育中的的应用；青蒿素的的结构测测定、全全合成及及其抗疟疟应用；美登素素及三尖尖杉酯碱碱（抗癌癌成分）的全合合成研究究；氟有有机材料料的研究究制备；有机氟氟化学的的研究和和脱卤亚亚磺化反反应的发发现及应应用；砷砷叶立德德用于合合成有机机化学的的研究，有机磷磷化学，有机磷磷萃取剂剂结构与与性能的的研究；自由基基化学及及微环境境效应等等工作都都是其中中比较突突出的例例子。（二）项项目的目目的和意意义本项目的的目的是是运用现现代有机机合成技技术合成成一系列列油菜甾甾醇内酯酯，并运运用于农农业生产产，促进进增产增增收，具具有良好好

9、的社会会和经济济效益。油菜甾醇醇内酯，又称芸芸薹素内内酯。这这是一类类以甾醇醇为骨架架的植物物内源甾甾体类生生理活性性物质。20世世纪700年代初初，美国国农业部部Belltsuuillle中心心的Miitchhelll等在尝尝试从植植物花粉粉中筛选选和分离离具有高高生理活活性物质质时，试试验了660多种种花粉，其中以以油菜花花粉促进进大豆苗苗生长作作用最为为突出，但这种种活性物物质在花花粉中的的浓度仅仅百万分分之一左左右。该该中心的的Manndavva等于于19779年从从40公公斤蜂蜜蜜中收集集到4毫毫克纯的的高活性性物质，经波谱谱分析和和单晶XX衍射确确定其结结构为（Schhemee 1

10、）： (222R,23RR,244S)-2,3,222,233-teetraahyddroxxy-224-mmethhyl-B-hhomoo-7-oxaa-5-chholeestaan -6-oone，其化学学结构属属于甾醇醇内酯，故命名名为油菜菜甾醇内内酯（bbrasssinnoliide，简称BBR）。油菜素内内酯对植植物的生生长发育育具有多多种生理理功能：促进生生长、增增加植物物的抗逆逆性、延延缓衰老老和促进进细胞的的再分化化等等，但最突突出的生生理作用用就是促促进植物物的生长长。油菜菜素内酯酯可以明明显促进进绿豆和和大豆上上胚轴及及油菜幼幼苗下胚胚轴的伸伸长，提提高水稻稻、小麦麦、大豆

11、豆和棉花花等的产产量。在在园艺作作物方面面，244-表油油菜素内内酯可以以提高黄黄瓜、葡葡萄、西西瓜和番番茄的结结果率，促进芹芹菜、菠菠菜和平平菇的生生长。尽管油菜菜素内酯酯与生长长素促进进生长的的作用有有协同作作用，但但油菜素素内酯促促进生长长的信号号传导途途径与生生长素是是不同的的。在生生长素缺缺乏的条条件下油油菜素内内酯单独独也可以以促进大大豆上胚胚轴的生生长。油油菜素内内酯促进进伸长的的启动较较生长素素缓慢，但在后后期的生生长促进进中比生生长素有有效。另另外，油油菜素内内酯在生生长素缺缺乏的条条件下不不能诱导导生长素素诱导基基因SAAUR、JCWW和GHH的转录录。大豆豆中的SSAUR

12、R对外源源的生长长素反应应非常迅迅速，22,4-D处理理下胚轴轴之后，2-55分钟内内就可以以观察到到转录的的增加，但油菜菜素内酯酯诱导不不敏感突突变体ddgt的的伸长，却不诱诱导SAAUR的的表达，说明油油菜素内内酯发挥挥作用不不依赖于于生长素素而进行行。Seessee证明抗抗生长素素的化学学物质并并不影响响油菜素素内酯诱诱导的伸伸长。以以上说明明油菜素素内酯诱诱导伸长长的机制制与生长长素是独独立的。Rummi还发发现在油油菜素内内酯促进进伸长的的过程中中其作用用对象是是内部组组织，它它可以改改变内部部组织细细胞壁的的物理特特性，这这是油菜菜素内酯酯所特有有的作用用，生长长素诱导导伸长的的靶

13、位组组织为表表皮，可可能正是是这种差差别造成成了油菜菜素内酯酯促进生生长的迟迟效性和和后效性性。油菜素内内酯促进进生长的的机制也也不同于于赤霉素素，虽然然都可以以使节间间伸长，但油菜菜素内酯酯处理的的节间较较粗，而而且油菜菜素内酯酯的有效效浓度要要低得多多。赤霉霉素只是是引起细细胞变大大，而油油菜素内内酯有双双重效应应（伸长长和分裂裂），引引起伸长长、弯曲曲和开裂裂。用赤赤霉素抑抑制剂aancyymiddol可可以抑制制赤霉素素引起的的绿豆上上胚轴的的伸长，但对油油菜素内内酯的促促进生长长效应无无抑制作作用。在植物体体内, 油菜素素内酯的的活性水水平在油油菜素内内酯生物物合成代代谢及去去活化等

14、等层次上上受到精精细调控控，油菜菜素内酯酯的生物物合成呈呈代谢网网格状(mettaboolicc grrid), 其其生物合合成酶受受到终产产物和信信号转导导的一些些中间组组分的反反馈抑制制。从油菜素素内酯信信号的产产生, 包括油油菜素内内酯的合合成活性性与水平平的调节节及运输输, 到到与膜受受体结合合引起信信号的感感知和传传递, 并最终终引起油油菜素内内酯诱导导基因的的表达和和特定的的生理反反应, 是一个个连续且且相互影影响的过过程, 并且每每一个环环节都受受到多种种内外因因子在多多个层次次上的调调节。油油菜素内内酯作为为有重要要生理功功能的信信号分子子, 其其信号转转导途径径的第一一步就是

15、是被其受受体接受受。油菜菜素内酯酯受体的的研究进进展得益益于对油油菜素内内酯非敏敏感型突突变体的的研究。目前, 关于于油菜素素内酯分分子与BBRI11的结合合方式还还不完全全清楚, 由于于BRII1中含含有的LLRR结结构域通通常与一一些蛋白白或多肽肽结合, 而不不是与甾甾醇这样样的小分分子直接接结合, 而在在拟南芥芥基因组组中已鉴鉴定到22个以上上甾醇结结合蛋白白(stterooid-binndinng pprotteinn, SSBP), 人人们推测测油菜素素内酯很很可能先先和一种种SBPP形成复复合体, 再与与BRII1结合合. 关关于突变变体brrs1 的研究究则使人人们对BBR信号号

16、感知的的认识进进一步深深入, BRSS1基因因编码一一种可分分泌的丝丝氨酸羧羧肽酶(serrinee caarbooxyppepttidaase), 并并在BRRI1信信号转导导途径的的早期发发挥重要要作用, 但BBRS11的作用用似乎不不是直接接加工BBRI11受体, 而很很可能是是加工SSBP以以使其产产生有活活性的油油菜素内内酯结合合蛋白, 油菜菜素内酯酯分子与与这种活活性形式式的油菜菜素内酯酯结合蛋蛋白形成成复合体体后, 再与BBRI11的胞外外结构域域连接, 进而而完成油油菜素内内酯信号号的感知知。油菜甾醇醇内酯的的生理活活性极高高，极微微量就能能促进植植物生长长。油菜菜甾醇内内酯对

17、菜菜豆幼苗苗有促进进细胞分分裂和伸伸长的双双重作用用，可促促进整株株生长，包括株株高、株株重和荚荚重等，在豆苗苗第二节节间伸长长的生物物活性测测定实验验中，用用油菜甾甾醇内酯酯处理过过的豆苗苗在第二二节间的的生长速速度是对对照株的的2000倍。日日本的藤藤条文雄雄发现油油菜甾醇醇内酯对对水稻、黄瓜、菜豆、葱、土土豆、萝萝卜、番番茄、白白菜和甘甘蓝等作作物都有有明显的的促进生生长的效效果，它它还可以以使葡萄萄无核，对柑橘橘等果树树的生长长也有一一定促进进作用。在田间间实验中中它可以以使莴苣苣、蚕豆豆、萝卜卜和土豆豆等增产产。油菜菜甾醇内内酯对桦桦、榆等等树苗不不仅促进进茎生长长，还能能使叶和和侧

18、芽数数增加。另外它它还可以以增强农农作物抗抗寒、抗抗病、抗抗盐和抗抗杂草能能力，增增加农作作物产量量，在低低温下降降低水稻稻细胞内内离子的的外渗，表明其其对细胞胞膜有保保护作用用，能提提高作物物耐冷性性。20多年年的研究究表明，油菜甾甾醇内酯酯还存在在于其它它植物中中，如未未成熟的的白菜种种子、绿绿茶叶和和栗树虫虫瘿等等等，同时时在这些些植物中中还分离离到其类类似物，一般说说来油菜菜甾体在在花粉和和未成熟熟的种子子中含量量最高。自油菜菜甾醇内内酯发现现以来已已有非常常多的类类似物从从植物中中分离和和鉴定，而且还还有相当当多的类类似物被被有机化化学家们们合成出出来，它它们都有有相似（或更高高或较

19、低低）的生生理活性性，这一一类具有有甾体骨骨架的物物质统称称为油菜菜甾体（braassiinossterroidds）。到目前前为止，人们从从植物中中至少已已分离到到40余余种天然然油菜甾甾醇内酯酯类化合合物，对对这些结结构及其其活性的的研究表表明活性性与四个个因素有有相关性性：（）2,3及222R,223R两两对羟基基；（22）B环环的6酮或77内酯酯；（33）244号位为为S构型型；（44）A/B环为为反式稠稠环。目目前已经经发现的的有利用用价值而而且容易易人工合合成的主主要有228-高高油菜甾甾醇内酯酯（活性性与油菜菜甾醇内内酯几乎乎相当）和244-表油油菜甾醇醇内酯（活性相相当于天天然

20、油菜菜甾醇内内酯的十十分之一一，但由由于合成成相对简简单它仍仍然是目目前使用用最为广广泛的品品种之一一）（SScheeme 2）。同时对对人工合合成类似似物研究究后还发发现延长长边链可可能增强强活性，例如225-甲甲基油菜菜甾醇内内酯（SScheeme 2）具具有比油油菜甾醇醇内酯更更高的活活性。目目前在本本研究领领域中还还有许多多天然的的油菜甾甾醇内酯酯类或非非油菜甾甾醇内酯酯类但有有相同（相近）效果的的化合物物被分离离、鉴定定和合成成，人工工合成的的同类化化合物也也有许多多被应用用于农业业生产。 SKIPIF 1 0 （三）相相关技术术领域国国内外发发展现状状、趋势势目前人们们得到油油菜甾

21、醇醇内酯或或其类似似物有两两种方法法：从天天然产物物中提取取或人工工合成。1提取取法（1）从从蜂蜡中中提取油油菜甾醇醇内酯的方方法由于蜜蜂蜂经常在在花粉中中采集蜂蜂蜜，所所以在蜂蜂蜡中有有微量油油菜甾醇醇内酯，详细资资料可以以参见专专利CNN8511028899。（2）以以油料加加工废料料为主要要原料提提取天然然油菜甾甾醇内酯酯浙江皇嘉嘉生化有有限公司司利用西南南师范大大学黄志志桂和赵赵明婕教教授发明明的提取天天然油菜菜甾醇内内酯的高高效萃取取法新工工艺,并并利用油油料加工工废料,以天然然油菜甾甾醇内酯酯为主要要原料,再辅以以其它有有效成分分,于119966年建立立了天然然油菜甾甾醇内酯酯合剂

22、工工业化生生产基地地。人工合合成的油油菜甾醇醇内酯是用用有机化化合物作作材料，经过77200步复杂杂的有机机化学反反应制成成如表油油菜甾醇醇内酯或表高油菜菜甾醇内内酯，市面上上都称油油菜甾醇醇内酯，但但纯天然然与人工工合成物物是不同同的。（3）芸芸苔素内内酯4881成都新朝朝阳生物物化学有有限公司司宣称“我国科科学家利利用特殊殊方式提提炼天然然芸苔素素成功，并由成成都新朝朝阳生物物化学有有限公司司首家实实现工业业化生产产，一举举达到国国际领先先水平”，但未未说明提提取方式式。由于于产品中中主要成成分是三三十烷醇醇，天然然少量油油菜素内内酯的含含量很低低，而三三十烷醇醇同样是是较好的的植物生生长

23、促进进剂，所所以关于于产品中中天然油油菜素内内酯到底底有多大大作用不不得而知知。2化学学合成法法由于油菜菜甾醇内内酯类化化合物在在天然植植物中含含量甚微微（100-6以下下），目目前甚至至在较长长的时间间内还很很难有较较好的生生物发酵酵法出现现，化学学合成无无疑成为为研究的的关键和和热点。自油菜甾甾醇内酯酯的结构构确定以以后，已已有美国国、日本本、中国国、意大大利、白白俄罗斯斯、捷克克、德国国、印度度、法国国、加拿拿大和西西班牙等等国的科科学家相相继进行行油菜甾甾醇内酯酯及其类类似物合合成和活活性的研研究。最最早完成成油菜甾甾醇内酯酯全合成成的是美美国Zooecoon公司司的J.B.SSidd

24、dalll(19982)和日本本东京工工业大学学的N.Ikeekawwa(119822)。东东京大学学的K.Morri和美美国加州州大学的的T.CC.Mccmorrriss也于119844年分别别完成了了油菜甾甾醇内酯酯的全合合成工作作，同时时国内外外还有几几十个研研究小组组致力于于油菜甾甾醇内酯酯类似物物的合成成研究工工作。在国内，中科院院上海有有机化学学研究所所的周维维善小组组从19982年年开始以以我国丰丰产的猪猪去氧胆胆酸为原原料，采采用多种种不同的的合成方方法，对对油菜甾甾醇内酯酯及其类类似物的的合成进进行了系系统的研研究，合合成了550多个个化合物物，其中中有300多个是是新化合合

25、物，它它们绝大大多数具具有促进进植物生生长的调调节的活活性，其其中结构构最为简简单的胆胆甾内酯酯具有非非常好的的效果，并申请请了专利利CN99710067889.99。国内内从事油油菜甾醇醇内酯合成成研究的的还有中中科院上上海药物物研究所所、大连连化物所所和云南南大学（云大科科技股份份有限公公司）等等单位，中科院院上海植植物生理理所在生生物活性性和构效效关系方方面做了了许多有有意义的的工作。在产业化化工作方方面，云云大科技技股份有有限公司司走在最最前面。云南大大学的33位年轻轻人，从从19884年开开始研究究人工合合成这种种激素。他们当当时的目目标就是是产业化化，这跟跟国外主主要是从从理论到到

26、理论，一味追追求高精精尖的做做法不一一样。他他们的研研究达到到一定水水准后，马上考考虑进入入商业化化。19991年年底，这这几位老老师办了了一个校校办工厂厂，高新新区帮他他们申请请到2000万元元的火炬炬项目贷贷款。他他们按现现代企业业制度改改造校办办工厂，与另外外两家横横向联合合，成立立了昆明明云大科科技产业业有限责责任公司司。19998年年，云大大科技在在上海证证券交易易市场上上市。他他们尽可可能使发发明人能能得到合合理收益益，在国国家还没没有相关关政策时时，使主主要研究究者能得得到最高高40的权益益（期权权和股票票）。在植物物激素的的产业化化方面，他们也也走在了了世界最最前面，一年能能生

27、产2250公公斤油菜菜甾醇内内酯，而在这之之前产业业化能力力最好的的日本年年产只有有1000公斤（1公斤斤可用在在1000万亩农农田上）。广东江江门市翔翔盛化工工材料有有限公司司和山东东京蓬生生物药业业股份有有限公司司建立了了较为成成熟的生生产线，浙江医医药股份份有限公公司控股股子公司司浙江来来益生物物技术有有限公司司为增强强市场竞竞争力，决定建建立年产产30公公斤高油油菜甾醇醇内酯等等植物生生长调节节剂原药药生产线线。目前前还有一一些地方方准备上上这个项项目，如如果不进进行技术术改进降降低成本本将来就就会形成成恶性竞竞争的局局面（去去年表油油菜素甾甾醇内酯酯曾报价价13000元/克，目目前已

28、经经降到5500元元/克），所以以我们在在降低成成本方面面作了许许多工作作，目前前我们的的成本已已经降到到1800元/克克，我们们的目标标是把成成本能降降到1000元以以下，并并且进入入规模化化生产，真正让让广大用用户受益益，降低低生产成成本，提提高产量量，实现现增收节节支。 SKIPIF 1 0 下面总结结以下合合成油菜菜甾醇内内酯及几几种主要要类似物物的主要要的方法法：（1）从从麦角甾甾醇出发发合成224-表表油菜甾甾醇内酯酯这是目前前运用较较为广泛泛的方法法（Scchemme 33）。从麦麦角甾醇醇出发，经三元元环中间间体、氧化羟羟基、还原双双键、开环、双羟化化和Baaeyeer-VVi

29、llligeer氧化化即得到到24-表油菜菜甾醇内内酯。文文献报道道总收率率在266%左右右（实验验室小试试，1-2克规规模），但实际际生产时时（1000-5500克克规模）只能达达到8-10%，如果果放大到到公斤级级可能还还有问题题。同时时这条合合成路线线的Lii/NHH3还原成成本较高高，危险险性很大大，且需需要-7700C的低低温，几几乎不可可能进行行规模化化生产，云大科科技（产产品“云大1120”）和广广东江门门农药厂厂（产品品“天丰素素”）采用用这种方方法。（2）从从豆甾醇醇出发合合成288-高油油菜甾醇醇内酯虽然高纯纯度豆甾甾醇（999%）的价格格较高，但955%含量量的豆甾甾醇价

30、格格只有225000/公斤斤，而且且由于豆豆甾醇在在B环上上只有一一个双键键，反应应中不需需Li/NH33还原步步骤，而而且288-高油油菜甾醇醇内酯的的活性与与天然油油菜甾醇醇内酯几几乎相等等，所以以这也是是目前运运用最多多的合成成路线之之一，浙浙江医药药就采用用这种方方法。但但是和麦麦角甾醇醇一样，后面几几步反应应都需要要柱层析析纯化，这也是是导致成成本上升升而且无无法大规规模工业业化的原原因，一一些公司司只能靠靠实验室室规模人人海战术术生产，人力资资源成本本也增大大。另外外还有一一个技术术上的问问题需要要解决，在双羟羟化反应应中，如如果参照照麦角甾甾醇的方方法（吗吗啡啉NN-氧化化物）最

31、最后得到到以低效效的222S,223S-体为主主的产物物，而只只有用奎奎尼定对对氯苯甲甲酸酯催催化的不不对称双双羟化技技术才能能得到以以高效的的22RR,233R体为为主的产产物，但但催化剂剂的价格格昂贵，需要良良好的回回收技术术才能降降低生产产成本。 SKIPIF 1 0 （3）从从猪去氧氧胆酸合合成油菜菜甾醇内内酯上海有机机化学研研究所的的周维善善小组从从19882年开开始以我我国丰产产的猪去去氧胆酸酸为原料料，采用用多种不不同的合合成方法法，对油油菜甾醇醇内酯及其其类似物物的合成成进行了了系统的的研究，合成了了50多多个化合合物，其其中有330多个个是新化化合物，它们绝绝大多数数具有促促

32、进植物物生长的的调节的的活性，该成果果获得了了国家科科技进步步二等奖奖。虽然然猪去氧氧胆酸价价格便宜宜，而且且在合成成内酯时时可以得得到高区区域选择择性，但但是由于于牵涉到到改造侧侧链，整整条合成成路线成成本很高高，所以以目前尚尚未见到到工业化化实例。（四）项项目申请请单位、主要合合作申请请单位及及项目主主要负责责人的基基本情况况项目申请请单位上上海威敌敌生化（南昌）有限公公司创建建于19993年年7月，位于南南昌市进进贤县工工业开发发区威化化路，是是原化工工部定点点农药生生产企业业，中国国农药协协会会员员单位，国家林林业局森森防总站站病虫害害防治协协作单位位，法人人代表吴吴中兴。公司拥拥有国

33、内内一流的的全自动动生产流流水线、工程技技术中心心和质检检中心，年农药药制剂加加工能力力逾30000吨吨，是江江西省农农药制剂剂行业的的骨干企企业。工工程技术术中心配配备了较较为先进进的有机机合成仪仪器和设设备，包包括无水水无氧化化学反应应系统、柱层析析分离设设备、农农药制剂剂配方研研究CAAD系统统和农药药生物测测试工作作站，工工程技术术中心还还和国内内外著名名的科研研院所高高校建立立了广泛泛的合作作关系。工程技技术中心心和质检检中心都都配备了了国内一一流的分分析测试试设备，包括毛毛细管气气相色谱谱分析仪仪、液相相色谱和和水分分分析仪等等等。在在分析测测试方面面，公司司还和江江西师范范大学、

34、南昌大大学、江江西省分分析测试试中心以以及商检检中心建建立了合合作关系系。公司自创创立以来来，始终终坚持“以市场场为导向向，以科科技为后后盾，以以质量求求生存，向管理理要效益益”的宗旨旨，开发发了一系系列新型型高效低低毒的农农药产品品，有五五大剂型型六十多多个品种种，其中中“强敌-3122wp”和“久威EEC”为19995年年江西省省第一批批重点新新产品，“强敌-3122wp”于19999年年获得南南昌市人人民政府府科学技技术进步步二等奖奖，“强敌-3155wp”在今年年经中国国绿色食食品发展展中心认认定为“绿色生生产资料料”。经过过十余年年不懈的的努力，公司进进入了持持续稳定定发展的的新阶段

35、段，先后后被授予予“江西省省优秀儒儒商企业业”、“省级质质量免检检企业”、“AAAA级信用用企业”和市县县级“先进企企业”等等荣荣誉称号号。公司司的“威化”商标在在20003年先先后被认认定为“南昌市市著名商商标”和“江西省省著名商商标”。本项目主主要负责责人张小小兵，220000年毕业业于中国国科学院院上海有有机化学学研究所所，获得得理学博博士学位位。19991-19992年师师从华东东师范大大学陈良良教授从从事拟除除虫菊酯酯的研究究工作，19992-119944年师从从华东师师范大学学杨利萍萍教授从从事医药药全合成成研究工工作，119944-19996年年师从中中国科学学院上海海有机化化学

36、研究究所施国国强研究究员从事事金属有有机化学学研究工工作，119966-20000年年师从中中国科学学院上海海有机化化学研究究所姜标标研究员员从事金金属有机机化学应应用于合合成低氟氟取代有有机化合合物合成成研究工工作。220000年进入入中科院院有机合合成工程程研究中中心负责责农药以以及农药药中间体体开发技技术工作作，20001年年兼上海海爱默金金山药业业有限公公司总经经理。220022年5月月晋升上上海有机机化学研研究所副副研究员员。20002年年8月在在宁波市市科技局局挂职，任局长长助理，分管宁宁波市对对外科技技合作工工作。220044年100月任上上海威敌敌生化（南昌）有限公公司副总总经

37、理兼兼工程技技术中心心主任。（五）有有关本项项目的现现有工作作基础和和支撑条条件本项目的的现有工工作基础础：从220044年到220055年，我我们对从从豆甾醇醇合成228-高高油菜甾甾醇内酯酯进行了了研究，我们合合成出了了28-表高油油菜甾醇醇内酯，同时我我们从麦麦角甾醇醇合成224-混混表油菜菜甾醇内内酯进行行了研究究，目前前已经完完成了小小试研究究，正准准备进一一步改进进反应为为规模化化生产作作准备；我们现现在在进进一步研研究244-表油油菜甾醇醇内酯和和28-高油菜菜甾醇内内酯以及及有关的的产品，结合生生测和大大田实验验，对我我们的系系列产品品进行细细化深入入。本项目的的现有支支撑条件

38、件：本工程中中心现有有研究技技术人员员20名名（合成成研究110人，制剂研研究与生生测100人），其中具具有高级级职称人人员5名名，900%具有有大专或或以上学学历。本中心现现有毛细细柱气相相色谱两两台、液液相色谱谱两台和和水分分分析仪一一台。江江西师范范大学有有4000MHzz核磁共共振仪、元素分分析仪和和质谱可可供检测测分析使使用。本本中心还还有成套套玻璃仪仪器和各各种类型型搅拌器器等供研研究使用用。二、项目目实施方方案（一）项项目达到到的目标标及考核核的主要要技术经经济指标标（含知知识产权权、技术术标准）项目达到到的目标标：（1）224-表表油菜甾甾醇内酯酯和288-高油油菜甾醇醇内酯进

39、进入产业业化生产产阶段，两年之之内达到到年产1100公公斤规模模，保持持3-55年的技技术和市市场优势势；（2）完完成255-甲基基油菜甾甾醇内酯酯的全合合成小试试研究工工作。项目考核核的主要要技术经经济指标标（含知知识产权权、技术术标准）（1）我我们以达达产后年年产1000公斤斤产品为为目标：其中990公斤斤用于出出口，平平均价格格2000元/克克，可以以创造118000万元的的销售，毛利（含税）9000万元，10公公斤用于于国内制制剂销售售，可以以创造7700万万元的销销售，毛毛利（含含税）1100万万元；（2）本本项目结结束后可可以在国国内外期期刊发表表研究论论文2-3篇，申请发发明专利

40、利1项，实用新新型专利利2-33项。（二）项项目的主主要研究究（开发发）内容容一个好的的产业化化项目至至少需要要具备以以下几个个特点：*低成本本（包括括低能耗耗）*少乃至至无环境境污染*安全性性*操作性性强（可可能的话话实现自自动化连连续化生生产）鉴于目前前合成油油菜甾醇醇内酯及及其类似似物的成成本较高高，我们们拟订了了两方面面的攻关关计划：1改进进24-表油菜菜甾醇内内酯和228-高高油菜甾甾醇内酯酯合成路路线和方方法，使使得这两两个产品品可以进进入工业业化生产产规模；2运用用豆甾醇醇合成油油菜甾醇醇内酯的的高活性性类似物物25-甲基油油菜甾醇醇内酯。（三）试试验（开开发）规规模及地地点合成

41、研究究实验室室部分租租用江西西省轻工工业研究究所实验验室，中中试生产产放在进进贤开发发区主厂厂区内，部分反反应工段段租用上上虞市金金腾医药药化工有有限公司司中试车车间，月月产油菜菜甾醇内内酯100-300公斤规规模。（四）主主要技术术关键及及创新点点技术关键键：1对224-表表油菜甾甾醇内酯酯合成路路线重新新优化，减少反反应步骤骤，不再再使用有有污染的的三氧化化铬，以以及危险险的金属属锂；2研究究对氯苯苯甲酸奎奎尼定（CLBB-DHHQD）的回收收利用技技术；3将豆豆甾醇侧侧链氧化化得到甾甾醛用于于合成活活性最好好的255-甲基基油菜甾甾醇内酯酯；4所有有最后的的甾醇内内酯用过过渡金属属配合物

42、物方式分分离纯化化，避免免柱层析析，可以以实现规规模化生生产；5双羟羟化反应应中R体体与S体体的比例例控制技技术研究究以及综综合使用用成本效效益核算算；6不同同结构的的油菜甾甾醇内酯酯对于不不同农作作物的应应用效果果实验以以及综合合使用成成本效益益核算。（五）实实施方案案（含技技术路线线、工艺艺流程及及技术关关键的解解决方案案）1.244-表油油菜甾醇醇内酯的的改进生生产工艺艺 SKIPIF 1 0 技术关键键的解决决方案(1)第第一步磺磺酰化和和第二步步水解制制备异麦麦角甾醇醇可以合合并简化化。我们们选用两两步可以以共同使使用的溶溶剂四氢氢呋喃，在第一一步反应应结束后后直接在在反应体体系中加

43、加入三当当量的碳碳酸氢钾钾，反应应后处理理即可以以得到异异麦角甾甾醇；（2）参参照USS 488911168提提供的方方法，我我们用异异丙醇铝铝催化的的Opppenaauerr氧化反反应，氧氧化剂使使用丙酮酮或环己己酮外，我们对对无专利利保护的的溴酸钠钠氧化做做了研究究并取得得了良好好的效果果，这样样避免使使用高毒毒性和环环境污染染严重的的金属铬铬类氧化化剂；（3）对对于,-不饱饱和酮的的还原反反应，原原工艺需需要在-78ooC进行行，需要要用液氨氨作溶剂剂，高危危险性的的金属锂锂作为还还原剂才才能得到到较高的的收率，我们参参照文献献（Teetraaheddronn，19999，55，1179

44、33）的方方法进行行改进，使用廉廉价、安安全且无无严重环环境污染染的保险险粉作还还原剂，在800oC即可可得到较较高收率率的产品品，但是是由于原原文献使使用的催催化剂用用量太大大，而且且价格昂昂贵，我我们发明明了价格格低廉且且用量很很少就可可以达到到同等效效果的组组合催化化剂；（4）双双羟化所所使用的的催化剂剂CLBB-DHHQD价价格较为为昂贵，我们采采用先进进的萃取取技术可可以将催催化剂的的回收率率提高到到98%，而且且操作简简单，回回收成本本较低。2.288-高油油菜甾醇醇内酯的的改进生生产工艺艺 SKIPIF 1 0 技术关键键的解决决方案本产品比比上一个个产品少少一个需需要还原原的共

45、轭轭双键，所以如如果244-表油油菜甾醇醇内酯的的技术关关键得以以解决的的话，本本产品没没有太大大的问题题，事实实上我们们发现好好几步反反应的收收率比上上面的反反应还要要高。3.255-甲基基油菜甾甾醇内酯酯的合成成技术 SKIPIF 1 0 技术关键键的解决决方案（1）中中间体甾甾醛可以以用臭氧氧化很方方便得到到，真正正的关键键是中间间体（22S）-1-溴溴-2,3,33-三甲甲基丁烷烷的合成成；（2）对对于上述述三个产产品还有有一个最最重要的的问题需需要解决决，那就就是中间间体和产产品的纯纯化工艺艺，按照照已有的的生产工工艺目前前大部分分中间体体和产物物都需要要经柱层层析分离离纯化，我们已

46、已经通过过重结晶晶技术解解决了部部分中间间体的较较为简便便的纯化化工艺。（六）技技术风险险分析有机合成成这门科科学虽然然发展的的历史不不短，但但在很大大程度上上还具有有经验科科学的特特点。同同样的反反应，取取代基稍稍微作点点变化就就会得到到较大差差异的结结果，例例如对,-不饱饱和酮的的还原反反应方法法很多，用过渡渡金属催催化氢化化可以，用三烷烷基硅氢氢可以，用保险险粉还原原也可以以，但是是底物不不同，各各种方法法得到从从0到996%的的收率；即使比比较简单单的反应应如果用用理论计计算加上上近似处处理也需需要相当当长的时时间，至至于每进进行一个个反应之之前都去去进行理理论计算算的话是是不现实实的

47、，因因此我们们在进行行技术改改进时会会遇到很很多意想想不到的的困难。幸运的是是，我们们已经解解决了合合成工艺艺研究中中的主要要困难，目前的的工作就就是还需需要细致致深入反反应的稳稳定性，操作工工艺的稳稳定性和和简便性性，因此此我们可可以说对对24-表油菜菜甾醇内内酯和228-高高油菜甾甾醇内酯酯的研究究已经没没有不可可预见的的风险因因素。225-甲甲基油菜菜甾醇内内酯是一一个活性性比油菜菜甾醇内内酯还要要高的化化合物，目前市市场上尚尚无大量量商品化化产品出出售，但但如果适适当降低低成本还还是很有有前途的的，能研研制出可可以商业业化的产产品是锦锦上添花花，即使使失败对对整个项项目的经经济效益益影

48、响不不大，没没有风险险。（七）分分年度的的工作内内容、目目标20044-20005年年，完成成24-表油菜菜甾醇内内酯和228-高高油菜甾甾醇内酯酯的全合合成技术术小试改改进工作作；20066年，完完成244-表油油菜甾醇醇内酯和和28-高油菜菜甾醇内内酯的产产业化设设计与中中试工作作，达到到年生产产量300公斤规规模，同同时研究究25-甲基油油菜甾醇醇内酯的的全合成成小试技技术；20077年，完完善生产产技术，争取达达到年产产1000公斤的的水平。 SKIPIF 1 0 （八）申申请单位位、合作作申请单单位及主主要人员员的分工工主要人员员分工安安排：课题负责责人及主主要研究究人员分分工安排排

49、序号姓名年龄学历（学学位）现专业技技术职务务投入本课课题工作作时间（月）在本课题题中承担担的主要工作作1张小兵35研究生（博士）副研究员员25课题全面面负责2赵加恩61本科高级工程程师25工程技术术设计3江民丰55本科高级工程程师25分析测试试研究4刘春鹃25本科（学学士）助理研究究员18合成技术术研究5王锟22本科（学学士）助理研究究员20合成技术术研究6周丽莉22本科（学学士）助理研究究员18.55合成技术术研究7彭终英40大专工程师25分析测试试与质量量管理8刘长乐22大学专科科实验员18合成技术术研究9杜耀武55本科高级工程程师18农药剂型型研究10戈祖强34大专工程师20生测与田田间

50、实验验（九）组组织及管管理的运运行机制制本工程研研究中心心采用主主任领导导下的课课题负责责制，主主任直接接向总经经理汇报报工作，下分两两个课题题组，江江民丰课课题组负负责产品品小试技技术开发发，赵加加恩课题题组负责责中试以以及产业业化的工工程设计计与技术术指导。（十）相相关依托托工程（含技术术）的落落实情况况工程技术术中心租租用了江江西省轻轻工业研研究所5500MM2实验室室，配备备了较为为先进的的有机合合成仪器器和设备备，包括括无水无无氧化学学反应系系统、柱柱层析分分离设备备、农药药制剂配配方研究究CADD系统和和农药生生物测试试工作站站，工程程技术中中心还和和国内外外著名的的科研院院所高校

51、校建立了了广泛的的合作关关系。工工程技术术中心和和质检中中心都配配备了国国内一流流的分析析测试设设备，包包括毛细细管气相相色谱分分析仪、液相色色谱和水水分分析析仪等等等。在分分析测试试方面，公司还还和江西西师范大大学、南南昌大学学、江西西省分析析测试中中心以及及商检中中心建立立了合作作关系。进贤开发发区厂区区内建有有设备设设施齐全全的中试试生产车车间，车车间有225-5500立立升反应应（不锈锈钢和搪搪瓷）釜釜10个个，两吨吨锅炉一一套，五五万大卡卡冷冻设设备一套套。（十一）有关本本项目的的国内外外知识产产权状况况分析24-表表油菜甾甾醇内酯酯和288-高油油菜甾醇醇内酯是是天然产产物，所所以

52、这两两个化合合物没有有化合物物专利保保护，但但在合成成技术方方面既有有专利保保护的技技术也有有公开发发表的文文献资料料，由于于专利保保护在合合成技术术方面的的保护方方面相对对较窄，只要有有明显改改进的方方法都可可以视为为新方法法。下面面把我们们的技术术与专利利技术作作个对比比：Thommpsoon在119799年发表表了从麦麦角甾醇醇出发的的合成路路线，文文献见JJ.Orrg.CChemm. 119799,444,50002，然后在在19880年申申请了专专利USS 433462226，19990年SSei-ichhi HHayaashii申请了了专利UUS 4489111688，不仅仅包括麦

53、麦角甾醇醇还包括括豆甾醇醇前四步步的改进进方法。当然同同类专利利还有几几篇，但但都只是是这两个个专利的的范围内内的小修修小改。19993年MMcMoorriis对以以上方法法进行了了较大的的改进，发表了了公开文文献J.Orgg.Chhem. 19993,58, 23338，将将总收率率提高了了近一倍倍（266%），但是没没有申请请专利，但是遗遗憾的是是我们重重复的结结果只有有15%。国内内专利有有云大科科技的CCN98810550211.2算算是新近近成果，但在前前面文献献基础上上改进不不大，对对照我们们的改进进工艺（Schhemee 3为为前述文文献的方方法，SScheeme 5为我我们的改

54、改进方法法），我我们的创创新内容容如下：（1）我我们把第第一和第第二步反反应合并并为“Onee-poot-rreacctioon”，总收收率略有有提高而而且节约约了溶剂剂和简化化了操作作，我们们使用四四氢呋喃喃做溶剂剂还未见见于公开开文献；（2）对对于羟基基的氧化化反应，我们不不在使用用极具环环境污染染性的三三氧化铬铬，改用用溴酸钠钠氧化方方法，反反应收率率从800%提高高到了990%，而且没没有明显显的污染染物产生生，反应应条件温温和，后后处理极极为方便便（用三三氧化铬铬时会产产生大量量沥青状状废物，大量吡吡啶在车车间使用用会产生生恶心的的气味）；（3）对对于,-不饱饱和酮的的还原反反应，原

55、原工艺需需要在-78ooC进行行，需要要用液氨氨作溶剂剂，高危危险性的的金属锂锂作为还还原剂才才能得到到较高的的收率，我们参参照文献献（Teetraaheddronn，19999，55，117933）的方方法进行行改进，使用廉廉价、安安全且无无严重环环境污染染的保险险粉作还还原剂，在800oC反应应即可得得到800%收率率的产品品，但是是由于原原文献使使用的催催化剂用用量太大大，而且且价格昂昂贵，我我们发明明了价格格低廉且且用量很很少就可可以达到到同等效效果的组组合催化化剂；（4）双双羟化所所使用的的催化剂剂CLBB-DHHQD价价格较为为昂贵，我们采采用先进进的萃取取技术可可以将催催化剂的的

56、回收率率提高到到98%，而且且操作简简单，回回收成本本较低。（5）由由于以上上工艺的的改进，收率提提高，杂杂质减少少，只需需要重结结晶纯化化（原技技术中大大部分反反应粗产产物需要要柱层析析分离纯纯化）就就可以直直接往下下反应，大大降降低了成成本，整整个合成成路线总总收率大大于300%。以上这几几个改进进是以往往文献所所没有由由我们创创新的方方法，另另外双羟羟化和内内酯化反反应到目目前为止止还没有有更好的的解决办办法。双双羟化反反应需要要的时间间太长（15天天）且催催化剂昂昂贵，内内酯化反反应（BBaeyyer-Villligger氧氧化）还还存在区区域选择择性问题题（周维维善等用用烯醇硅硅醚环

57、氧氧化开环环，再内内酯化的的方法成成本高，拖沓，不适合合工业化化生产，参见文文献：化化学学报报,19989,47,1182和和J.CChemm.Sooc.CChemm.Coommuun.119888,7991）和和三氟醋醋酐用量量太大的的问题，这些问问题都在在我们的的研究计计划中。三、市场场分析（一）市市场预测测（含同同类项目目的国内内外市场场情况）油菜甾醇醇内酯，又名油油菜素内内酯或芸芸苔素内内酯，是是一种优优良的植植物生长长调节剂剂，它具具有促根根壮苗，保花保保果，解解除药害害，降低低农药残残留，提提高植物物抗病、抗寒、抗旱、抗涝、抗盐碱碱能力，大幅增增产并改改善品质质等功效效。同时时，它

58、又又是防治治病毒病病的特效效良药。被中国国微生物物学会作作为唯一一向全国国推荐的的既能防防又能治治病毒病病的植物物生长调调节剂。目前在在国内登登记的有有云南省省云大科科技股份份有限公公司（LLS20002118377）、成成都新朝朝阳生物物化学有有限公司司（LSS2000318878）、广西西安泰化化工有限限公司（LS22004420661）、广东江江门市大大光明农农化有限限公司（原广东东江门农农药厂）（LSS2000319964）、四川川省兰月月科技开开发有限限公司（LS22003319006）和和日本卫卫材食品品化学株株式会社社（LSS2000315595，LS22003316998）等等

59、逾十家家公司，我们曾曾在20001年年登记过过，但由由于当时时正值市市场恶性性竞争初初露端倪倪的时候候，我们们没有贸贸然进入入市场，而是潜潜心在技技术上寻寻求突破破。目前全世世界每年年的农药药市场总总额在3320亿亿美元左左右，主主要包括括除草剂剂、杀虫虫剂、杀杀菌剂和和植物生生长调节节剂四大大类，但但是植物物生长调调节剂所所占的市市场份额额不足55%，尤尤其是象象油菜素素内酯这这样的高高价位品品种更少少。究其其原因主主要是油油菜素内内酯的价价格昂贵贵（一般般农药原原药在国国内的价价格集中中在2-30万万元/吨吨，而油油菜素内内酯的价价格至少少在500万元/公斤以以上，相相差逾千千倍），纵然油

60、油菜素内内酯在使使用时需需要大量量稀释“云大-1200”每袋浓浓度0.0044%，重重量100克，单单价一元元人民币币，使用用前再稀稀释10000倍倍（浸种种）或220000-30000倍倍（喷施施）；“天丰素素”每袋55克，含含量0.01%，单价价一元五五角，使使用方法法一样， 但但是相对对价格仍仍然不菲菲。就在在20004年111月225日于于武汉举举行的全全国植保保会上从从经销商商了解到到的情况况，“云大-1200”以及“朝阳-4811”基本上上已经被被市场否否定。由由于云大大科技是是上市公公司，我我们很容容易从它它的网站站: . comm上看到到，公司司20004年上上半年所所有农化化