糖尿病药物研发的新进展终版

1、糖尿病药物研发的新进展终版糖尿病药物研发的新进展终版第1页汇报框架1.传统治疗糖尿病药品5.G蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂2.胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂3.二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂4.钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2 ）抑制剂糖尿病药物研发的新进展终版第2页传统治疗糖尿病药品糖尿病药物研发的新进展终版第3页 糖尿病 糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一个常见内分泌代谢性疾病。其基础病理特点为胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不敏感，引发以糖代谢紊乱为主，包含脂肪、蛋白质代谢紊乱一个全身性疾病。其主要特点为连续高血糖状态、尿糖

2、阳性和糖耐量减低。症状经典者含有多饮、多食、多尿和体重减轻等“三多一少”症候群。临床上主要分为胰岛素依赖型糖尿病1型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）非胰岛素依赖型糖尿病 2型糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM） 糖尿病药物研发的新进展终版第4页据最新统计数据：中国现今已经有1亿3千万糖尿病病人，位居环球第一。据世界卫生组织披露，全球每10秒就有1人死于糖尿病，每30秒就有1人因糖尿病截肢，加之失明、心脑血管等并发症，糖尿病已成为严重公共卫生问题。糖尿病药物研发的新进展终版第

3、5页各种治疗糖尿病药品葡萄糖吸收肝糖过分生成细胞功效失调胰岛素抵抗DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. :14271483.胰腺葡萄糖肌肉和脂肪组织 肝脏二甲双胍噻唑烷二酮类胰岛素磺酰脲类格列奈类噻唑烷二酮类二甲双胍胰岛素-糖苷酶抑制剂二甲双胍胃肠道胰岛素糖尿病药物研发的新进展终版第6页糖尿病药品分类概况 糖尿病药物研发的新进展终版第7页磺酰脲类降糖药（1）第一代磺脲类：甲磺丁脲 氯磺丙脲 第二代磺脲类：格列苯脲

4、格列齐特 格列吡嗪 格列喹酮 第三代磺脲类：格列美脲（2）降糖机制：主要是刺激胰岛细胞分泌胰岛素，对正常人和患者都有效。胰岛素分泌促进剂糖尿病药物研发的新进展终版第8页格列奈类降糖药（1）又称餐时血糖调整剂，有瑞格列奈、那格列奈。进餐服药不进餐不服药。（2）降糖机制：刺激胰岛素早期分泌，吸收快，起效快，作用时间短。 瑞格列奈结构式胰岛素分泌促进剂糖尿病药物研发的新进展终版第9页胰岛素增敏剂双胍类降糖药(二甲双胍) 降糖机制：降低肝脏产生葡萄糖，抑制糖异生；促进肌肉摄取葡萄糖，增加胰岛敏感性。糖尿病药物研发的新进展终版第10页噻唑烷二酮类降糖药（TZDs）（1）有曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮。（

5、2）降糖机制：作用于肌肉、脂肪组织核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）后，增加众多影响糖代谢相关基因转录和蛋白质合成，最终增加胰岛素作用。胰岛素增敏剂糖尿病药物研发的新进展终版第11页-葡萄糖苷酶抑制剂（1）主要有：阿卡波糖、伏格波糖、米格列醇。（2）降糖机制：竞争性抑制位于小肠各种-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为葡萄糖速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖吸收，降低餐后高血糖。-葡萄糖苷酶抑制剂糖尿病药物研发的新进展终版第12页“文迪雅”风波以文迪雅（马来酸罗格列酮）为代表TZDs(噻唑烷二酮类)类PPAR-激动剂给2型糖尿病药品治疗带来了重大突破，该药也成为GSK企业“重磅炸弹”药品，年全球

6、销售额为34亿美元。FDA于年7月针对文迪雅安全性问题举行了听证会，结果认定文迪雅存在心血管安全隐患，已组成危险信号，但文迪雅并末如媒体报道中所称被FDA撤市。 ！糖尿病药物研发的新进展终版第13页“文迪雅”风波启示糖尿病新药安全评判标准将愈加严格，尤其是药品“长久安全性”将受到更大关注。文迪雅事件也提醒咱们，用于药品上市后安全性再评价期临床试验实施紧迫感必须引发药监当局和制药企业广泛关注。少数不良反应案例并不能组成完整客观定论，必须要有针对性临床试验来证实该药安全性。糖尿病药物研发的新进展终版第14页胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂糖尿病药物研发的新进展终版第15页胰高糖素样肽-1

7、是主要肠促胰素一个由31个氨基酸组成肽链1由胃肠道L-细胞分泌胰高糖素原剪切而成1由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2肠促胰素家族组员 肠促胰素是天然血糖调整肽 GIP (葡萄糖依赖促胰岛素多肽）是另一个肠促胰素21. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker & Nauck. Lancet ;368:16961705糖尿病药物研发的新进展终版第16页胰腺胃心脏大脑肝Adapted from Baggio & Drucker. Gastroenterol ;132;213157肠心血管保护功效饱

8、腹感学习能力和保护神经系统 (动物试验)胃排空葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素分泌GLP-1控糖机制GLP-1 L细胞分泌 GLP-1被 DPP-4 分解糖尿病药物研发的新进展终版第17页Amylin制药企业及礼来企业Byetta百泌达 (Exenatide,艾塞那肽 ) 是4月在美国上市，被同意上市第一个GLP-1 受体激动剂。年销量是4.3亿美元。GLP-1 受体激动剂：艾塞那肽糖尿病药物研发的新进展终版第18页GLP-1 药品研发进展英文名汉字名处于阶段开发企业Exenatide艾塞那肽上市礼来/安米林Exenatide LARIII期临床礼来/安米林Lir

9、aglutide利拉鲁肽美国上市诺和诺德Semaglutide进入III期临床诺和诺德Taspoglutide他司鲁泰 III期临床中，暂停研发（胃肠道耐受问题）罗氏/益普生Albiglutide阿必鲁泰III期临床葛兰素史克CJC-1134-PCII期临床康久化学Lixisenatide利西拉来 III期临床结束赛诺菲安万特糖尿病药物研发的新进展终版第19页二肽基肽酶-4( DPP-4)抑制剂糖尿病药物研发的新进展终版第20页DPP-IV抑制剂作用机制 二肽基肽酶4( DPP-4)抑制剂是一类基于肠促胰素新型口服降糖药品，经过增加内源性活性胰高血糖素样肽-1( GLP-1)及葡萄糖依赖性促胰

10、岛素肽(GIP)水平,改进及细胞功效障碍。同时还含有增加胰岛素敏感性及调整血脂代谢等胰腺外作用。并含有较少发生低血糖，不影响胃排空等特点。 基于GLP-1葡萄糖依赖性促胰岛素分泌功效，所开发二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV)抑制剂为糖尿病治疗提供了新路径。糖尿病药物研发的新进展终版第21页默克企业生产磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate，Januvial)是一个新型抗2型糖尿病药品，于10月被美国FDA同意上市，第三季度磷酸西他列汀销售收入就到达 1.85亿，成为迄今为止第一个用于治疗2型糖尿病二肽基肽酶IV(dipeptidy

11、l peptidase-IV，DPP-IV)抑制剂类药品，磷酸西他列汀片已成为美国口服糖尿病药品第二大药品，于在我国上市。DPP-IV抑制剂：Sitagliptin糖尿病药物研发的新进展终版第22页DPP-IV抑制剂：Vildagliptin 9月28日，诺华企业宣告其口服抗糖尿病新药维格列汀(vildagliptin，商品名：Galvus)取得欧盟委员会同意，将在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。维格列汀是一个含有选择性、竞争性、可逆DPP-4抑制剂。维格列汀经过与DPP-4结合形成DPP-4复合物而抑制该酶活性，在提升GLP-1浓度，促使胰岛B细胞产生胰岛素同时，降低胰高血糖素浓度，从而降

12、低血糖，且对体重无显著影响。糖尿病药物研发的新进展终版第23页DPP-IV抑制剂：Saxagliptin Saxagliptin 沙格列汀于7 月31日经美国食品与药品管理局（FDA）同意用于成人T2DM，商品名为Onglyza。该产品由百时美施贵宝企业上市，制剂规格为每片2.5、5 mg 2种。Saxagliptin 是一个竞争性DPP 4 抑制剂，对T2DM 患者，可减慢胰岛素灭活，以葡萄糖依赖方式降低空腹和餐后葡萄糖水平并增加胰岛素在血液中浓度。已经有各项研究证实其不论是单一治疗或与二甲双胍、格列本脲等适用，均能产生显著降糖效果，且耐受性好，不易引发低血糖症。糖尿病药物研发的新进展终版第

13、24页DPP-IV抑制剂：Alogliptin Alogliptin 阿格列汀是一个新型降血糖药，由日本武田企业开发， 已于1月7 日向美国FDA提交上市申请。是一个高度选择性二肽基肽酶抑制剂，含有很强靶向特异性，在病人血糖正常时该药没有活性，不会造成低血糖。对于2型糖尿病病人耐受性良好，无剂量限制性毒性，这类药品非常适合2型糖尿病早期治疗。糖尿病药物研发的新进展终版第25页linagliptin利拉利汀 (III期临床，勃林格殷格翰)dutogliptin (III期临床，PHENOMIX/FOREST LABORATORIES)Melogliptin 美罗利汀 (II期临床结束， Glen

14、mark)DPP-IV抑制剂药品研发进展linagliptindutogliptinMelogliptin糖尿病药物研发的新进展终版第26页钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2 ）抑制剂糖尿病药物研发的新进展终版第27页 钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2 ) 是最近新发觉糖尿病治疗新靶点，其作用机制是特异性地抑制肾脏对葡萄糖再吸收，且不依赖于细胞功效异常或胰岛素抵抗程度。其效果也不会伴随细胞功效衰竭或严重胰岛素抵抗而下降，不会产生传统药品带来不良反应，是糖尿病治疗新路径。糖尿病药品新靶点：SGLT2糖尿病药物研发的新进展终版第28页SGLT2抑制剂抗糖尿病治疗机制 选择SGLT2作为靶点，

15、首先是因为它对葡萄糖绝对重吸收作用，另首先是因为它仅表示于肾脏。 选择性阻断SGLT2功效将会特异性地抑制肾脏对葡萄糖再吸收，使多出葡萄糖经过尿排出，到达降低血糖目标。所以，SGLT2抑制剂最有可能用于2型糖尿病患者降低血糖治疗药品。糖尿病药物研发的新进展终版第29页研发中SGLT2抑制剂 天然产物根皮苷(Phlorizin ) 是第一个被研究SGLT抑制剂，它是根皮素 2-D葡萄糖苷，属于植物黄酮类中二氢查尔酮苷。即使Phlorizin经过增加肾中尿糖排出，表现出抗糖尿病活性、降低血糖和改进胰岛素抵抗，不过最终Phlorizin没有被发展成抗糖尿病药品。SGLT2抑制剂:根皮苷（Phlori

16、zin）造成根皮苷没能发展成为抗糖尿病药品原因：第一，是因为它肠吸收差，生物利用率不高；第二，是体内根皮苷水解酶很轻易将其水解为根皮素和糖基；第三，是根皮苷对SGLT1和SGLT2抑制作用没有选择性。糖尿病药物研发的新进展终版第30页 为了克服根皮苷口服利用率低和选择性差缺点，将葡萄糖个别做成碳酸酯前药形式，而且对芳香性苷配基做了重新调整，得到了活性很好抑制剂依碳酸舍格列净Sergliflozin etabonate和依碳酸瑞格列净 Remogliflozin etabonate。SGLT2抑制剂:Sergliflozin、Remogliflozin糖尿病药物研发的新进展终版第31页SGLT2

17、抑制剂：Dapagliflozin当前该领域领先者是Bristol-Myers Squibb百时美施贵宝企业和AstraZeneca阿斯利康企业开发达格列净Dapagliflozin（BMS-512148），当前这一化合物在III期临床试验中已经取得满意结果。糖尿病药物研发的新进展终版第32页在研SGLT2抑制剂糖尿病药物研发的新进展终版第33页G蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂糖尿病药物研发的新进展终版第34页GPR119介绍 GPRll9属于A型视紫红质孤立G蛋白偶联受体。在人体内，GPR119主要分布在胰岛细胞、肝脏和胃肠道内分泌细胞(L细胞)表面。 当激动剂刺激L细胞GPR11

18、9后，引发L细胞脱颗粒作用，释放出多肽YY(PYY)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。PYY和GLP-1进人循环系统后发挥针对外周和中枢激素效应，如调控胰岛素释放、增饱腹感等。 糖尿病药物研发的新进展终版第35页GPR119生理功效 GPR119激动剂发挥降糖作用主要经过以下路径实现：1.刺激葡萄糖依赖型胰岛素分泌2.诱导(GIP)和(GLP-1)释放3.经过升高cAMP水平来保护胰岛细胞 糖尿病药物研发的新进展终版第36页外源性小分子GPR119激动剂 GPR119激动剂已成为众多跨国制药企业新药研发重点。OSI企业、 Metabolex企业和GSK企业等均合成了一系列活性很高GPR119小分子激动剂，其中已经有小个别化合物进入期临床。 当前小分子GPR119激动剂依据其结构可分为六元杂环激动剂、五元杂环激动剂、双杂环激动剂和线性激动剂4类。 糖尿病药物研发的新进展终版第37页六元杂环激动剂 Arena企业经过一系列结构改造取得了AR231453，为第一个人工合成口服型GPR119小分子激动剂。该化合物与GPR119亲和性较强(EC50为0