妊娠期肝内胆汁淤积症

1、妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠期肝内胆汁淤积症第1页概述妊娠期肝内胆汁淤积症（ intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中、晚期特发性疾病。临床以皮肤瘙痒、黄疸和病理性胆汁淤积为特征，可引发孕妇凝血功效异常及不能预测胎儿突然死亡。ICP发生率：0.8%-12.0%，有显著地域和种族差异，智利和瑞典发病率最高，我国重庆、上海等长江流域发病率较高。我院多年临床数据统计结果提醒，ICP发病率为4.3%。妊娠期肝内胆汁淤积症第2页病因妊娠期肝内胆汁淤积症第3页病因雌激素作用：造成胆酸代谢障碍、胆汁流出受阻；改变肝细胞蛋白质合成，造成胆汁回流增加。遗传与环境原

2、因：母亲或姐妹中有ICP病史孕妇，ICP发病率大约40-70%；冬季高于夏季；而且有显著种族和地域差异性。免疫原因：胚胎是半异体同种移植物，在正常妊娠，因为封闭抗体存在，使母胎间维持免疫平衡。ICP患者母胎间HLA-II类抗原相容性增加，封闭抗体降低，细胞免疫增强，造成母胎间免疫平衡失调。药品：肾移植后服用硫唑嘌呤、应用避孕药等易发生ICP。慢性肝胆疾病：乙肝、丙肝、非酒精性肝硬化、胆结石、胆囊炎等。年纪原因：大于35岁。双胎原因：双胎妊娠时ICP发生率是单胎妊娠6倍。妊娠期肝内胆汁淤积症第4页临床表现症状：以皮肤瘙痒为首发症状，70%患者孕30周后出现，有甚至更早。瘙痒程度不一，普通先从手掌

3、和脚掌开始，逐步向肢体近端延伸甚至发展到面部，日间轻，夜间重。黄疸：瘙痒发生后2-4周内个别患者可出现黄疸，多数为轻度；分娩后1-2周内消退。少数病例可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢等非特异性表现。极少数孕妇体重下降。极少数维生素K相关凝血因子缺乏，可能增加产后出血。妊娠期肝内胆汁淤积症第5页少数患者同时伴尿色加深等高胆红素血症表现。ICP孕妇有没有黄疸与胎儿预后关系亲密，有黄疸者新生儿窒息及围生儿死亡率显著增加。无急慢性肝病体征，肝大但质地软，有轻压痛。临床表现妊娠期肝内胆汁淤积症第6页对母儿影响造成流产、早产发生率增加、产后出血等；胎儿宫内窘迫、生长受限、死胎、死产发生率显

4、著增加；引发新生儿颅内出血及新生儿神经系统后遗症；妊娠期肝内胆汁淤积症第7页诊疗1、胆汁酸系列是ICP最主要试验室证据血清胆酸升高是ICP最特异指标，动态地检测孕妇血清胆酸值是判断病情严重程度和胎儿预后最敏感指标。胆汁酸是胆汁中胆烷酸总称，甘胆酸是初级胆酸与甘氨酸结合，妊娠妇女血中胆汁酸升高以甘胆酸为主，各地标准不一；综述今年文件对胆汁酸系列比较一致评价是：胆汁酸用于评定ICP严重程度；ROCG指南认为肝功效和/或胆汁酸升高就足以支持ICP；甘胆酸测定稳定性差。妊娠期肝内胆汁淤积症第8页诊疗2、肝酶系列丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶：正常或轻度升高，波动在正常值2-10倍；改变与血清胆汁酸、胆红

5、素改变不平行，ALT较AST更敏感；分娩后10天转为正常，不遗留肝脏损害。合并黄疸者血清胆红素轻至中度升高，普通85.5umol/l,其中直接胆红素占50以上。-谷胱甘肽转移酶：是评定肝细胞损伤快速而特异指标；在ICP诊疗中敏感性及特异性可能因为胆汁酸和肝酶。-羟丁酸脱氢酶：研究提醒其水平较正常妊娠有显著性升高；能否作为评定ICP严重程度指标未见支持研究。妊娠期肝内胆汁淤积症第9页诊疗3、胆红素系列血清胆红素正常或轻度升高，平均30-40mol/L，以直接胆红素为主。妊娠期肝内胆汁淤积症第10页诊疗4、其它指标肝炎标志物：单纯ICP者，病毒学系列检验阴性。肝脏B超：无意义，强调不提议常规检验。

6、肝脏活检：为有创操作，且对ICP临床意义不大。ICP胎盘光镜及电镜检验：胎盘绒毛板及羊膜都有胆盐沉积；合体滋养细胞肿胀、增生、合体芽增多，血管合体膜降低，绒毛间质水肿、绒毛间隙狭窄、新生绒毛较多，有绒毛内无血管生长，绒毛小叶间新绒毛相互粘连，使绒毛间腔愈加狭窄；胎盘重量、容积及厚度与正常妊娠胎盘无差异。妊娠期肝内胆汁淤积症第11页妊娠期筛查ICP在个别地域发病率较高，且临床无特征性表现，一旦疾病进展就已经对胎儿造成严重后果，所以在高发地域有筛查必要。筛查内容：产前检验常规问询有没有瘙痒，有症状者即测定并跟踪血胆酸改变；发觉黄疸、肝酶和胆红素升高者，即测定总胆汁酸；ICP高危原因者于28-30周

7、测定血胆酸，测定结果正常者3-4周后重复。非高发地域：普通孕妇32-34周常规测定血胆酸，重视产检时相关症状问诊。妊娠期肝内胆汁淤积症第12页临床诊疗以皮肤瘙痒为主要症状，程度轻重不等，无皮疹。诊疗关键点：总胆汁酸是诊疗可靠指标，10mol/L可诊疗为ICP；胆汁酸水平正常，但有其它原因无法解释肝功效异常。瘙痒和肝功效异常在产后恢复正常。妊娠期肝内胆汁淤积症第13页疾病严重程度判断一致观点为血清总胆汁酸水平与疾病程度最为相关，有报道总胆汁酸每升高1mol/L，围产儿不良结局发生率增加1-2%。而发病孕周、瘙痒程度和时间、胆酸水平、肝酶、胆红素水平，均不能作为独立原因预测围产儿结局。妊娠期肝内胆

8、汁淤积症第14页怎样治疗ICP呢？妊娠期肝内胆汁淤积症第15页治疗目标：缓解瘙痒症状，降低血胆酸水平，改进肝功效，延长孕周，改进妊娠结局。孕妇生化指标监测：总胆汁酸和丙氨酸转氨酶，最少每七天复查一次直至分娩，对程度尤其严重缩短检测间隔。胎儿宫内情况监测 胎动：评定胎儿宫内转台最简便、客观、及时方法；NST：在ICP研究结果不一致。推荐孕32周后，每七天一次，重度者每七天2次；注意NST含有不足；产程早期OCT对围产儿预后不良有良好预测价值；脐动脉血流分析：对预测围产儿预后可能有意义；B超生物物理评分：临床难于做出确切判断时选取，为瞬间指标，敏感性、特异性有限。妊娠期肝内胆汁淤积症第16页普通处

9、理低脂饮食；适当休息，增加胎盘血流量，计数胎心、胎动；重视其它不良产科原因治疗，如子痫前期、妊娠期糖尿病；给予吸氧，高渗葡萄糖，维生素和能量。定时复查肝功效、血胆酸了解病情。妊娠期肝内胆汁淤积症第17页治疗ICP新观点探讨妊娠期肝内胆汁淤积症第18页药品治疗熊脱氧胆酸(ursodeoxycholic acid ,UDCA)现有RCT及RCOG年指南均支持为一线药品。剂量：提议15mg/kg/d，分三次口服，如常规剂量疗效不佳，无副反应时，加大剂量1.5-2g/d。胎儿安全性：羊水和气血蓄积量很低；对胚胎和畜生幼仔无直接损害；妊娠早期仅个别报道，中晚期安全性良好。妊娠期肝内胆汁淤积症第19页药品

10、治疗S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine, SAMe)疗效评价：没有良好循证证据证实其确切疗效(/A)，Meta分析显示该药能够降低剖宫产率，延长孕周，提议作为ICP临床二线用药或联合治疗(/C)。剂量：静脉滴注，每日1g，疗程12-14天；口服500mg，BID；重症推荐使用静脉滴注，剂量加倍。胎儿安全性：未发觉SAMe对围产儿毒副作用。妊娠期肝内胆汁淤积症第20页辅助治疗护肝：用于肝酶升高而其它指标无异常者，需在降胆酸基础上使用，不宜同时应用各种护肝药品。血浆置换：不列入常规。维生素K：产前使用降低出血风险，口服10mg/d。妊娠期肝内胆汁淤积症第21页产科处理ICP常

11、发生无任何先兆胎心消失，选择最正确分娩方式和时机，取得良好结局是最终目标。提倡ICP产科处理概念“Active management”(主动处理)，包含主动ICP管理，使用有效药品改进病情、延长孕周、37-38周引产，主动终止妊娠。妊娠期肝内胆汁淤积症第22页终止妊娠需考虑原因孕周是ICP孕妇终止妊娠时必须考虑主要指标依据RCOG年再版ICP指南依然认为无充分证据证实孕37周前终止妊娠能改进ICP不良畏寒结局(/B)，但能够必定是，足月后尽早终止妊娠能够防止继续待产可能出现死胎风险；对于早期发病重度ICP，期待治疗时间和终止妊娠时机有待商榷。病情程度总胆汁酸40mol/L是预测围产结局不佳良好

12、指标,胎死宫内几乎都发生在重型，强调发觉异常随时终止。胎儿指标：无证据证实死胎与监护指标异常相关性(/B)。遵照个体化评定标准，结合孕周、病程、程度、治疗趋势。妊娠期肝内胆汁淤积症第23页ICP终止妊娠时机轻度：孕39周左右；重度：大于36周；重度无好转或加重者：孕34-37周；重度既往有ICP死胎史者：孕34-37周，视详细情况而定；重度ICP，伴先兆早产且保胎无效或能够胎儿宫内窘迫或伴有双胎、子痫前期者，视孕周权衡而定。妊娠期肝内胆汁淤积症第24页分娩方式阴道分娩：指征：轻度ICP，40周；肝酶正常或轻度升高，无黄疸；无其它产科剖宫产指征者。产程管理：制订产程计划，产程早期常规做OCT或C

13、ST检验，亲密监测宫缩胎心，防止产程长，做好新生儿复苏准备，如存在胎儿窘迫状态，放宽剖宫产指征。妊娠期肝内胆汁淤积症第25页分娩方式剖宫产指征：重型ICP，既往死胎、死产、新生儿窒息或死亡史，胎盘功效严重下降或高度怀疑胎儿窘迫，合并双胎或多胎、重度子线前期等，存在其它阴道分娩禁忌者。当前指南对于ICP评定和治疗，还有一些方面需要更多证据，同时产科医生也面临着延长孕周和胎儿宫内死亡风险权衡，尤其是在早发和重度ICP处理过程中，这二者矛盾愈加突出，但假如能够做到早期筛查、严密监测、及时处理、决议恰当，也能够尽可能地降低ICP围产风险，是母亲和胎儿取得愈加好预后。妊娠期肝内胆汁淤积症第26页分娩方式

14、妊娠期肝内胆汁淤积症第27页经典病例分享患者黄女士，25岁，当前妊娠31周，自述近日出现四肢皮肤瘙痒，无其它不适。产科医师为黄女士查体时，未发觉皮肤黄染、皮疹，宫高如孕月，胎心音正常，无宫缩。患者否定既往肝炎等疾病史。医师为黄女士开出了生化学指标及肝炎病毒学指标检验化验单。试验室结果回报：总胆汁酸16mol/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）92U/L，门冬氨酸氨基转移酶（AST）67U/L；甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝均为阴性。医师认为，患者处于妊娠晚期，首发症状为近日出现四肢皮肤瘙痒，无全身症状，试验室检验胆汁酸升高、轻度转移酶升高，肝炎病毒指标阴性，应首先考虑诊疗为妊娠期肝内胆汁淤积症（IC

15、P）。妊娠期肝内胆汁淤积症第28页经典病例分享患者黄女士，25岁，当前妊娠31周，自述近日出现四肢皮肤瘙痒，无其它不适。产科医师为黄女士查体时，未发觉皮肤黄染、皮疹，宫高如孕月，胎心音正常，无宫缩。患者否定既往肝炎等疾病史。医师为黄女士开出了生化学指标及肝炎病毒学指标检验化验单。试验室结果回报：总胆汁酸16mol/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）92U/L，门冬氨酸氨基转移酶（AST）67U/L；甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝均为阴性。医师认为，患者处于妊娠晚期，首发症状为近日出现四肢皮肤瘙痒，无全身症状，试验室检验胆汁酸升高、轻度转移酶升高，肝炎病毒指标阴性，应首先考虑诊疗为妊娠期肝内胆汁淤积症

16、（ICP）。妊娠期肝内胆汁淤积症第29页经典病例分享ICP诊疗关键点：1、起病多在妊娠晚期，少数在妊娠中期；2、以皮肤瘙痒为主要症状；3、患者全身情况良好，无显著消化道症状；4、可伴有肝功效异常，主要是ALT和AST水平轻、中度升高；5、可伴血清总胆红素（TBIL）水平升高，以结合胆红素（DBIL）为主；6、分娩后瘙痒及黄疸快速消退，肝功效也快速恢复正常；7、普通空腹检测血清总胆汁酸10mol/L。妊娠期肝内胆汁淤积症第30页经典病例分享依据患者当前病情，应给予治疗选择是健康教育，熊去氧胆酸口服治疗。通知黄女士其并发了ICP，这种疾病症状通常在分娩后24-48h消退，肝功效也常在分娩后4-6周

17、恢复正常；不过因为ICP会对母婴产生不良影响，比如产后出血、胎儿窘迫、早产等，所以需要给予重视并给予主动治疗。当前黄女士有皮肤瘙痒症状，但无皮肤黄染，总胆汁酸40mol/L，转氨酶深入升高，提醒疾病加重；同时伴有不规则宫缩，胎动降低，胎心基线变异减小，胎心监护无反应型，高度怀疑胎儿窘迫。ICP胎死宫内多发生在先兆早产、偶然宫缩及临床早期，所以对于该患者果断给予了剖宫产终止妊娠。妊娠期肝内胆汁淤积症第37页经典病例分享终止妊娠时机：轻度ICP患者：以门诊治疗为主，口服药品治疗，并天天自我监测胎动，每七天1-2次无应激试验（NST）、B超监测下行生物物理评分和脐动脉血流检验，定时复查总胆汁酸和肝功效，在期待治疗到妊娠37周后可行阴道试产，如试产失败或发生胎儿宫内窘迫则行剖宫产终止妊娠，以降低医源性早产和低体重儿发生。重度ICP患者：需住院亲密观察治疗，天天1次NST，并注意胎动及宫缩，定时复査总胆汁酸和肝功效，加强营养，促进胎儿生长。在地塞米松促胎肺成熟前提下，在孕35-37周之间选择剖宫产终止妊娠，以降低胎儿宫内窘迫死胎、新生儿窒息发生。妊娠期肝内胆汁淤积症第38页经典病例分享终止妊娠方式：轻度