迟发性运动障碍临床进展

1、迟发性运动障碍临床进展迟发性运动障碍临床进展第1页定义：迟发性运动障碍 (TD) 迟发性运动障碍是一个严重，致残和永久性，多动性运动障碍，经常发生在服用抗精神病药品数月或数年后。“orphan disease”迟发性运动障碍临床进展第2页表现：以不自主舞蹈样或徐动样运动为特征，经典表现为 “口-舌-颊三联征”(OBL)，即重复刻板地转舌、伸舌、咂嘴、撅嘴和咀嚼等动作，累及身体其它部位时可表现为手脚舞蹈样动作、手足徐动样表现、颈部和躯干异常姿势等，严重时可引发构音障碍和吞咽障碍，甚至可累及膈肌影响通气，危及生命。迟发性运动障碍临床进展第3页流行病学TD患病率和发病率依据患者人数，研究设计，连续时

2、间和抗精神病药品暴露类型而有很大改变。然而，迄今为止最大文件综述包括34,555名患有抗精神病药品患者，其中56项研究显示TD患病率平均为201982年。本研究没有直接比较FGAs和SGAs患病率，但更新本研究（）包括2088例患者，发觉SGATD患病率为13.1，FGAs为32.4。迟发性运动障碍临床进展第4页TD年发病率预计为5%。研究人员指出，TD累积发病率线性伴随暴露时间增加而增加。他们发觉TD长久风险5年后增加到25%，后49%，和25年后68%。迟发性运动障碍临床进展第5页既往观点得到了修正：（1）个别既往被认为是迟发性运动障碍情况，可能并非由抗精神病药品药品引发。TD第一次报道在

3、1957，抗精神病药品进入精神科临床后5年。 “迟发性运动障碍”是指精神科药品治疗后迟发。不过应该指出是，精神分裂症患者自发，非自愿病理性动作，如咀嚼、舌突起，和四肢舞蹈手足徐动症描述已经在140多年前出现，既出现在抗精神病药问世之前。二十世纪初调查显示，这种情况出现在5-10%精神分裂症患者中，不过1-8%普通未服用抗精神病药老年人也会自发口面部运动障碍，也就是所谓“老年运动障碍”。迟发性运动障碍临床进展第6页（2）既往认为迟发性运动障碍包含“OBL”、迟发性肌张力障碍、迟发性静坐不能、迟发性肌阵挛和迟发性抽动障碍等亚型。但这些不一样临床变异当前研究认为有着不一样病理机制，并需要区分对待给以

4、不一样治疗干预办法。有学者认为称它们为迟发性综合征（TS）是这一现象更准确描述术语。迟发性运动障碍临床进展第7页迟发性肌张力障碍迟发性肌张力障碍 （Tardive Dystonia，以下简称TDt），以前因为TDt报道较少， 没有引发大家重视，往往把它看作迟发性运动障碍一个 亚型；当前流行TDt诊疗标准是：(l)存在慢性肌 张力障碍（持久不自主肌肉收缩、以致出现重复扭转动作或姿势异常）；(2)肌张力障碍发生于应用抗精神病药品之时、 或停药2月之内；(3)应排除其它继发性肌张力障碍（比如环境或外伤）可能；(4)无肌张力障碍家族史迟发性运动障碍临床进展第8页表现TDt较少，大约15%。TDt能够独

5、立存在，或与TDk并存。TDt能够是局部，也可包括全身（殃及脸面、颈部、躯干、和一侧上肢或下肢）三分之二病例表现为斜颈或颈部后仰；包括躯干时表现为角弓反张或扭转痉挛。有些病例症状在主动动作时减轻。但往往有些病例却在主动动作时出现( action dystonia)；有则连续出现，静息时也不减轻(persistent dystonia)。但不论哪一个类型，睡眠时必定消失。迟发性运动障碍临床进展第9页 TDt TDk 患病率 较低(120/0) 较高(10 30c/o) 年纪 较年轻 较年老 主观体验 显著 少或无 痛苦或不便 显著 少或无 影响步态 50%病例 极少 抗胆碱能药品 大剂量可能有效

6、 无效，或更恶化 预后 差 早期病例很好TDt与TDk差异迟发性运动障碍临床进展第10页黛力新所含抗精神病药剂量并不大，但如长久服用，有可能引发TDt或TDk，就是这个道理。Fritze曾以长久服用小剂量三氟噻吨（即黛力新所含量）者106例与37例不服药者作对照，发觉前者有6.7%出现TD，而后者为0%TDt发病，与所用抗精神病药剂量大小无显著关系，而与用药时间长短显著相关。迟发性运动障碍临床进展第11页美国FDA没有同意黛力新在美上市。以前，我国精神科医生普通也都遵照这个标准：严格掌握适应证，不随便乱用抗精神病药，不将小剂量抗精神病药看成解焦虑药或安眠药来应用。然而，多年来黛力新在我我国外科

7、广泛应用，打破了这个标准，产生了不良影响，已经出现了好几例TD。迟发性运动障碍临床进展第12页情感障碍治疗中抗精神病药在研究中证实了利培酮辅助性利培酮在情感性疾病方面短期益处后，在美国和其它地方，第二代抗精神病药（SGAs）已被越来越多地用于短期和长久使用。今后，FDA对不停扩充各种情绪相关适应症同意，不但作为其它药品辅助，而且最近也作为一线单药治疗。FDA同意SGA处方已延伸到儿童和青少年（10-17岁儿童）。SGAs正在取得FDA同意作为长久维护治疗。他们越来越多地为焦虑和睡眠，老年人和小孩尽管一些少数族裔，妇女，幼儿和老年人以及情感疾病患者可能遭受相对较大发展风险迟发性综合征和神经毒性。

8、当前SGA同意试验太短，无法实际监测逐步发展神经毒性迟发性运动障碍临床进展第13页已经确定了TD多重危险原因，包含老年，女性，非裔美国人和情感障碍。在情感障碍患者中使用了更多SGA，而且在更长时间内使用了SGAs以帮助保持缓解和情感稳定性。值得注意是，老年人一直被认为是TD最强风险原因。迟发性运动障碍临床进展第14页由Correll和Shenk综述了包含到12个研究30129例患者。这项研究表明， TD发病率之间差异在（经典）抗精神病药品（FGA）和非经典抗精神病药（SGA）没有证实像以前想象那么显著，分别为5.5%和3.9%。De Leon在一项自然状态下研究，超出500名患者，服用SGA和

9、FGA少于5年患者之间在TD患病率无显著差异。进行了一项前瞻性队列研究，其中352例患者参加了。FGA和SGA有TD相同发病率。当前仍存在着对非经典抗精神病药发生迟发性运动障碍风险低估迟发性运动障碍临床进展第15页早期研究表明SGATD发病率和患病率显著降低原因，能够用研究使用了相对较短平均连续时间和使用非标准TD定义能够解释。即使SGA使用有略低发病率和患病率，TS并没有消失，依然是一个问题。迟发性运动障碍临床进展第16页SGAs是用于治疗各种精神病症强大药理学工具。使用不但限于精神病，而且还可能延伸到躁狂症，抑郁症，焦虑甚至自闭症谱系障碍。为了治疗这些病症，大多数SGA天天给药，而且长久使

10、用。迄今为止证据表明，与FGAs相比，TD风险可能会较低，但TD依然会发生与上述情况一样。仅需暴露于抗精神病药患者进行前瞻性大规模研究，以确认SGA引发TD真实风险和发生率。需要警觉监察。迟发性运动障碍临床进展第17页迟发性运动障碍临床进展第18页迟发性运动障碍临床进展第19页在一些患者中，不自主运动可能会出现停用抗精神病药后，或改变或降低剂量后，在这种情况下，这种情况称为抗精神病药停药出现运动障碍。因为停药突发运动障碍通常是有时间限制，不超出4-8周，运动障碍连续超出这个窗口期也就被认为是迟发性运动障碍。（3）多年研究提醒需要从TD中识别出抗精神病药停药出现运动障碍迟发性运动障碍临床进展第2

11、0页药品引发迟发性运动障碍，直到最近还被认为只有抗精神病药尤其是经典抗精神病药引发TD。然而现在已知，各种其它药品都证实可能引发，其中也包含曾被认为不引发TD非经典抗精神病药氯氮平，另外还有抗抑郁药、钙离子通道阻滞剂、止吐药、抗癫痫药、抗帕金森药，抗胆碱能药品、心境稳定剂和其它许多药品。（4）药品都证实可能引发TD迟发性运动障碍临床进展第21页（5）TD多巴胺受体超敏性理论。不过它不能完全解释临床结果。迟发性运动障碍临床进展第22页各种神经生化假说已经提出。这些理论包含：（a）多巴胺和胆碱能系统之间平衡紊乱；迟发性运动障碍临床进展第23页（b）去甲肾上腺素功效障碍迟发性运动障碍临床进展第24页

12、（c）黑质纹状体-氨基丁酸（GABA）能神经元功效障碍迟发性运动障碍临床进展第25页（d）兴奋性毒性迟发性运动障碍临床进展第26页（e）氧化应激和结构异常精神病药品造成氧化应激和自由基诱导合成结构异常可能是TD发病关键原因。迟发性运动障碍临床进展第27页（f）脑源性神经营养因子在神经系统对精神分裂症患者TD似乎发挥保护作用迟发性运动障碍临床进展第28页（g）有TD遗传易感性确实凿证据。现有研究表明GSK-3基因多态性可能在TD发生中挥作用迟发性运动障碍临床进展第29页(7) 当前仍没有同意TD医学治疗方案，其治疗指南也是有限。中止用药是治疗TD方法一个主要办法，然而对慢性疾病如精神分裂症是不可

13、能。各种干预办法不停被尝试使用，如：各种药品、手术、经颅磁刺激，但当前仍缺乏有效安全方法。迟发性运动障碍临床进展第30页美国神经病学学会（AAN）到当前为止，还没有明确或明确对TD处理。在抗精神病药治疗开始前应获取知情同意，TD早期发觉和合理停用FGA或SGA，同时等候D2受体正常化和恢复黑质纹状体多巴胺路径功效是标准治疗。能够尝试一些对症治疗作为次要选择。尤其地，氯硝西泮和银杏叶提取物可能应该最初尝试（B级提议），其次是金刚烷胺和丁苯那腈（C级推荐）。银杏叶数据有限，但157名中国精神分裂症患者银杏叶提取物（EGb-761）随机对照试验（RCT）显示，TD症状显著改进（51.3，未处理组5.

14、1）。主要是，临床医生能够考虑将难治性病例转交给运动障碍专科医生。迟发性运动障碍临床进展第31页维生素E是一个抗氧化剂，被认为是抵消慢性抗精神病药品使用产生自由基。小规模试验报道维生素E 抗TD益处。然而，包括256名患者系统评定汇报说没有使用维生素E临床益处。迟发性运动障碍临床进展第32页银杏叶数据有限，但157名中国精神分裂症患者银杏叶提取物（EGb-761）近期随机对照试验（RCT）显示，TD症状显著改进（51.3，未处理组5.1）。因为上述发觉，AAN提议EGb-761试验可能有利于治疗TD（B类推荐）迟发性运动障碍临床进展第33页以前研究也研究了非竞争性NMDA受体阻断剂金刚烷胺，因

15、为NMDA受体介导兴奋性毒性是TD提出病理机制之一。金刚烷胺已提议从底丘脑核抑制兴奋性谷氨酸能信号传导到内部苍白球，如在多个受控和非受控研究证实这能够解释其抗运动障碍性质。在一项RCT中，金刚烷胺在与神经安定药联合使用头7周内降低了TD 。金刚烷胺与精神安定药品一起被AAN推荐用于TD短期治疗迟发性运动障碍临床进展第34页各种GABA激动剂 - 巴氯芬，-乙烯基-GABA，-炔基-GABA，麝香草酚，四氢异恶唑并吡啶醇（THIP）和丙戊酸钠已经显示出极少临床益处。苯二氮卓类药品，如氯硝西泮，因为其GABA激动剂特征也已被尝试。在包括19例患者RCT中，氯硝西泮显示出运动障碍和肌张力障碍显着降低

16、。然而，其抗运动作用在5-8个月连续治疗后消失。依据这项研究，氯硝西泮推荐由AAN短期（约3个月）治疗TD（B级推荐）。最终，还出版了与非苯二氮卓GABA受体激动剂唑吡达TD改进病例汇报71。然而，因为数据有限和成瘾可能性，所以在临床医生判断下，应慎重使用苯二氮卓类药品，因为患有TD患者通常存在并发症成瘾和精神运动障碍问题。迟发性运动障碍临床进展第35页胆碱能药品包含胆碱，卵磷脂，毒扁豆碱，他克林，利凡斯明，脱甲霜灵，甲氯芬酸和加兰他敏已经尝试成功。尤其是加兰他敏与帕金森综合征增加相关。多奈哌齐是在初步公开标识试验一些临床疗效对TD汇报仅胆碱能药剂。使用抗胆碱能药品证据，如苯妥英，双倍哌啶，氯

17、普立塞和三己烯基不但有限，而且与TD加重相关。迟发性运动障碍临床进展第36页多巴胺激动剂（如溴隐亭）和多巴胺击穿抑制剂（比如司来吉兰）显示出含有小临床益处。在多巴胺消耗剂中，丁苯那嗪经过两项RCT研究连续降低TD，一项比较氟哌啶醇用量与四苯并嗪用量（天天100mg，连续14天），另一项是非随机单盲研究和丁苯那嗪是迟发性肌张力障碍尤其有效。丁苯那嗪是由AAN推荐用于治疗TD（C级推荐）。对利血平和-甲基多巴功效汇报也可从小型RCT取得，但这些药品不轻易取得，而且与许多不良反应相关，而且通常不被利用。值得注意是，丁螺环酮5-羟色胺受体激动剂与一项研究中改进TD相关，并提议经过继发于5HT-1A受体

18、激动作用多巴胺能作用起作用迟发性运动障碍临床进展第37页左乙拉西坦已经显示出在其两个开放标识试验和病例汇报。一项RCT汇报显着TD改进，12周治疗剂量高达天天3000毫克，但脱落率大于20。总体而言，支持左乙拉西坦用于TD数据可能不足，而该领域依然是临床调查活跃领域。迟发性运动障碍临床进展第38页支链氨基酸（BCAAs）在成年男性和少数儿童和青少年中改进了RCT中TD。TDA与BCAAs改进与大脑中多巴胺前体苯丙氨酸降低相关。这个观察是用来表明，支链氨基酸能够与单胺神经递质合成干扰，从而降低了可驱动TD发病儿茶酚胺和吲哚胺水平迟发性运动障碍临床进展第39页肉毒杆菌毒素注射使用主要局限于TD局部

19、形式，尤其是与肌张力障碍特征如眼睑痉挛。然而，支持使用肉毒杆菌毒素证据当前仅限于开放追溯病例和病例汇报迟发性运动障碍临床进展第40页外科手术依然是TD药品治疗难治性选择。深部脑刺激苍白球内膜和病变手术如苍白球切开术已经与各种水平临床TD改进相关。AAN认为这些数据不足以支持或反驳这些手术方式。然而，普通来说，手术治疗保留用于严重TD治疗难治性病例迟发性运动障碍临床进展第41页我国有教授推荐迟发性运动障碍治疗五步法第一步逐步换成除氯氮平以外非经典抗精神病药,并中止抗胆碱药,迟发性运动障碍(TD)改进则维持这种非经典抗精神病药,无效则进入第2步。迟发性运动障碍临床进展第42页1.1停药在停用经典抗精神病药后,个别TD消失,个别马上恶化,50%以上停药1年内精神分裂症复燃。故仅停用经典抗精神病药不是治疗TD好方法。迟发性运动障碍临床进展第43页1.2换成非经典抗精神病药因为氯氮平治疗需监测血象