解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药

1、解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第1页生活中常见那些NSAIDs双氯芬酸钠肠溶片小剂量阿司匹林肠溶片对乙酰氨基酚缓释片洛索洛芬片快速镇痛、抗炎抗血小板解热镇痛抗炎解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第2页序言解热镇痛抗炎药（Antipyretic-analgesic and antiinflammatory Agents)，又称非甾体抗炎药（Non-steroidal anti-infammatory drugs，NSAIDs），全球用量仅次于抗感染药品。非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、镇痛作用。因为这类药品在化学结构上与甾体类糖皮质激素不一样，故称为非甾体抗炎药。解热镇痛抗炎

2、药非甾体抗炎药第3页NSAIDs药品作用机制花生四烯酸前列腺素（PGs）解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第4页花生四烯酸代谢感染或理化原因细胞膜花生四烯酸环氧化酶（COX） 内过氧化物PGG2 PGH血栓素A2前列腺素PGE1,PGE2前列环素PGI2脂氧化酶脂氧化物血小板白细胞白三烯羟基二十碳烯酸解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第5页前列腺素影响致炎介质PGs、白三烯、组胺、5-HT、细胞因子、P物质致痛因子组胺、缓激肽、5-HT、钾氢钙离子、PGs、P物质、细胞因子致热介质PGE、cAMP、Na+/Ca2+解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第6页协同作用组胺、缓激肽、5-HT等释放PG合成增加炎症病灶扩张血管

3、、毛细血管通透性增加 致痛扩张血管、毛细血管通透性增加、增加白细胞趋化、痛觉增敏红、肿、热、痛解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第7页发烧机制发烧激活物EP细胞EPs体温调定点上移体温升高产热 散热骨骼肌寒战 皮肤血管收缩下丘脑PGE2 ,Na+/Ca2+ ，cAMP 内生致热原解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第8页NSAIDs作用位点感染或理化原因细胞膜磷脂花生四烯酸环氧化酶（COX） 内过氧化物PGG2 PGH血栓素A2前列腺素PGE1,PGE2前列环素PGI2脂氧化酶脂氧化物血小板白细胞白三烯羟基二十碳烯酸NSAIDs（-）糖皮质激素（-）解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第9页按结构分类及发展史解热镇痛抗炎

4、药非甾体抗炎药第10页按结构分类及发展史水杨酸类（甲酸）苯胺类吡唑酮类乙酸类丙酸类昔康类磺酰丙胺类阿司匹林（1988年），赖氨匹林对乙酰氨基酚（1948年）吲哚美辛（1963年），舒林酸、萘丁美酮、双氯芬酸吡罗昔康、美洛昔康（198X年）保泰松（1949年），羟布宗布洛芬（1969年），洛索洛芬、萘普生尼美舒利（1985年），塞来昔布（199X年）磺胺类药品过敏解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第11页非特异性COX抑制剂如布洛芬、萘普生、吡罗昔康、双氯芬酸选择性COX-1抑制剂 小剂量阿司匹林倾向性（选择性）COX-2抑制剂COX-2IC50比COX1低2至100倍在一定剂量含有止痛和抗炎作用，能抑

5、制COX-2而不影响 COX-1，如美洛昔康、尼美舒利特异性COX-2抑制剂100倍COX-2选择性如塞来昔布、罗非昔布常见分类: 按选择性分类解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第12页COX-1和 COX-2 结构COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大异亮氨酸(isoleucine)将亲水侧袋封闭120位置精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小缬氨酸(valine)让亲水侧袋能够形成亲水侧袋N端Adapted from Kurumball et al, 1996解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第13页环氧合酶

6、生理学和病理学意义COX-1COX-2环氧合酶亚型固有型诱导型起源绝大多数组织炎症反应细胞为主生成条件自然存在刺激后诱导生成主要生理功效保护胃粘膜调整血小板功效调整肾功效等细胞间信号转导骨骼肌细胞生长等病理学损伤早期疼痛炎症反应解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第14页膜磷脂花生四烯酸COX-1(结构酶)血栓素A2、 PGE2、 PGI2COX-2(诱导酶)前列腺素（炎症介质）炎症反应疼痛发烧白三烯支气管收缩抑制剂NSAIDs(non-COX-2)Asprin诱导物细胞因子生长因子诱导物白介素肿瘤坏死因子抑制剂COX-2抑制剂NSAIDs(non- COX-2)COX-1:环氧酶-1COX-2:环氧酶

7、-2 磷脂酶A2解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第15页IC50（COX-2/COX-1） 将NSAIDs对COX-1和COX-2选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）比值来表示； 比值越大，说明其对COX-1选择性抑制作用越强，该药不良反应越大； 比值越小，说明该药对COX-2选择性抑制作用越大，不良反应则较少。 解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第16页NSAIDs对COX和COX作用比较（IC50：molL-1）药 物 COX COX COX/COX 吡罗昔康 0.0015 0.906 600阿司匹林 1.6 277.0 173吲哚美辛 0.028 1.680 68布洛芬 4.8 72

8、.8 15.16氟布洛芬 0.082 0.102 1.25美洛昔康 0.214 0.171 0.08双氯芬酸 1.57 1.10 0.70萘普生 9.5 5.0 0.58萘丁美酮 7.0 1.0 0.143尼美舒利 10 0.07 0.07赛来昔布 15 0.04 0.0027罗非昔布 0.018 0.0015 0.0013二者比值越小，提醒疗效越好，不良反应越小。解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第17页NSAIDs常见不良反应胃肠道反应肾损害肝损害变态反应中枢神经系统反应血液系统不良反应解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第18页1胃肠道反应上腹不适，恶心、呕吐及厌食。大剂量长久服用，可致胃溃疡或胃出血。口

9、服诱发加重溃疡发作。因直接刺激胃粘膜和抑制PGs合成而引发，内源性PGs对胃粘膜有保护作用。解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第19页出血相关高危原因, 即:高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功效低下、同时使用抗凝剂、喝酒等 。解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第20页预防办法：在使用NSAIDs时并用外源性PG类药品，如米索前列醇等；同时应用抑酸药H2受体拮抗剂、PPI，胃粘膜保护剂如硫糖铝等；选取不良反应小NSAIDs，能够用肠溶制剂代替常规制剂；开发和应用选择性抑制环氧化酶2（COX-2）NSAIDs。解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第21页2.NSAIDs 对肾功效影响B

10、rater. Am J Med. 1999;107:65S.CHF = congestive heart failure.PGI2高钾血症急性肾衰PGE2钠潴留 外周性水肿 血压 体重 CHF (rarely)花生四烯酸COX-1COX-2NSAIDs解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第22页肾损害临床表现：急性肾功效不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，吲哚美辛可致肾衰和水肿。高危原因：原来已经有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第23页临床使用注意合并肾脏危险原因患者应

11、慎用或不用这类药品； 使用剂量不易过大，应个体化用药； 用药过程中要监测肾功效，发觉Ccr下降则马上停顿用药。解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第24页3.肝损害 大多数NSAIDs可造成肝损害，从轻度肝脏转氨酶升高到严重肝细胞损害致死。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；长久或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易造成严重肝毒性，以肝坏死常见。 解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第25页对乙酰氨基酚肝脏毒性机制 对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功效氧化酶代谢，转变成N乙酰对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒功效时，它就与肝细胞内许多主要生物大分子结合，造成肝细胞功效紊乱。解毒：乙酰半胱氨酸解热镇痛

12、抗炎药非甾体抗炎药第26页4.变态反应主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。 哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘严重者可出现哮喘连续状态，甚至窒息死亡。解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第27页阿司匹林性哮喘（Aspirin induced asthma） 个别支气管哮喘史患者， 在服用阿司匹林、解热镇痛药及非甾体抗炎药后 数分钟至2小时内， 诱发猛烈哮喘发作， 化学结构完全不一样NSAIDs可有交叉反应，这种因相同药理机制而非免疫机制诱发过敏称为阿司匹林性哮喘。解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第28页花生四烯酸代谢过程解热镇痛抗炎药非甾体抗

13、炎药第29页临床常见非甾抗炎药品通用名商品名1乙酰水杨酸 Aspirin阿司匹林2吲哚美辛Indometacin消炎痛3双氯芬酸钠Diclofenac Sodium扶他林4双氯芬酸钾 Diclofenac Potassium扶他捷5异丁苯丙酸Ibuprofen布洛芬6萘普生 Naproxen芬威4吡罗昔康 Piroxicam炎痛喜康5美洛昔康 Meloxicam莫比可6塞来昔布 Celecoxib西乐葆7罗非昔布 Rofecoxib万络8氨基比林亚硫酸钠 Metamizole Sodium安乃近9布他酮 Phenylbutazone保泰松解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第30页引发阿司匹林哮喘常见复

14、方制剂复方制剂名称引发阿喘之成份复方阿司匹林（APC）阿司匹林去痛片（索密痛）氨基比林感冒通双氯芬酸钠安痛定针剂氨基比林复方茶碱氨基比林优散痛氨基比林阿苯片阿司匹林抗感5号阿司匹林瑞培林保泰松保施泰布洛芬阿司匹林维生素C分散片阿司匹林解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第31页COX2/COX1（IC50）举例 名 称COX2/COX1 意 义易诱发哮喘药品阿司匹林吡罗昔康166250主要抑制COX1主要抑制COX1不易诱发哮喘药品 对乙酰氨基酚（扑热息痛）7.4对COX2、COX1抑制作用都较少几乎不引发哮喘药品 尼美舒利0.5g/次时就已较为常见了）瑞氏(Reye)综合征 病毒感染伴发烧儿童或青少年

15、服用阿司匹林偶致Reye综合症，广泛线粒体受损为其病理基础。瑞氏综合征会影响身体全部器官，但对肝脏和大脑带来危害最大。假如不及时治疗，会很快造成肝肾衰竭、脑损伤，甚至死亡，虽罕见，宜慎用。阿司匹林不良反应解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第43页禁忌症胃溃疡、严重肝损伤、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症、血友病、哮喘、鼻息肉解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第44页对乙酰氨基酚又名扑热息痛口服易吸收，肝脏代谢能力有限，有极少个别深入代谢为有毒性代谢中间体，长久用药或过量中毒时，此毒性中间体可致肝细胞、肾小管细胞坏死。剂量过大或伴肝、肾功效不良患者应用可致肝、肾损伤，甚至急性中毒性肝、肾坏死。使用甲硫氨酸或乙酰半

16、胱氨酸可预防肝损伤。解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第45页其解热镇痛作用与阿司匹林相同，且毒副作用较小，但几无抗炎抗风湿作用。单次或重复对胃肠道无刺激，对血小板和凝血时间无显著影响，不诱发瑞夷综合症。最大日剂量2g对乙酰氨基酚特点解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第46页适合用于感冒引发发烧、头痛及缓解轻中度疼痛，如关节痛、神经痛、偏头痛、痛经等。可用于对阿司匹林过敏、有消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘患者。 儿童因病毒感染引发发烧、头痛应首选。对乙酰氨基酚临床应用解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第47页布洛芬本品消炎、镇痛及解热作用均大于阿司匹林，是阿司匹林16-32倍，胃肠道副作用小，对肝、胃及造血系统无显著

17、副作用。应用十分普遍，主要用于风湿及类风湿性关节炎，及普通解热镇痛。最大日剂量3.6g解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第48页抗炎抗风湿合理用药以疗效确切、不良反应轻、价格廉价为首选：阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、吡罗昔康。吲哚美辛、尼美舒利作为二线用药，保泰松极少使用长久服药者应选择疗效较长、副作用小药品：萘普生、吡罗昔康、美洛昔康、塞来昔布肾功效低下患者，可选择对肾功效影响小药品：美洛昔康、舒林酸。解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第49页双氯芬酸钠又名 双氯灭痛本品抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛6倍，阿司匹林40倍。解热作用为吲哚美辛2倍，阿司匹林35倍。本品药效强，不良反应少，

18、剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛非甾体抗炎药之一。除了抑制环氧合酶，降低前列腺素生物合成和血小板生成外，还能抑制脂氧化酶，降低白三烯生成。解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第50页双氯芬酸钠排泄快，长久应用无蓄积作用，用于类风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮及癌症和手术后疼痛，以及各种原因引发发烧。双氯芬酸钾在吸收速度及程度方面，双氯芬酸钾有较稳定吸收过程，提醒双氯芬酸钾在体内吸收过程较双氯芬酸钠有一定优点；起效更加快，作用更强，适合用于短期治疗急性关节肌肉损伤、牙痛、手术后疼痛病人。解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第51页萘普生生物活性是阿司匹林12倍，布洛芬3-4倍，但比吲哚美辛低，仅为其1/300。

19、解热镇痛作用较强，不良反应少于阿司匹林和吲哚美辛，但多于布洛芬。用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎，强直性脊柱炎和各种类型风湿性肌腱炎。解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第52页吡罗昔康本品抗炎活性略强于吲哚美辛，镇痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松强，与阿司匹林相同，副作用较轻微。临床用于风湿性及类风湿性关节炎。主要优点是血浆t1/2长，可每日1次给药。主要不良反应是胃肠道反应，其无活性前体安吡昔康应用前景很好。解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第53页美洛昔康本品对与炎症相关COX-2抑制活性较对COX-1抑制活性强，因而含有强抗炎作用和较少胃肠道、肾脏副作用。半衰期长，一天1次给药。含有较强抗炎活性，可有

20、效地治疗类风湿关节炎和骨关节炎。解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第54页高选择性COX-2抑制剂解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第55页尼美舒利可选择性抑制COX-2，不会诱发阿司匹林哮喘。很强解热镇痛抗炎作用，抗过敏、抗血小板聚集和抑制金属蛋白酶合成等作用。适合用于 “阿司匹林哮喘”者。可致肝损伤，限制了其使用。ONO2NHSO2CH3解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第56页尼美舒利大事记1985年在意大利上市，可选择性抑制COX-2，不会诱发阿司匹林哮喘，起效快、疗效好、安全性高。年，因怀疑可能与严重肝毒性事件相关，一些欧洲国家暂停使用尼美舒利。-年，一些大样本在评价数据表明尼美舒利肝毒性与其它非甾体抗炎药

21、相同，使用安全，一些国家恢复销售。年，爱尔兰6例肝损伤，停售。欧洲限制15天疗程。年，SFDA限制用于1岁以上儿童，退热不超出3天。年，SFDA公布通知，修改尼美舒利说明书，并禁止尼美舒利口服制剂用于12岁以下儿童。疗程不超出15天。临床作为二线用药。“朋友圈谣言”之一“儿童服用尼美舒利颗粒致死”解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第57页塞来昔布本品多剂服用后消除半衰期为8-12h。一天服用12次。有报道其对COX-2抑制作用是对COX-1400倍。常见于类风湿关节炎和骨关节炎等，抗炎作用强，对血小板无影响，极少诱发消化性溃疡。解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第58页常见剂量NSAIDs半衰期/h给药剂量，

22、频次阿司匹林（小剂量）3550325mg，1次/d阿司匹林（大剂量）5300.30.6g，3次/d对乙酰氨基酚1.530.25g0.5g，3次/d双氯芬酸钠225mg，3次/d萘普生12150.25g，2次/d布洛芬20.31g，34次/d洛索洛芬1.360mg，3次/d吡罗昔康452040mg，1次/d美洛昔康207.515mg，1次/d塞来昔布1012100200mg，12次/d解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第59页镇痛、抗炎效果比较NSAIDs解热镇痛抗炎抗风湿不良反应适适用于阿司匹林较强较强大剂量时较多小剂量用于心血管病预防对乙酰氨基酚解热较强几乎无正常剂量较少用于解热镇痛，对阿司匹林过敏

23、者氨基比林、保泰松较弱强多且严重，再生障碍性贫血极少使用吲哚美辛强强多，较严重不作为首选，关节炎等备选双氯芬酸强强少，再生障碍性贫血各种中度疼痛萘普生较强较强毒性低主要用于关节炎布洛芬较强较强毒性低关节炎、疼痛洛索洛芬镇痛强较强较低急慢性关节炎、疼痛吡罗昔康较强较强较低抗炎、通风美洛昔康较强强较轻抗炎、镇痛尼美舒利强强肝毒性抗炎、解热镇痛，不是首选塞来昔布较强较强胃肠道低，心血管风险？胃溃疡患者解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第60页选药标准明确有活动性炎症存在时，才须选取NSAIDs治疗，且只应选一个；当一个药品使用12周无效，才能改用另一个，禁忌同时使用两种NSAIDs。小剂量NSAIDs有解热

24、、镇痛作用，大剂量才有抗炎作用，但剂量加大，不良反应可能加重；依据个人情况、疾病、年纪、过敏体质等个体化用药。NSAIDs只能缓解炎症，不能阻止疾病发展和并发症发生，须尽早使用病情缓解药。解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第61页选药标准心血管疾病抗栓预防治疗小剂量阿司匹林儿童发烧对乙酰氨基酚、布洛芬均较为安全，70岁）慎用NSAIDs，退热普通从小剂量开始，以免因出汗过多体温骤降而虚脱甚至休克。抗炎抗风湿应选取半衰期短NSAIDs。解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第66页注意事项为防止胃肠道刺激，宜餐后服药。服用这类药品时，不要饮酒，乙醇会加重药品肝肾毒性，常规剂量也可引发肝肾功效损害。这类药品中，大个别药品有交叉过敏，服用某一药品有过敏史，不宜再服用本类中其它药品。而对乙酰氨基酚与阿司匹林无交叉过敏。选取不良反应小品种和剂型，如布洛芬对上消化道相对危险较低，肠溶剂型对胃肠道刺激稍小，也能够加用胃粘膜保护剂。解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药第67页新进展开发安全性更高 NSAIDs 是当前研究热点，主要有以下几个新方向新机制新剂型新临床应用解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药