消化道肿瘤常用化疗方案总结

1、消化道肿瘤常用化疗方案总结消化道肿瘤常用化疗方案总结第1页概 况 消化道肿瘤占全部肿瘤发病率和死亡率50% 以上 除手术以外, 化疗仍是消化道肿瘤治疗主要伎俩 之一 化疗仅起中等作用(结直肠癌, 胃癌)或起很小作用 (肝癌,胰腺癌)消化道肿瘤常用化疗方案总结第2页消化道肿瘤化疗 恶性肿瘤化疗细胞动力学 抗肿瘤药品分类 消化道肿瘤化疗方式 化疗实施 实体瘤疗效标准 化疗毒性作用及处理 化疗禁忌症 化疗方案介绍消化道肿瘤常用化疗方案总结第3页恶性肿瘤细胞增殖动力学SG2G1MG0死亡暂不分裂细胞(肿瘤复发根源)增殖周期中细胞(使肿瘤增大)无增殖能力细胞hsds230h2h12h消化道肿瘤常用化疗方

2、案总结第4页抗肿瘤药品分类 传统分类法 从细胞动力学角度分类 消化道肿瘤常用化疗方案总结第5页传统分类法 烷化剂: 含有活泼基团,可取代各种亲核基团,发生烷化作用,从而杀伤细胞. 氮芥类及其衍生物 - 环磷酰胺、氮芥、消瘤芥 亚硝脲类 - 卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲 乙烯亚胺类 -塞替派及三亚胺嗪 甲烷磺酸酯类 -马利兰 甲基化剂 - 丙卡巴肼、达卡巴嗪 酰化剂 -乙亚胺、丙亚胺 抗代谢药品: 为细胞生理代谢结构类似物，干扰细胞正常代谢过程，抑制细胞增殖. 叶酸拮抗剂 - 甲氨碟呤 嘧啶拮抗剂 - 5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶脱氧核苷 嘌呤拮抗剂类 - 巯基嘌呤、磺硫嘌呤钠、6-硫

3、鸟嘌呤 消化道肿瘤常用化疗方案总结第6页传统分类法 抗生素类: 放线菌素类 - 放线菌素D、C 光神霉素类 - 普卡霉素、色霉素A3 蒽环类抗生素 - 阿霉素、柔红霉素、吡柔比星 丝裂霉素类 - 丝裂霉素 博莱霉素类 - 博莱霉素、平阳霉素 其它 - 链脲菌素，链黑霉素消化道肿瘤常用化疗方案总结第7页传统分类法 植物类：可抑制RNA合成，与细胞微管蛋白结合，阻止微小管蛋白装配，干扰增殖细胞纺锤体生成，从而抑制有丝分裂，造成细胞死亡. 长春碱类 - 长春花碱、长春新碱、长春花碱酰胺 三尖杉脂碱类 - 三尖杉碱、高三尖杉脂碱 喜树碱类 - 喜树碱、羟基喜树碱、依立替康、拓扑替康 紫杉醇类 - 紫杉

4、醇及多烯紫杉醇 鬼臼毒素类 - 鬼臼噻吩甙及鬼臼乙叉甙 苦木内脂类 - 雅胆子素 多糖类 - 芸芝多糖、香菇多糖 其它 - 美登素、榄香烯乳、康莱特 消化道肿瘤常用化疗方案总结第8页传统分类法 激素类： 雌激素 - 已烯雌酚、炔雌醇 孕激素 - 甲羟孕酮、甲地孕酮 抗雌激素 - 他莫昔酚、羟三苯氧胺 肾上腺皮质激素 其它: 铂类化合物 - 顺铂、卡铂及草酸铂 去甲斑螯素 消化道肿瘤常用化疗方案总结第9页从细胞动力学角度分类 细胞周期非特异性药品 (CCNSA) 细胞周期特异性药品 (CCSA)消化道肿瘤常用化疗方案总结第10页细胞周期非特异性药品 能杀死各时相细胞,包含G0期 烷化剂、抗癌抗生

5、素和激素类 也可能对细胞周期中某一时相有更为突出影响 作用特点是呈剂量依赖性 大剂量间隙给药 消化道肿瘤常用化疗方案总结第11页细胞周期特异性药品 杀伤处于增殖期细胞，G0期细胞对其不敏感 在增殖期细胞中，S期和M期细胞对其更为敏感 包含抗代谢药（S期）和植物碱类药（M期） 作用特点是呈给药时机依赖性 小剂量连续给药 消化道肿瘤常用化疗方案总结第12页 化疗药品对肿瘤细胞杀伤都服从一级动力学原理,即只能按一定百分比而不能全部杀死肿瘤细胞消化道肿瘤常用化疗方案总结第13页消化道肿瘤化疗方式 全身化疗 晚期或播散性癌症全身化疗包含治疗性和姑息性化疗 辅助化疗: 指在采取有效局部治疗(手术或放疗)后

6、,主要针对可能微小转移，预防复发转移所进行化疗; 通常在手术后4周开始 新辅助化疗：指不足肿瘤可使用局部治疗伎俩者，在术前或放疗前先期使用化疗 消化道肿瘤常用化疗方案总结第14页消化道肿瘤化疗方式 局部化疗 腔内化疗 动脉内安置植入式皮下给药装置/导管介入区域性灌注化疗 经肝门静脉植管化疗 肝动脉化疗(TAI)及肝动脉栓塞(TAE) 瘤体内注射化疗消化道肿瘤常用化疗方案总结第15页化疗实施 单剂化疗 小剂量连续给药: 细胞周期特异性药品作用特点呈给药时机依赖性; 杀伤肿瘤细胞效果也与剂量呈正比,但到达一定剂量往往不再提升疗效. 此种治疗方式疗效较低,极少见到完全缓解,易产生耐药性,已被联合化疗

7、所替换. 周期性及间隙性大剂量给药: 细胞周期非特异性药品作用特点呈剂量依赖性,即疗效与剂量呈正比. 优点: 药品强有力地杀伤肿瘤细胞同时,使宿主在两个治疗间隙中得到恢复.从而提升疗效,降低毒性. 注意点: 有效剂量与毒性剂量差范围很小消化道肿瘤常用化疗方案总结第16页化疗实施 联合化疗 是指两种或两种以上不一样种类抗癌药品联合应用,意在取得各种药品杀伤细胞协同作用,降低或延缓耐药性出现,分散毒性出现时间及靶器官,而使毒性不增加或减低.消化道肿瘤常用化疗方案总结第17页联合化疗-原理 药品作用相加或互补 同时应用各种药品抑制某一酶系中前后互应各种酶,而阻断生物合成各种不一样部位,称序贯阻断 用

8、各种药品同时阻断两种或各种酶系对同一代谢生物合成,称同时阻断. 各种药品中某种药品阻断合成大分子酶活性,而另外药品破坏大分子结构,称互补抑制. 如: 阿糖胞苷-大分子酶活性 烷化剂 -大分子结构 第一个药品进入机体后,可使细胞摄入第二种药品量增加. 如长春新碱可使甲氨碟呤进入细胞量增加消化道肿瘤常用化疗方案总结第18页联合化疗-原理 减低毒性作用 是提升化疗疗效主要关键问题之一. 路径: 几个药品毒性作用靶器官不一样. 即使几个药品毒性作用于同一靶器官,但毒性作用时间不一样,而不增加靶器官毒性作用强度. 毒性作用相互消除或减弱. 四氢叶酸可使大剂量甲氨蝶蛉毒性消除 巯基化合物可降低烷化物毒性

9、消化道肿瘤常用化疗方案总结第19页联合化疗-原理 细胞动力学与联适用药 肿瘤细胞反抗癌药品敏感性与其所处细胞周期时项亲密相关. 细胞周期特异性药品时相特异性各异;细胞周期性非特异性药品在杀伤全部时相瘤细胞同时,其中一些药品又对某一时相细胞含有更强敏感性. 联适用药 - 具杀伤作用细胞周期时相和强度 消化道肿瘤常用化疗方案总结第20页联合化疗-原理 肿瘤细胞异质性与联适用药 异质性: 即一个原发灶肿块由不一样细胞亚群组成,各个不一样细胞亚群药品敏感性不一样. - “天然抗药性” 单一药品治疗往往只能杀灭其中敏感瘤细胞亚群,联合化疗可增加敏感细胞亚群数. 消化道肿瘤常用化疗方案总结第21页联合化疗

10、-标准 选取药品,普通须在单一用药时有效. 只在已知有增效作用 情况下,方可选取单用时无效或低效药品 各种药品之间作用机制及作用于细胞周期时相各异 各种药品之间有可能相互增效 毒性靶器官不一样,或虽作用于同一靶器官,但作用时间不一样 各种药品之间无交叉抗药性 消化道肿瘤常用化疗方案总结第22页联合化疗-序贯给药 二种或各种不一样药品有时并不是同时给药,而是间隔一定时间, 序贯或交替投给. 先以细胞周期非特异性药品大量杀灭特异时相瘤细胞,显著降低瘤细胞总数,使增殖比率增大,此时再投给细胞周期特异性药品. 序贯给药可显著提升疗效 消化道肿瘤常用化疗方案总结第23页疗效评定 肿瘤客观有效率: WHO

11、 vs RECIST 生活质量(Quality of life, QOL)评定: PS评级,QOL综合评级及治疗相关症状缓解 有效缓解期(Progression free survival, PFS): 判定有效者(PR或CR)之日至病灶进展时间 疾病进展时间(Time to progression, TTP): 从患者开始治疗日至病灶出现进展时间 生存期(Overall survival, OS): 从患者入组治疗日至死亡或失访时间 消化道肿瘤常用化疗方案总结第24页实体瘤疗效标准: WHO vs RECIST疗效 WHO RECISTCR 肿瘤完全消失,4周以上 同左PR 面积总和缩小50

12、%以上,4周以上 长径和缩小30%以上,4周以上SD 缩小PR以下,增大PD以下 同左PD 面积总和增大25%以上,新发病灶 长径和增大20%以上,新发病灶 CR,PR, SD均不得出现新发病灶 以CR+PR判为有效 RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (NCI, )消化道肿瘤常用化疗方案总结第25页患者体力情况(Performance status, PS)评分标准 Karnofsky (KPS) Zubrod-ECOG-WHO(ZPS) 正常,无症状及体症 0 正常活动 90 能进行正常活动,有轻微症状及体症 1 有症状

13、,但几乎完全可自由活动 80 勉强可进行正常活动,有一些症状或体症 70 生活可自理,但不能维持正常生活或工作 2 有时卧床,但白天卧床时间不超出 60 有时需人扶助,但大多数时间可自理 50% 50 常需人照料或药品治疗 3 需要卧床,卧床时间白天超出50% 40 生活不能自理,需尤其照料与治疗 30 生活严重不能自理 4 卧床不起 20 病重,需住院主动支持治疗 10 病重,临近死亡 0 死亡 5 死亡消化道肿瘤常用化疗方案总结第26页化疗毒性作用及处理消化道肿瘤常用化疗方案总结第27页抗癌药品不良反应分类即刻反应 早期反应 中期反应 后期反应过敏性休克 恶心,呕吐 骨髓抑制 皮肤色素从容

14、心律不齐 发烧 口炎 主要脏器损伤注射部位疼痛 过敏反应 腹泻 主要系统损伤 流感样综合症 脱发 生殖系统毒性 膀胱炎 周围神经炎 内分泌改变 致畸胎作用 反射消失 肠麻痹 免疫抑制 消化道肿瘤常用化疗方案总结第28页急性,亚急性,慢性毒性 急性毒性: 用药后12周内毒副作用 亚急性毒性: 2周3月毒副作用 慢性毒性: 3月毒副作用 新药研究时须行本项分类试验 WHO: 3月消化道肿瘤常用化疗方案总结第29页毒性反应分级- Karnofsky 分级 内容 (+) 轻度反应,不需要治疗 (+) 中度反应,需要治疗 (+) 严重反应,威胁生命,但可恢复 (+) 严重反应,直接致死或促进死亡 WHO

15、分级: 0IV级消化道肿瘤常用化疗方案总结第30页消化道毒性 恶心,呕吐: 是化疗最常见不良反应之一,呕吐是患者最恐惧毒性,其次是恶心.分类 急性呕吐: 应用抗癌药品后24小时发生呕吐,多在细胞毒药 物用后12小时内出现 - 最常见 迟发性呕吐: 24小时发生,有时可连续数日 预期性呕吐: 应用抗癌药之前发生呕吐 全身用药局部用药; 动脉静脉肌注腹腔胸腔外用 消化道肿瘤常用化疗方案总结第31页消化道毒性 治疗策略 传统抗呕吐药(非5-羟色胺受体拮抗剂): 胃复安,多潘立酮,激素,镇静药 5-羟色胺受体拮抗剂: 恩胆西酮(8mg), 格拉司琼(3mg) 使用方法: 化疗前1020 min 迟发性

16、呕吐: 5-羟色胺受体拮抗剂(有效率5次或血性腹泻时 - 停顿化疗 应用止泻剂: 易梦停等 抗感染 补足营养,维持水,电解质平衡消化道肿瘤常用化疗方案总结第33页造血系统毒性- WBC下降常见抗癌药所致WBC降低及恢复情况药品 WBC达最低值时间(天) 恢复至正常时间(天)5-FU 714 710泰素帝 714 710紫杉醇 1014 710DDP 1014 1014CBP 1014 1014VP-16 1014 1014CPT-11 1014 710ADM 1014 710MMC 2128 714 消化道肿瘤常用化疗方案总结第34页造血系统毒性- WBC下降 治疗策略 G-CSF(粒细胞集落

17、刺激因子)和GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)应用消化道肿瘤常用化疗方案总结第35页G-CSF/GM-CSF靶细胞及其主要作用 前驱细胞作用 G-CSF可缩短多能干细胞休止期(G0期),诱导其进入细胞周期,促进造血干细胞向中性粒细胞分化,增殖,成熟全部过程. GM-CSF是以较未成熟前驱细胞为靶细胞造血因子,较之G-CSF更具广泛生物学作用, 但对中性粒细胞系作用,仍以G-CSF特异而且快速. 成熟中性粒细胞作用 G-CSF作用于成熟中性粒细胞,可延长其寿命,促进其活性酶产生能力 GM-CSF作用与G-CSF相仿 动员作用 G-CSF可动员成熟中性粒细胞从骨髓及血管内缘细胞边缘池进入

18、外周血液循环. GM-CSF也可增加中性粒细胞数,但与G-CSF相比,其动员作用不显著消化道肿瘤常用化疗方案总结第36页G-CSF/GM-CSF使用方法 普通而言,在化疗结束后2472小时开始给予,连续到中性粒细胞超出10 x109/L. 剂量: 510g/kg/d. G-CSF: 吉粒芬, 惠尔血 75 g/支 GM-CSF: 吉赛欣, 特尔粒 75 g/支, 150 g/支 停药后最少48小时才可进行下一疗程化疗 不宜与化疗及放疗同时进行 主要副作用是骨痛,其它如发烧,头痛,肌肉酸痛,多能耐受 消化道肿瘤常用化疗方案总结第37页造血系统毒性 贫血: 输血及促红细胞生成素(EPO) BPC下

19、降: 造成WBC下降药大多同时引发BPC下降,普通下降程度较WBC下降轻(健择除外),极少成为剂量限制性毒性. BPC降低为剂量限制性毒性药品: 卡铂,健择等. MMC重复应用时常可造成慢性BPC降低症. 预防策略: 输注BPC及应用造血生长因子 消化道肿瘤常用化疗方案总结第38页心脏毒性 具心脏毒性抗癌药品很多，尤以蒽环类抗癌抗生素为常见 最大累积剂量: 阿霉素 550 mg/m2 表阿霉素 1000 mg/m2 非蒽环类抗癌心脏毒性发生率低,后果轻 包含: CTX, MMC, 氟尿嘧啶,紫杉醇 消化道肿瘤常用化疗方案总结第39页肝脏毒性 肝脏损害形式: 肝细胞损伤坏死 - 抗代谢药品为常见

20、(MTX,巯基嘌呤) 肝纤维化病 - 长久接收化疗者多见(小剂量MTX) 静脉闭塞 - Ara-C, CBP, 6-MP, AZP 相关药品: MTX, 6-MP, AZP,5-FU, 亚硝脲类,阿霉素,MMC, 紫杉醇,泰素帝, DDP,CBP 消化道肿瘤常用化疗方案总结第40页肾脏毒性 相关药品: DDP, MTX, MMC,CTX,亚硝脲类及VCR DDP肾毒性预防对策 HD DDP: 50mg 应水化. DDP应用前后6小时,尿量150200ml/h 消化道肿瘤常用化疗方案总结第41页神经系统毒性 常见药品: 异环磷酰胺, 卡铂, DDP,草酸铂, MTX, 紫杉醇,泰素帝,阿糖胞苷,

21、 VCR, 氟尿嘧啶等. 草酸铂主要引发外周感觉神经病变 - 肢端感觉减退/感觉异常,伴或不伴有痉挛,常为严寒所触发,发生率达85%95%.停药后缓解.消化道肿瘤常用化疗方案总结第42页化疗禁忌症 全身营养状态差，有恶液质或生存时间预计少于2个月患者 外周血白细胞低于4000/mm3，血小板低于10万/ mm3，或既望多疗程化疗或放射治疗使白细胞或血小板数低下者 有骨髓转移或既望曾广泛对骨髓照射而进行放射治疗者 严重肝肾功效障碍者消化道肿瘤常用化疗方案总结第43页胃癌化疗方案 消化道肿瘤常用化疗方案总结第44页AGC全身化疗方案组成 -Fu为化疗主体老药新用（LV/5F-u,5-Fu CIV)

22、,衍化新药(CAPE,S-1)-FuPts(铂类)是AGC联合化疗基础 含蒽环类三联方案消化道肿瘤常用化疗方案总结第45页-Fu治疗四十年演进-Fu主导AGC治疗四十年年代5Fu应用5Fu I.V.Drip5Fu b.LV/5Fu CIVFP+EPI,Taxanes,CPTsRR%15%30%40%50%衍化新药FT-207UFT,5-DFURS-1, CAPE口服新药联合化疗FP: 5-FU+CDDP, b(bolus), CIV(continuous intravenous infusion)消化道肿瘤常用化疗方案总结第46页5-Fu类是AGC化疗主药统计自 ASCO ESMOIGCC含5

23、-Fu类占76%LV/5-Fu I.V.或CIV占81%I.V.占1%消化道肿瘤常用化疗方案总结第47页5-Fu应用新进展之一-LV生化调整增效外源输入LV使5-Fu抑制TS增强LV(CF, FA) 5,10-CH FH5-Fu FdUMP24TS (胸苷合成酶) dUMP dTMP DNA Cell+消化道肿瘤常用化疗方案总结第48页5-Fu应用新进展之一-LV生化调整增效 LV/5-Fu合理给药方法 LV I.V. 2h达峰值，维持2h 5-Fu I.V.后510min即达峰值，至60120min下降 合理使用方法: LV先入,5-Fu后入 LV: I.V.2h, 5-Fu: bolus

24、(b.) 标准方法(Mayo Clinic) LV 20mg/m2 b. 5-Fu 425 mg/m2 b. LV 200mg/m2 I.V. 2h, 5-Fu 370 mg/m2 b.消化道肿瘤常用化疗方案总结第49页5-FU治疗新进展之二-CIVCIV增强5-FU细胞毒性作用 5-FU属于CCSA类药，只作用于细胞周期S期，半衰期仅1020min, I.V.或滴注细胞毒作用差，5-FU CIV连续24h输注，使肿瘤细胞与5-FU接触时间延长，抑制TS作用也大，阻止DNA合成加强, 5-FU日剂量提升23倍（6001000mg/m2 CIV24h; -Fu I.V. 370425mg/(m2

25、.d), 而每小时最大血浓度CIVI.V.,不良反应CIV轻5-FU CIV常见剂量： 6001500mg/m2 CIV 24h x 2d,q2w 300800mg/m2 CIV 24h x 5d, q3wRR%: 47%67%消化道肿瘤常用化疗方案总结第50页-Fu治疗新进展之二-CIV2170例5-Fu CIV vs bolus不良反应（WHO III-IV)不良反应分类CIV vs bolus(%) CIV+LV vs bolus +LV(%) 血液学3% 26% 2% 13%非血液学11% 11% 26% 27%手-足综合症 33% 11% 8% 1%CIV vs bolus: 血液学

26、CIV少，非血液学相同，H-SF CIV多， CIVLV不良反应未加重消化道肿瘤常用化疗方案总结第51页-Fu治疗新进展之三-口服氟化嘧啶新药口服化疗药优点: 方便患者,可免去I.V. 或CIV深静脉置管,携带输注泵带来不便 安全性好,出现不良反应可随时调整剂量或停药 不需住院可在家治疗,降低患者间相互干扰与影响消化道肿瘤常用化疗方案总结第52页卡培他滨(Capecitabine, CAPE, Xeloda, 希罗达)CAPE抗肿瘤作用机制CAPE PO 5-DFCR 5-DFUR 5-FU羟酸酯酶小肠胞苷脱氨酶肝,瘤胸苷磷酸化酶 胃肠道肿瘤/正常组织 6:1其疗效高于5-Fu及 UFT约51

27、8倍对5-Fu已耐药者CAPE仍可有效瘤5-DFCR: 脱氧氟胞苷5-DFUR: 脱氧氟尿苷胸苷磷酸化酶消化道肿瘤常用化疗方案总结第53页卡培他滨(Capecitabine, CAPE, Xeloda, 希罗达)CAPE标准使用方法 推荐间隙给药: CAPE PO 2500mg/m2. d, 分两次,连服2周,最少用两个周期(6周) CAPE + LV PO未见增效,不良反应多消化道肿瘤常用化疗方案总结第54页CAPE vs 5-FU/LV IIIIV度不良反应不良反应 CAPE(n=596) 5-FU/LV(n=593) III度(%) IV度(%) 累计(%) III度(%) IV度(%)

28、 累计(%) 腹泻 11.6 1.5 13.3 10.3 1.9 12.2H-FS 17.1 - 17.1 1.0 - 1.0中性粒细胞降低 0.6 1.7 2.3 9.3 13.5 22.8胆红素升高 18.3 4.5 22.8 3.4 2.5 5.9贫血 1.8 0.2 2.0 1.4 0.3 1.7累计 38.1 3.0 41.1 34.01 5.1 39.2 消化道肿瘤常用化疗方案总结第55页S-1(TS-1)S-1发展历史 5-FU FT UFT S-1 FT207 FT:Uracil=1:4 FT:CDHP:Oxo 1 : 0.4 : 1 (1957) (1967) (1979)

29、(1996) CDHP: gimeracial Oxo: oteracil乳清酸甲 消化道肿瘤常用化疗方案总结第56页S-1(TS-1)S-1作用机制 FT5-FUF-丙氨酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸CDHP二氢嘧啶脱氢酸肝内乳清酸甲胃肠毒性P-450(肝内)尿消化道肿瘤常用化疗方案总结第57页S-1(TS-1) S-1使用方法 相当于分子量比: FT1: CDHP 0.4 : Oxo 1, 口服剂量以FT-207每胶囊含量计，CDHP及Oxo量不计在内. 推荐用量: 体表面积1.25m2: 40mg/次 1.50m2 60 mg/次 最大量: 60 mg/次 常见80150 mg/d, bid x

30、28d, 休14d S-1不良反应 S-1与UFT共同点是抗癌药均含FT-207,分别用uracil和CDHP抑制5-FU分解代谢,不一样点是S-1含有胃肠黏膜保护剂Oxo, 所以S-1不良反应轻 消化道肿瘤常用化疗方案总结第58页5-Fu+Pts(铂类)联合化疗 CDDP在AGC治疗中地位与作用 基础理论 Pts类主要有: CDDP, CBP及第三代铂类新药OXA, 其共同点是均含有Pt原子,与DNA结合,类似烷化剂起到烷化作用, Pt复合物与DNA形成链间与链内交联,破坏DNA结构与功效,使其不能复制与转录. 分类中有列为金属化合物,更多以其作用原理,列入烷化剂,属于细胞周期非特异性药品.

31、 临床应用 在AGC联合化疗中含Pts方案占71%,仅次于5-Fu. 含CDDP占主导地位, 而CBP因为单药疗效差,血液学毒性大,几乎没有地位, DCT 在I.V. 10min后出现呼吸困难,底血压,血管神经性 水肿,荨麻疹. 发生率39%(重度2%),应用预防用药 后DCT 心脏毒性- PCT30%DCT 液体储留- DCT常见 血液毒性: DCTPCT 34级者WBC下降- 20%60%, ANC下降5085% 于用药后810日出现,第1521日恢复 BPC下降 - 2%5% 贫血- 8%14%消化道肿瘤常用化疗方案总结第71页喜树碱类(CPTs)治疗AGC CPTs抗癌作用机制: 细胞

32、内存在一个DNA拓扑异构酶,其生理功效主要参加DNA双链解旋,切开,复制与链接修复过程.此酶分为TOPO I与II 喜树碱类(CPTs)是唯一抑制TOPO I药品,CPTs与TOPO I-DNA形成稳定复合物CPTs-TOPO I-DNA,使DNA单链切口不能再结合而不能复制,引发细胞死亡 CPTs抑制剂有Iri, HCPT,TPT,Rubitecan等,属于CCSA类药,作用于S期,其抗瘤谱广消化道肿瘤常用化疗方案总结第72页喜树碱类(CPTs)治疗AGC Iri治疗AGC 1974年: 喜树碱治疗胃癌 RR 40% 我国 1977年: 10-羟基喜树碱(HCPT)治疗胃癌 RR 46.9%

33、 我国 1987年: 国外研制人工合成产物 - 伊立替康(Irinotecan, CPT-11,开普拓)用于临床 1997年: 半合成药拓扑特肯(topotecan, TPT)对胃癌无效 年: Rubitecan治疗胃癌 RR仅 15%消化道肿瘤常用化疗方案总结第73页Iri单药治疗AGC Iri(开普拓)单药治疗AGC: RR 14%23% 联适用药: Iri + CDDP 192 18%60%Iri + 5-Fu 105 22%36%Iri + S-1 33 53%56%Iri + MMC 35 20%65%Iri + PCT 14 29%Iri + DCT 42 31%Iri + LF

34、+ CDDP 16 63% 方案 例数 RR% Iri用量80200mg/m2.q13w消化道肿瘤常用化疗方案总结第74页Iri不良反应,NCI 34级项目 单药 联合% 乏力 10 6.2 恶心呕吐 10 10 迟发性腹泻 22 1323 急性胆碱能综合症 9 1.4 ANC下降 1431 4554 药品相关性死亡 1 0 不良反应与Iri用量相关,联合方案中Iri多用中等剂量消化道肿瘤常用化疗方案总结第75页结直肠化疗方案及其最新进展消化道肿瘤常用化疗方案总结第76页大肠癌治疗进展（TTP 和OS）最正确支持开普托5FU/LV希罗达连续滴注5FuIFLFOLIRIFOLFOX45FU, L

35、HOP, IRIIFL + AvastinMon 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25Meta-analysis JCO 1998Van Custem/Hoff JCO Saltz NEJM Doulliard Lancet Goldberg ASCO /Tournegand ASCO Hurwitz ASCO FOLFOX+ C225Cunningham studyCunningham studyTTP (months)OS (months)Meta-analysis25 month消化道肿瘤常用化

36、疗方案总结第77页常见结直肠癌化疗方案Mayo clinic方案: 5-FU 425mg/(m2.d), bolus x5d + CF 20 mg/(m2.d) x 5d Machover: 5-FU 370400mg/(m2.d) x 5d + CF 200 mg/(m2.d) x 5d AIO: 5-FU 2.63g/m2, CIV + CF 500mg/m2 De Gramont: 5-FU 400mg/m2, bolus+600mg/m2, CIV 22h + CF 200mg/(m2.d), I.V.2h. d124w一疗程4w一疗程1w一疗程2w一疗程主要毒性作用是腹泻和中性粒细胞

37、降低, 血液毒性则是接收5-FU推注主要不良反应,并不见于连续滴注方案中;而腹泻和黏膜炎出现在多数方案中消化道肿瘤常用化疗方案总结第78页结直肠癌化疗新药 依立替康 (Irinotecan, CPT-11, 开普拓) 草酸铂 卡培他滨 消化道肿瘤常用化疗方案总结第79页依立替康(CPT-11) 1996年美国FDA同意CPT-11用于经5-FU为基础化疗后复发或进展结肠癌 - 从而确立了CPT-11用于结肠癌二线化疗价值 不论是用于一线治疗,还是在5-FU治疗失败后用于二线治疗,CPT-11都显示了对于转移性结直肠癌卓越抗肿瘤活性 年,CPT-11是美国FDA继5-FU之后第一个同意用于转移性

38、结直肠癌一线新药 在美国, CPT-11是60%转移性结直肠癌一线用药消化道肿瘤常用化疗方案总结第80页含依立替康(CPT-11)方案与剂量 CPT-11与5-FU/CF联合(FOLFIRI) CPT-11: 180 mg/m2, d1 CF: 200 mg/m2, d12 5-FU: 400 mg/m2, bolus; 600mg/m2, I.V. 22h, d12 单药 CPT-11: 350 mg/m2, 3周一次 单药: 100125 mg/m2 . w x 4周, 6周重复 联适用药: 同一线一线用药二线用药消化道肿瘤常用化疗方案总结第81页伊立替康/5-FU/FA 一线治疗p0.0

39、5 20.1 16.9 8.5* 6.454*315-FU/FA/开普托5-FU/FA (AIO)EORTC- ASCO p0.05 14.8* 12.8 12.0 7.0* 4.3 4.239*21185-FU/FA/开普托5-FU/FA (Mayo)开普托Saltz NEJM p0.05 17.4* 14.1 6.7* 4.441*235-FU/FA/开普托5-FU/FA (AIO)Douillard Lancet P中位生存月TTP/PFS月RR%方案消化道肿瘤常用化疗方案总结第82页FOLFIRI方案 CPTLV5-FU推注5-FU静滴用药周期FOLFIRI(FOLFIRI 1)CPT

40、 180mg/m2第1天LV200mg/m2第1天5-FU 400mg/m2第1天5-FU 2.4-3.0 g/m2静滴46小时 第1天2周一个疗程FOLFIRI 2#CPT 180mg/m2第1天LV400mg/m2第1天5-FU 2.0 g/m2 静滴46小时第1天2周一个疗程FOLFIRI 3CPT 100mg/m2第1,3天LV400mg/m2第1天5-FU 2.0 g/m2 静滴46小时第1天2周一个疗程Douillard/AIOCPT 80mg/m2第1，8，15，22，29，36天LV500mg/m2第1,8,15,22,29,36天5-FU 2.3 g/m2 静滴24小时第1,

41、8,15,22,29,36天7周一个疗程消化道肿瘤常用化疗方案总结第83页含草酸铂方案 OXA+ CF/5-FU (FOLFOX 16) OXA剂量: 85 mg/m2 130 mg/m2 FOLFOX 13: 5-FU 静滴为主 FOLFOX 46: 5-FU 先静推,后静滴 CF: 200500 mg消化道肿瘤常用化疗方案总结第84页分析了七个III期临床试验5-FU/LV + CPT-11？ Oxaliplatin？J Clin Oncol 22:1209-1214 结论： 5-FU/LV+CPT-11 = 5-FU/LV+Oxaliplatin谁更有优势，伊立替康还是草酸铂？消化道肿瘤常用化疗方案总结第85页一线FOLF