小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展

1、小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第1页绝大多数家长担忧！“我孩子打了麻药会不会变傻？”“打麻药对孩子大脑有没有影响？”小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第2页主要内容基于动物试验研究进展1临床相关研究进展2从动物试验到临床应用距离3小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第3页小儿中枢神经系统发育特点发育中大脑 ：一个复杂细胞加工厂神经细胞生成、分化、转运、突触及轴突鞘膜形成脑快速发育期：出生后2-3岁，称为脑生长暴发期（brain growth spurt，BGS）在啮齿动物，BGS期则是在出生后2-3周内小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第4页GAB

2、A和NMDA受体GABA受体（-氨基丁酸受体）是一个离子型受体，是一类配体门控型离子通道。GABA是中枢神经系统里一个主要递质，GABA受体被激活后，能够选择性让Cl-经过，引发神经元超极化。这种超极化引发了神经信号传递抑制。NMDA受体（N-甲基-D-天冬氨酸受体），是离子型谷氨酸受体一个亚型，在神经系统发育过程中发挥主要作用，如调整神经元存活，调整神经元树突、轴突结构发育及参加突触可塑性形成等。且对神经元回路形成亦起着关键作用，NMDA受体是学习和记忆过程中一类至关主要受体。小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第5页小儿麻醉麻醉选择：全麻或镇静为首选！研究者们努力探寻课题！对神经发育、学习

3、、记忆有什么作用？机制怎样？传统观点：全麻药品对中枢神经系统产生非特异可逆作用，中枢神经系统功效在麻醉后即可恢复到麻醉前状态而无毒副作用。 小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第6页基于动物试验基础研究1大量动物试验证实：全麻药品可诱发神经细胞凋亡，最终造成神经系统功效损害！小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第7页1、氯胺酮 广泛应用于小儿全身麻醉、也是术前用药良好选择！将小鼠暴露于氯胺酮 20-40 mg/kg 5个小时以上结果发觉可引发发育期幼年动物大脑皮质和海马广泛神经元退行性变！1999年发表在SCIENCE杂志上一篇论文引发广泛关注：NMDA受体阻滞剂与发育中脑细胞凋亡小儿全身麻醉

4、与神经智力发育的研究进展第8页1、氯胺酮上述研究引发美国药品评价与研究中心、美国国家毒理学研究中心高度重视！并验证以上结果，发表在TOXICOLOGICAL SCIENCES氯胺酮神经发育毒性：细胞凋亡神经元形态学确认、多重荧光标识小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第9页1、氯胺酮方法：对照组：重复接收7次注射生理盐水；低剂量组：接收7次氯胺酮10mg/kg；高剂量组接收注射7次 氯胺酮20 mg/kg。“高单组”（单次高剂量注射）：接收六次盐水，单次剂量20 mg/kg氯胺酮最终一次注射。重复注射之间时间间隔为90分钟。检测神经元凋亡水平及 Caspase-3活性，caspase-3为细胞

5、凋亡过程中关键执行分子，它在凋亡信号传导许多路径中发挥功效验证结果，发觉：重复给予低剂量氯胺酮（10 mg/kg）或高剂量（20 mg/kg）均引发大脑皮质神经元凋亡！单剂量氯胺酮20mg/kg在不影响神经元凋亡发生小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第10页1、氯胺酮多年来，研究深入说明氯胺酮神经毒性机制： 年发表在Neuroscience发表一篇文章氯胺酮在大鼠脑发育过程中基因表示谱分析小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第11页1、氯胺酮在这项研究中，给予出生后7天大鼠重复注射氯胺酮20 mg/kg。对大脑额叶皮层区域做了差异表示基因检测。发觉与细胞死亡、分化和受体活性相关。PCR证实N

6、MDA受体亚基表示显著上调。上调NMDA受体mRNA信号用原位杂交深入证实。这些结果解释：重复氯胺酮暴露下引发内源性谷氨酸NMDA受体上调和迟发型谷氨酸能系统过分兴奋，引发增强发育中神经元凋亡。小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第12页1、氯胺酮年Anesthesiology杂志发表一项研究氯胺酮对胎儿和新生儿恒河猴脑神经元凋亡小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第13页1、氯胺酮 该研究为了深入说明氯胺酮致凋亡潜在临床意义，方法：恒河猴妊娠母亲：注射氯胺酮10mg/kg，随即连续输注85 mg/kg/h 共输注5 h。新生猕猴：出生后6天，注射氯胺酮20mg/kg，随即连续输注2050mg

7、/kg/h 共5 h。检测胎儿或新生儿大脑3h后凋亡细胞组织学证据。本身对照：在氯胺酮暴露胎儿期大脑与对照组相比，凋亡细胞数增加4.9倍。氯胺酮诱导神经元凋亡在胎儿期和新生儿期对比，胎儿期凋亡程度是新生儿2.22倍。结论：在恒河猴不论胎儿期还是新生儿期都对氯胺酮凋亡激活作用非常敏感，5h 暴露时间即可在该两个时期脑产生显著神经凋亡，且胎儿神经元损失比新生儿期更为显著！小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第14页1、氯胺酮 Viberg等学者发表在Toxicology毒理学氯胺酮造成新生儿神经生长和突触形成生化基质改变，并不可逆改变成年期行为功效证实氯胺酮是脑发育期神经毒性可影响脑发育相关蛋白形

8、成，并诱发成年期行为功效减退！小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第15页1、氯胺酮在本研究中，给予10日龄小鼠注射氯胺酮525mg/kg，24小时后对大脑进行钙调蛋白依赖蛋白激酶II（CaMKII）和生长相关蛋白（GAP-43）测定，结果发觉：CaMKII和GAP-43在海马区表示显著增加！在2个月和4个月成年动物进行行为学测定，出现自发行为障碍，且与对应蛋白表示成显著负相关性！小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第16页2、丙泊酚 当前应用最广，但存在争议！两项发表在Anesthesiology研究均显示丙泊酚对学习记忆造成损害一个常规剂量异丙酚对大鼠记忆影响 静脉麻醉在大鼠血清素活性和遗

9、忘之间关系小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第17页2、丙泊酚 试验中给予大鼠9mg/kg丙泊酚腹腔注射，并对其进行暗室电刺激等造成不良记忆，随即进行测定对不良记忆逃逸反应，结果显示其不良记忆有缺失表现。另一项试验将大鼠腹腔注射丙泊酚6mg/kg，30分钟后，取出分离海马、纹状体和大脑皮层。采取高效液相色谱电化学检测系统检测组织内多巴胺、5-HT(5-羟色胺)、5-HIAA（5-羟吲哚乙酸）等浓度。结果发觉，异丙酚能够促进脑内5-HT(5-羟色胺)、5-HIAA(5-羟吲哚乙酸)释放，同时在穿梭被动回避试验中，发觉丙泊酚麻醉大鼠，潜伏期指标显著缩小，（用被动避暗回避反射试验评价大鼠学习记忆能

10、力,潜伏期(STL)越长,学习记忆能力越强）。结果显示对学习记忆造成损害。小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第18页2、丙泊酚丙泊酚麻醉损伤成年再生海马神经元存活和成熟发表在Anesthesiology， March，小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第19页2、丙泊酚研究人员对8-10周小鼠腹腔注射丙泊酚麻醉6h，经过免疫荧光比对海马区域神经细胞长树突数量。结果证实：丙泊酚降低海马再生神经细胞数量，而且影响再生神经细胞树突结构发育成熟！树突长度树突长度小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第20页3、吸入麻醉剂 临床上适合儿童，但研究结论争议最大！等效麻醉剂浓度地氟醚、异氟醚或七氟醚对新生

11、小鼠神经细胞凋亡对比发表在Anesthesiology， March，小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第21页3、吸入麻醉剂该研究经过对7日龄小鼠暴露于等效剂量0.550.6MAC地氟醚、异氟醚、七氟醚 6h，麻醉后经过免疫荧光和比色测定Caspase 3表示量化神经元凋亡。结果：同等剂量3种药品所造成神经毒性相近，并无统计学差异，这说明吸入麻醉药神经发育毒性并无特异性。小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第22页3、吸入麻醉剂麻醉诱导在发育中小鼠脑与认知功效障碍发表在Anesthesiology， March，小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第23页3、吸入麻醉剂该研究经过诱导炎症反

12、应发生情况判断吸入麻醉剂影响认知损害程度。研究者采取幼鼠（6日龄）和成年鼠（60日龄）在吸入麻醉药中暴露：3%七氟醚 2h 仅一天、连续3天，9%地氟醚2h 仅一天、连续3天。检测小鼠脑组织促炎症因子 IL-6、TNF-水平结果显示： 3%七氟醚麻醉3天、天天2小时组6日龄小鼠出现显著认知损害和神经炎性反应，而其它组幼鼠和成年鼠均未发生上述现象。结论：麻醉药引发认知损害取决于脑发育阶段、麻醉药种类、暴露次数、暴露时间！小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第24页二、全麻药对发育期神经系统毒性可能机理 全麻药品经过对中枢神经系统抑制作用影响神经突触传递，产生麻醉效应，其中包括NMDA受体（ N-

13、甲基-D-天冬氨酸受体）抑制作用和GABA受体（-氨基丁酸受体）激动作用在突触形成期未成熟神经元及神经环路对外部刺激尤其敏感，在神经发育高峰期激活GABA受体，将增强细胞内Cl- 转运功效，产生细胞超极化，使未成熟神经元在出现过分兴奋现象，造成细胞内Ca2+浓度异常升高引发神经毒性，造成神经元凋亡和损伤。小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第25页在神经发育高峰期，使用NMDA受体抑制剂，使NMDA受体代偿性表示增多，使神经细胞对谷氨酸等兴奋性氨基酸敏感性增强，增强其毒性，造成Na + 、Ca2+内流增加，影响突触连接和形成造成细胞凋亡小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第26页神经细胞凋亡机

14、制研究使全麻药品神经毒性研究初级版本，多年来开展神经再生和发育机制研究，可谓该领域研究升级版。突触树突或突触功效改变可能是一个麻醉引发神经认知功效障碍另一个机制。研究发觉，麻醉药品可快速引发突触发生期小鼠大脑神经突触树突密度和形态改变，从而损伤神经元环路形成和功效。小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第27页当前相关婴幼儿麻醉药品对脑发育研究含有相当不足，因为随机对照试验受伦理学限制！临床相关研究进展2小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第28页回顾性队列研究发表在J Neurosurg Anesthesiol麻醉和疝修补手术与儿童行为发育障碍回顾性队列研究回顾了3岁内接收腹股沟疝修补术383

15、名儿童，手术组儿童比对照组发生行为障碍概率高出了1 倍。小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第29页儿童暴露于麻醉后语言和认知功效长久差异早期儿童手术麻醉后认知与脑结构小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第30页这两篇文章分别是年9月和年6月发表在Pediatrics（儿科学）上两份调查研究研究发觉幼年时接收过全身麻醉手术孩子智商、语言了解能力和认知能力相比没有接收过全麻孩子更低，而其中原因，除外麻醉药品，手术、炎症或者疼痛都有可能是其中元凶之一年这篇文章中提议需要全身麻醉非限期手术（就是能够推后手术）尽可能在4岁以后再做小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第31页3岁以前儿童单次全麻暴露与神

16、经认知结果相关性小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第32页上述研究是年最新发表在JAMA（美国医学会杂志）期刊研究者们花六年时间做配对队列研究，选了年纪相近113对弟兄姐妹，每对中有一名在0-3岁做过全身麻醉下腹股沟疝修补手术。结果发觉：0-3岁接收过一次短时间全麻手术患儿，智力不会受到影响。不过假如是屡次或长时间接收全麻，认知能力可能会下降。回顾性队列研究小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第33页回顾性队列研究另一项发表在年Anesthesiology回顾性队列研究显示，接收2次及以上麻醉儿童学习障碍风险增加，且该风险与麻醉次数呈正相关。早期暴露麻醉与儿童学习障碍关系队列研究小儿全身麻醉

17、与神经智力发育的研究进展第34页新近临床研究，让人惊喜？朋友圈里很多朋友转载“柳叶刀：出生后60周以内婴儿接收全麻或局麻后两年神经发育无差异”。大家看到这条消息必定是蛮惊喜，无疑这对需要接收麻醉幼儿和从事小儿麻醉咱们来说是个好消息。于是准备下载原文学习学习。可是，评论似乎过了头，有些过分夸大了，甚至误解了该研究主旨。小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第35页误解1：认为小儿接收全麻对神经系统发育是没有影响。误解2：认为七氟烷是用于小儿最好麻醉药品。误解3：接收麻醉不会让小儿变傻。主要误解小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第36页研究目标、方法来自澳大利亚、意大利、美国、英国、加拿大、荷兰等

18、28家医院麻醉科。意在观察对较全麻和清醒局麻对于婴幼儿神经发育功效影响前瞻性、随机、对照、盲法、国际多中心临床研究。观察指标是术后患儿5岁时经过韦氏学龄前和小学智力量表评价神经功效。次要观察指标是2岁时经过贝利婴幼儿智力发展量表考查患儿神经发育功效。小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第37页研究结果-年，参加28家医院共有722例婴儿募集入组，清醒局麻292例，全麻295例。两组患儿人口学数据、手术相关指标无显著差异。认知功效组合评分（由认知、语言、运动、适应行为，社交情绪等5项指标组成综合评分）： 清醒局麻组：98.6（标准差14.2） 全身麻醉组：98.2（标准差14.7） （正常值10

19、0分）两组评分等效、没有统计学差异小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第38页研究结果不过，纳入患儿手术时间均小于2小时，不能反应长时间全麻影响！所以，本研究最终得出结论：接收小于1h手术婴儿接收七氟醚维持全身麻醉对于其2岁期间神经功效发育没有影响。而对于5岁期间神经发育功效影响结果需等到年。小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第39页从动物试验到临床应用距离3小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第40页1、动物试验结果临床意义 全麻药触发啮齿类动物发育期大脑神经细胞凋亡，并致成年期神经功效缺点，在人类发育期大脑全麻药是否也能造成相同神经毒性？ 当前还没有必定答案，评价动物试验结果确切临床意义是非常困难。 结论能否应用？小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第41页2、基础与临床差距 首先，临床上没有足够临床资料和流行病学证据；麻醉后人脑神经元凋亡组织学证据也无法取得。（受伦理学制约）当前临床研究未能区分手术和麻醉各自本身影响，也不能排除需要手术患儿原发疾病更易发生学习能力减退可能。小儿全身麻醉与神经智力发育的研究进展第42页2、基础与临床差距 其次，不一样种系动物神经元发育活性有其特定时间段和强度！啮齿类动物大脑快速发展阶段（突触发生阶段