仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng

1、仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第1页目 录Contens12参比制剂遴选化学药BE试验立案和程序仿制药一致性评价工作流程申报资料要求34仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第2页全方面药学研究指定药检所复核检验全方面药学对比研究省局：受理申请临床有效性试验无参比确定参比制剂立案省局：研制现场核查、生产现场检验、抽检3批一致性办公室：组织技术审评CFDA：行政审批处方工艺再开发BE豁免质量评价BE立案BE试验BE等效仿制药一致性评价工作流程解析一次性进口批件品种信息调研品种筛选申报资料不等效仿制药质量

2、和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第3页参比制剂遴选选 择 原 则首选我国上市原研药品 原研地产化药品作参比制剂，需先证实与原研药品一致选取我国上市国际公认同种药品选择欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂药品参考文件普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导标准（食品药品监管总局公告第61号）征求意见时间.10.30-.11.20公布时间.03.18仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第4页参比制剂遴选企业找不到且无法确定参比制剂，需开展临床有效性试验。总局关于落实国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价意见相关事项公告（食品药品监管总局公告年第106号）总局药品

3、审评中心正在确定一致性评价临床技术指南选 择 原 则仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第5页参比制剂遴选药品生产企业 立案 行业协会 推荐 原研企业国际公认同种 申报药品生产企业 一致性评价办公室程序文件仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂立案与推荐程序（食品药品监管总局公告第99号）征求意见时间.04.12.04.30公布时间.05.19备 案 程 序电子版资料纸质版资料提 交仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第6页参比制剂遴选一致性评价办公室程序文件仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂立案与推荐程序（食品药品监管总局公告第99号）征求意见时间.04.12

4、.04.30公布时间.05.19备 案 程 序公开信息组织教授审核公布审核结果经过未经过尚需确定仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第7页参比制剂遴选立案资料提交 1、药品生产企业：立案参比制剂 参比制剂立案表 综述资料 生产品种现行有效同意证实文件 生产产品首次同意和上市后变更等历史沿革情况说明。仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第8页参比制剂遴选立案资料提交 2、行业协会：推荐参比制剂 参比制剂推荐表 综述资料 行业协会资质证实复印件 推荐过程统计与说明 相关同品种生产企业同意推荐证实性文件仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第9页参

5、比制剂遴选立案资料提交3、原研药品、国际公认同种药品生产企业：申报参比制剂 参比制剂申报表 综述资料 申报参比制剂品种近三年生产、销售情况说明 进口原研药品与其原产国上市药品一致承诺书 （进口原研申报参比制剂） 原研地产化药品与原研药品一致相关证实资料 （原研地产化药品申报参比制剂）仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第10页参比制剂遴选1、公开立案信息，供参考立案编号接收时间申请人名称类别（立案/推荐/申报）拟评价品种信息确定参比制剂信息 3、公布信息，需遵照公布参比制剂信息公 开 公 布2、审核一致性办公室组织审核公布目录仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zhe

6、ng第11页参比制剂遴选国际公认同种药品定义： 在欧盟、美国、日本获准上市并取得参比制剂地位仿制药。 -普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导标准参比制剂办理一次性进口要求?原研地产化怎样申报参比制剂？国产药品可否作为参比制剂?我国上市改剂型、改酸根、碱基制剂，怎样选择参比制剂?常见问题仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第12页BE试验立案和程序参考文件国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实施立案管理公告（CFDA公告第257号）公布时间12月1日 立案要求 立案范围 立案资料 立案程序 BE/临床有效性试验 化学药BE试验立案信息平台介绍仿制药质量和疗效一致性

7、评价参比制剂与be备案zheng第13页BE试验立案和程序1.执行时间 自年12月1日起，化学药BE试验由审批制改为立案管理。2.立案通道 国家食品药品监督管理总局“化学药BE试验立案信息平台”（以下简称立案平台，网址：），按要求填写立案信息，提交立案资料，获取立案号。立案要求仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第14页BE试验立案和程序3.提交立案时间 1）立案准备 立案前，试验方案经过负担BE试验药品临床试验 机构伦理委员会伦理审查； 2）与药品临床试验机构签署BE试验协议。立案要求仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第15页BE试验立案和程序1.属于以

8、下情形化学药，应该进行BE试验立案1）仿制已上市参比制剂，其活性成份、给药路径、剂型、规格应与参比制剂相一致。参比制剂应为原研药品。2）已同意在境内上市，需经过BE试验开展对应变更研究药品。3）已在境内上市，需经过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价药品。参比制剂应为原研药或国际公认仿制药。立案范围仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第16页BE试验立案和程序2.属于以下情形化学药，如需开展BE试验，可按照药品注册管理方法相关要求申报受理和审评审批1）放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药品类易制毒化学品；2）细胞毒类药品；3）不适用BE试验方法验证与

9、参比制剂质量和疗效一致药品；立案范围仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第17页BE试验立案和程序2.属于以下情形化学药，如需开展BE试验，可按照药品注册管理方法相关要求申报受理和审评审批。4）不以境内注册申请或仿制药质量和疗效一致性评价为目标进行BE试验药品；5）注册申请人认为BE试验可能潜在安全性风险需要进行技术评价药品。立案范围仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第18页BE试验立案和程序 注册申请人信息 产品基础信息 处方工艺 质量研究和质量标准 参比制剂基础信息 稳定性研究 原料药 试验方案设计 伦理委员会同意证实文件等立案资料仿制药质量和疗效一致

10、性评价参比制剂与be备案zheng第19页执行（GCP）按照试验方案开展BE试验关于化学药生物等效性试验实施立案管理公告（第257号）仿制药生产企业第1例入组前完成全部信息登记向平台提交总结汇报或情况说明提前30天，在化学药BE试验立案信息平台立案，提交资料向药品临床试验机构提出申请，取得伦理委员会同意，签署BE试验协议取得立案号发生变更中止试验BE试验立案和程序仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第20页BE试验立案和程序1.药品临床试验机构申请 注册申请人向含有资质药品临床试验机构提出申请，取得该机构伦理委员会同意，并签署BE试验协议。2.立案 注册申请人开展生物等效性试

11、验前30天，应该在国家食品药品监督管理总局指定化学药BE试验立案信息平台进行化学药BE试验立案，提交立案资料。3.基础信息公开 注册申请人BE试验参比制剂及各参加方基础信息等向社会公开仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第21页BE试验立案和程序4.信息公开及立案管理 注册申请人在取得立案号后，应在第1例受试者入组前在国家食品药品监督管理总局药品临床试验登记与信息公告平台完成开展试验前全部信息登记，并由国家食品药品监督管理总局向社会公告。1年内未提交受试者入组试验信息，注册申请人须说明情况；2年内未提交受试者入组试验信息，所取得立案号自行失效。仿制药质量和疗效一致性评价参比制

12、剂与be备案zheng第22页BE试验立案和程序5.按GCP开展BE试验 BE试验过程中，参比制剂、原料药、制剂处方、工艺等发生变更，注册申请人应停顿试验，经过立案平台提交试验中止申请，国家食品药品监督管理总局将公告其中止试验。 注册申请人依据变更情况，向国家食品药品监督管理总局提交立案变更资料，生成新立案号后重新开展BE试验。仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第23页BE试验立案和程序6.提交立案平台总结汇报 注册申请人应该在BE试验完成或因故终止一年内，在立案平台提交BE试验总结汇报或情况说明。仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第24页BE试验立案和

13、程序7.提交总结汇报 注册申请人完成BE试验后，应将试验数据申报资料、立案信息及变更情况提交国家食品药品监督管理总局，在此基础上提出对应药品注册申请。 注册申请人要承诺其注册申请资料及数据真实、完整、规范。8.未按本公告要求立案而开展BE试验，国家食品药品监督管理总局不受理其注册申请。仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第25页BE/临床有效性试验1.对有参比制剂开展BE试验品种1）未改变处方、工艺，按一致性评价办公室要求进行立案，立案经过后开展BE试验研究；2）改变已同意处方、工艺，完成药学研究后处方、工艺研究资料按CTD要求编写，向一致性评价办公室进行BE立案，开展BE试

14、验研究。仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第26页BE/临床有效性试验2.对需开展临床有效性试验品种总局药品审评中心正在确定一致性评价临床技术指南基础思绪：1）未改变处方、工艺，单独向CDE申报临床批件，取得临床批件后开展临床试验研究；2）改变已同意处方、工艺，按照药品注册管理方法补充申请，取得临床批件后，开展临床试验研究。以CFDA公布一致性评价临床有效性试验相关文件为准。仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第27页化学药BE试验立案信息平台网址：化学药BE试验立案信息平台介绍仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第28页该平台由药审中心

15、负责开发、维护。年11月项目进入试运行，年12月化学药BE试验备 案网站正式运行。截至当前平台中共有54条统计，已经有3个品种立案成功（深 圳信立泰药业股份有限企业替格瑞洛片，亚宝药业集团股 份有限企业苯甲酸阿格列汀片，上海安必生制药技术有限 企业孟鲁司特钠咀嚼片）。现平台为非结构化，预计从今年7月起全采取结构化 平台。平台进展情况平台进展情况化学药BE试验立案信息平台介绍仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第29页企业使用申请人之窗账户进行登录新建立案终止立案撤消立案非结构化立案流程化学药BE试验立案信息平台介绍仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第30页

16、打开网址后进入用户登录页面；假如用户未注册账号，须首先在申请人之窗进行用户注册，操作以下列图；用户注册点击注册用户注册化学药BE试验立案信息平台介绍仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第31页用户登录企业用户须使用药审中心申请人之窗账户进行登录。企业用户登录方式有两种：账号密码登录和UKEY证书登录。方式一：账号密码登录（管理人员一样使用此方式登录）方式二： UKEY证书登录用户登录化学药BE试验立案信息平台介绍仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第32页新建立案 前期准备：在网站首页或者立案信息列表页面下载立案信息表模板，按模板要求填写，并准备需要上传相关

17、附件。 整个立案流程分为签署承诺书、上传伦理批件、填写立案申请表信息、上传立案信息表及相关附件、生成立案号等五个阶段。企业用户立案企业用户立案化学药BE试验立案信息平台介绍仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第33页1.承诺书 首先需要签署承诺书:查看对应承诺书条款，清楚了解要求后，在同意签署以上承诺地方选择“是”，点击下一步进入上传伦理委员会批件页面。企业用户立案企业用户立案化学药BE试验立案信息平台介绍仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第34页2.上传伦理委员会批件 填写伦理委员会批件号，并上传批件PDF文件。上传成功后点击“下一步”进入立案申请表页面

18、。此时立案统计已经生成，立案状态为“待提交申请表” 。企业用户立案企业用户立案化学药BE试验立案信息平台介绍仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第35页3.填写立案信息申请表立案申请表共分为四个别，包含基础信息、申请人信息、参比制剂信息和生物等效性试验信息。依次填写并检验无误后点击“保留”将进入立案资料上传页面。保留之后立案信息状态由“待提交申请表”变为“待提交资料” 。企业用户立案企业用户立案化学药BE试验立案信息平台介绍仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第36页4.上传立案信息表及相关附件 立案信息表及相关附件上传后点击“保留”进入确认生成立案号页面，

19、保留之后立案信息状态由“待提交资料”变为“待生成立案号” 。 若使用了还未在我国同意上市原料药，需要填写与上传原料药相关资料与附件。企业用户立案企业用户立案化学药BE试验立案信息平台介绍仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第37页5.生成立案号 生成立案号必须使用ukey验证身份信息，点击“确认并生成立案号”将弹出证书登录页面。企业用户立案企业用户立案化学药BE试验立案信息平台介绍仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第38页点击登录将确认立案人身份，确认成功后直接生成立案号。立案信息状态由“待生成立案号”变为“已立案”。至此整个立案流程完成。立案号生成后企业

20、将无法修改立案信息，如修改须中止该立案统计再重新立案。企业用户立案企业用户立案化学药BE试验立案信息平台介绍仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第39页中止立案 BE试验过程中，需要对原立案资料中原研药、原料药、制剂处方、工艺等进行变更，申请人应停顿该BE试验，中止立案统计并上传总结汇报，并提交立案变更资料重新立案，生成新立案号后重新开展BE试验。 点击“中止立案”按钮，弹出对话框：上传中止总结汇报文件。企业用户立案企业用户立案化学药BE试验立案信息平台介绍仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第40页中止立案 上传完成后点击确定，将提交保留汇报文件，立案信息

21、状态由“已立案”变为“立案中止”。企业用户将可重新立案。企业用户立案企业用户立案化学药BE试验立案信息平台介绍仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第41页撤消立案 BE试验过程中，发觉存在缺点和风险，申请人应撤消该BE试验，并上传总结汇报。 点击“撤消立案”按钮，弹出对话框：上传撤消总结汇报文件。企业用户立案企业用户立案化学药BE试验立案信息平台介绍仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第42页撤消立案 上传完成后点击确定，将提交保留汇报文件，立案信息状态由“已立案”变为“立案撤消”。企业用户将不可重新立案。企业用户立案企业用户立案化学药BE试验立案信息平台介

22、绍仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第43页立案统计维护 管理员登录之后进入立案信息管理列表，能够在此查看全部已立案完成信息。管理员能够对不符合要求试验进行叫停或者撤消操作。企业用户立案化学药BE试验立案信息平台介绍仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第44页化学药品CTD格式申报资料撰写要求（.9.25 ）关于征求化学仿制药CTD格式申报资料撰写要求意见通知（.11.27）化学药品新注册分类申报资料要求（试行）通告（.5.4）.3.28 国家食药监总局公布了化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求(征求意见稿)，详细列出了开展化学仿制药普通口服固

23、体制剂一致性评价工作内容。参考申报资料要求仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第45页化学仿制药申报资料要求沿革相关公告/通知文件号公布日期执行日期相关内容药品注册管理方法附件2 化学药品注册分类及申报资料要求局令第28号.7.10.10.1提交综述（1-6号）、药学研究（7-15号）、药理毒理综述（16，局部用药21）、临床研究综述（28）化学药品CTD格式申报资料撰写要求食药监办注98号.9.25勉励勉励提交CTD格式要求化学药品新注册分类申报资料要求（试行）第80号.5.4.5.4第一个别用于注册分类1、2、3、5.1类申报（共34项）；第二个别用于注册分类4、5.2类

24、申报（共16项）化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求（试行）试行即将公布即将公布参考上述文件编写（共14项）申报资料要求仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第46页送审稿内容一、申报资料项目 (一) 概要（1-6号资料） (二) 药学研究资料（7-8号资料） (三) 体外评价（9-11号资料） (四)体内评价（12-13号资料） (五)参考文件和试验资料（14号资料）二、申报资料项目说明 针对以上各项分别描述详细要求三、申报资料撰写说明申报资料要求仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第47页PPT模板：/moban/ PPT素材：/sucai/P

25、PT背景：/beijing/ PPT图表：/tubiao/ PPT下载：/xiazai/ PPT教程： /powerpoint/ 资料下载：/ziliao/ 范文下载：/fanwen/ 试卷下载：/shiti/ 教案下载：/jiaoan/ PPT论坛： PPT课件：/kejian/ 语文课件：/kejian/yuwen/ 数学课件：/kejian/shuxue/ 英语课件：/kejian/yingyu/ 美术课件：/kejian/meishu/ 科学课件：/kejian/kexue/ 物理课件：/kejian/wuli/ 化学课件：/kejian/huaxue/ 生物课件：/kejian/sh

26、engwu/ 地理课件：/kejian/dili/ 历史课件：/kejian/lishi/ 概要历史沿革 （介绍产品历史沿革，简述原研产品情况）同意及上市情况自评定汇报临床信息及不良反应最终确定处方、工艺及标准情况生物药剂学分类申报资料要求项目-概要仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第48页 剂型与产品组成 产品再评价研究处方组成、制剂再研发(处方工艺有改变品种) 生产信息 生产商、批处方、生产工艺及控制、关键工艺步骤和中间体控制、工艺验证和评价(工艺有改变品种)等 原辅料控制 制剂质量控制 质量标准、分析方法及验证、杂质谱分析、批检验汇报等 对照品 包装材料 稳定性 稳定

27、性数据及总结、后续稳定性承诺和稳定性方案(处方工艺有改变品种项目-药学研究资料申报资料要求仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第49页7. (2.3.P) 制剂药学研究信息汇总表中国-CTDICH-CTD2.3.P.1剂型及产品组成2.3.P.1Description and Composition of the Drug Product2.3.P.2产品开发2.3.P.2Pharmaceutical Development2.3.P.3生产2.3.P.3Manufacture2.3.P.4原辅料控制2.3.P.4Control of Excipients2.3.P.5制剂质

28、量控制2.3.P.5Control of Drug Product2.3.P.6对照品2.3.P.6Reference Standards or Materials2.3.P.7包装材料2.3.P.7Container Closure System2.3.P.7稳定性2.3.P.8Stability申报资料要求项目-药学研究资料仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第50页8. (3.2.P) 制剂药学申报资料中国-CTDICH-CTD3.2.P.1剂型及产品组成3.2.P.1Description and Composition of the Drug Product3.2.

29、P.2产品开发3.2.P.2Pharmaceutical Development3.2.P.3生产3.2.P.3Manufacture3.2.P.4原辅料控制3.2.P.4Control of Excipients3.2.P.5制剂质量控制3.2.P.5Control of Drug Product3.2.P.6对照品3.2.P.6Reference Standards or Materials3.2.P.7包装材料3.2.P.7Container Closure System3.2.P.8稳定性3.2.P.8Stability申报资料要求项目-药学研究资料项目-药学研究资料仿制药质量和疗效一

30、致性评价参比制剂与be备案zheng第51页申报资料要求质量一致性评价 我国外质量标准收载情况比较 关键质量属性研究(影响一致性评价关键参数) 参比制剂与被评价制剂检验结果参 比 制 剂 参比制剂选择 基础信息 质量考查 溶出曲线考查 溶出曲线稳定性考查(用于理化性质不稳定品种)溶出曲线相同性评价 体外溶出试验方法建立（含方法学验证） 批内与批间差异考查 溶出曲线相同性比较结果项目-体外评价仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第52页体外溶出曲线研究.3.18 国家食药监总局正式公布了普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导标准，该指导标准适合用于仿制药一致性评价中普通口服固体

31、制剂体外研究工作,对于开展化学仿制药普通口服固体制剂一致性评价工作含有规范指导意义。申报资料要求项目-体外评价仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第53页溶出仪机械校验 为确保体外溶出研究数据准确和重现，.4.29 国家食药监总局正式公布了药品溶出度仪机械验证指导标准，该指导标准详细要求了一致性评价中所使用溶出度仪机械验证各项技术要求，包含水平度、垂直度、温度、同轴度、转速等多个参数要求，从源头上确保结果准确。申报资料要求项目-体外评价仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第54页建立溶出曲线程序预试验确定参比查阅文件测定、比较确立方法总体评定适度区分力申报资

32、料要求项目-体外评价仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第55页溶出曲线研究注意问题对每种药品都试图建立一个体内外相关溶出曲线测定方法不现实。有无法建立，有非常困难。建立含有适当区分能力溶出曲线是可行，主要用于监测上市后产品处方工艺改变和批间质量改变。仿制药与参比制剂体外溶出曲线相同，并不等于二者体内生物等效，但可降低不等效可能性。如不进行溶出曲线研究，直接进行临床试验,则生物不等效风险要大大增加，也无法确保连续生产出等效产品。申报资料要求项目-体外评价仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第56页研究制剂的内在质量特点用于评价仿制药与参比制剂质量一致性降低生物不等效性的风险利用药品特征溶出曲线，提升质量标准控制水平1234申报资料要求溶 出 曲 线 研 究 作 用 项目-体外评价仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与be备案zheng第57页申报资料要求生物等效性临床有效性相关技术指南正在制订中（2.5. P）制剂临床试验信息汇总表注册分类4、5.2类-申报资料要