ANCA相关性血管炎

1、ANCA相关性血管炎第1页概述病因与发病机制病理临床表现试验室检验和辅助检验诊疗判别诊疗治疗第2页第3页概述在系统性血管炎中，有一组疾病其血清抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）阳性，称为抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎（AAV）。主要累及中小血管，临床常见类型有：显微镜下多血管炎（MPA），肉芽肿性多血管炎（WG），嗜酸性肉芽肿性多血管炎（CSS）。欧洲年发病率：WG 5-10/100万，MPA 6-8/100万，CSS 1-3/100万；我国发病呈逐步增加趋势，和对疾病认识提升相关，MPVWGCSS第4页病因和发病机制本病病因未明，研究认为本类疾病发生有可能是在一些遗传背景下由一些环境原因诱发

2、。肉芽肿性多血管炎患者鼻腔粘膜中能够检测到金黄色葡萄球菌，且连续存在金葡菌患者复发率较高。革兰阴性杆菌可诱发溶酶体膜蛋白抗体产生，可参加肉芽肿性多血管炎发病。近年来研究表明，抗中性粒细胞胞浆抗体可与中性粒细胞及单核细胞中颗粒结合或经过膜上Fc端结合，致溶酶体反应和大量自由基释放，而造成血管炎症或血管坏死。第5页病理ANCA 相关性血管炎含有非免疫复合物性小血管炎基本病理特征。光学显微镜下可见小血管节段性纤维素样坏死, 在急性期病变时常伴有中性粒细胞浸润与碎裂, 而病变静止期或慢性期则可见小血管壁纤维化而引发管腔狭窄。第6页经典 W G病理改变包含坏死、肉芽肿形成以及血管炎。镜下可见小动脉、小静

3、脉血管炎, 动脉壁或动脉周围, 或血管 ( 动脉或微动脉 ) 外区有中性粒细胞浸润, 在炎性血管周围伴有细胞浸润形成肉芽肿, 最常侵犯部位是副鼻窦、鼻咽腔、气管粘膜、肺间质和肾小球。韦格纳肉芽肿肺部病变特点是坏死性肉芽肿性肺部炎症, 偶然能够是肺泡毛细血管炎。肾脏病变特点是局灶性坏死和不伴免疫球蛋白及补体沉积新月体形成, 亦称为微量免疫复合物肾小球肾炎。第7页M PA 病理特征为小血管节段性纤维样坏死,无坏死性肉芽肿性炎, 在小动脉、微动脉、毛细血管和静脉壁上, 有多核白细胞和单核细胞浸润, 可有血栓形成。病变累及肾脏、皮肤、肺和胃肠道, 肾脏病理示局灶性、节段性肾小球炎, 并有新月体形成。第

4、8页CSS经典病理改变为:组织及血管壁大量嗜酸性粒细胞浸润; 血管周围肉芽肿形成; 节段性纤维素样坏死血管炎。其中嗜酸性粒细胞浸润以及坏死性血管炎缺乏特异性, 亦可见于其它疾病, 如 W G 和结节性多动脉炎 ( PAN ), 经典血管外肉芽肿相对特异。第9页临床表现可有发烧、乏力、厌食、关节痛和体重减轻等全身症状。约有 90% 患者可有肺部受累。咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常见症状, 其它还有胸闷、气短以及肺内阴影。肾脏损害是本病另一大特征, 多数患者出现蛋白尿、血尿、各种管型、水肿和肾性高血压等, 部分患者出现肾功效不全, 可进行性恶化致肾功效衰竭。不过极少数患者可无肾脏病变。第10页约 70

5、% 患者能够出现神经系统受累, 最常见为外周神经病变, 多为供给神经血管发生血管炎造成缺血所致。外周神经病变最为常见是多发性单神经炎, 各个神经受累时间可不一致。皮肤可出现各种皮疹, 以紫癜及可触及充血性斑丘疹多见。还可有网状青斑、皮肤溃疡、皮肤坏死、坏疽以及肢端缺血、坏死性结节、荨麻疹。消化系统：可有消化道出血、腹痛、肠穿孔。个别患者发生急性胰腺炎。第11页第12页第13页试验室和辅助检验患者在急性期常有显著炎症反应指标异常。如血沉增快和 C 反应蛋白升高; 白细胞、血小板升高, 贫血; 血清免疫球蛋白增高; 类风湿因子阳性。尿沉渣可出现镜下血尿 ( RBC 5 /高倍视野 ) 或出现红细胞

6、管型。 c ANCA 对韦格纳肉芽肿有诊疗意义且与其活动性相关, 90% 以上病情活动韦格纳肉芽肿患者血清中出现 c AN CA, 病情静止时约 40% 患者阳性。而 70% CSS患者可有 P ANCA 阳性。 80% MPA 患者 ANCA 阳性, 其中约 60% 抗原是髓过氧化物酶阳性 (M PO ANCA ), 肺受累及者常有此抗体, 另有约 40% 患者为抗蛋白酶 3阳性 ( PR3 ANCA )。第14页X线检验WG患者胸片显示多发性病变，以下肺多见，病灶呈结节样、粟粒样、局灶性浸润，可有空洞形成，含有迁移性，也可自行消失，系本病特征。出现弥漫性毛玻璃样改变，肺透亮度下降，提醒肺泡

7、出血可能。MPA患者胸片及胸部CT在早期可发觉无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影，肺空洞少见。中晚期可出现肺间质纤维化。CSS患者胸片无特征性，多变性肺部阴影是其特点。第15页诊疗第16页第17页第18页判别诊疗第19页治疗诱导缓解治疗维持缓解治疗共患病治疗复发诊治第20页-诱导缓解治疗激素联合环磷酰胺（CTX）诱导治疗极大地改进这组以往为致死性疾病生存率，从几十年前18个月生存率20%，到现在生存率75%。当前，激素联合CTX仍是弥漫性AAV标准诱导治疗方案。但长久口服CTX（24mgkg-1d-1）存在一系列CTX相关短期、长久副作用。如感染、骨髓抑制、不育、心血管事件及肿瘤。为此，现在多采

8、取间断静脉输注CTX（0.81.2g/m2），此方案降低CTX累积剂量，WBC降低发生率低，诱导缓解率与口服CTX相同。第21页糖皮质激素（GC）在AAV起始治疗中对于降低严重炎症反应十分主要。但GC在AAV诱导缓解方案中用量使用方法各种多样，包含起始剂量、减药方案各不相同。通常对于弥漫性AAV采取1.0g甲基强松龙冲击3d，后续口服强松1mg/kg。但对此方案临床结果、合并症和副作用并无研究。相关GC减量模式还缺乏很好研究。最近RAVE研究，探索在6个月完全停顿GC使用。甲氨蝶呤（MTX）用于早期系统性血管炎诱导缓解也是有效。NORAM研究显示， CTX（2mgkg-1d-1）与MTX（每七

9、天2025mg）缓解率相同，但MTX组需要花更长时间到达缓解，尤其是存在肺血管受累患者。CTX组出现更多血细胞降低症。第22页吗替麦考酚酯（MMF）诱导缓解率不低于间断静脉给予CTX治疗，但MMF使用者复发率较高，还有待于长久随诊研究资料。血浆置换用于含有威胁生命严重损伤病例，此时需要快速控制疾病，经过血浆置换能够去除循环致病原因以及一些凝血因子、细胞因子等。B细胞去除治疗，当前已经有双个随机对照试验（RAVE，RITUXVA）证实在WG及MRA诱导缓解中利妥昔单抗（RTX）与CTX一样有效。但这两个研究也显示RTX治疗不足，如不论年死亡率、复发率及副反应与CTX相比并无显著优势。所以，RTX

10、使用最正确方案仍有待探索。另外还有RTX用于挽救治疗有效个案报道。第23页静脉用丙种球蛋白 丙种球蛋白经过 Fc介导免疫调整作用, 经过 Fab干扰抗原反应或参加抗独特型抗体交叉作用而抑制抗体形成, 抑制 T 淋巴细胞增殖及降低自然杀伤细胞活性。大剂量丙种球蛋白还含有广谱抗病毒、细菌作用。普通与激素及其它免疫抑制剂适用, 剂量为 400 m g /( kg.d), 连用 5 7天。免疫吸附治疗 应用特异性 ANCA 靶抗原结合到树脂上, 用于吸附患者血清中对应 ANCA。该疗法疗效有待深入观察。第24页维持缓解治疗尽管当前AAV诱导缓解率可达90%，但若无维持治疗，复发常见，尽管复发率及复发时

11、间有很大变异。故当前共识推荐连续免疫抑制剂维持治疗最少1824个月。一旦诱导缓解后，应换用低强度免疫抑制剂治疗，以预防复发及与疾病复发相关连续损伤发生，但需平衡治疗毒性和收益。一旦诱导缓解成功，需给予18个月硫唑嘌呤（AZA）（2mgkg-1d-1），这是标准巩固维持方案。8.5年随诊研究显示，AZA维持缓解作用不劣于CTX。当前已进行一系列免疫抑制剂与AZA比较研究，但无其它药品显示收益超出AZA。MTX可作为AZA替换选择，有AZA相同疗效，但肾功不全患者应防止使用MTX。第25页有meta分析显示，长久低剂量GC可能显著改变疾病活动，降低复发。但长久使用GC与AAV病死率升高相关，所以在

12、诱导缓解后及长久维持治疗时期使用GC疗程及剂量仍有待研究。生物制剂在AAV维持缓解治疗中作用也有研究报道。前瞻随机对照试验MAINRITSAN，比较两种维持治疗方案效果，即标准AZA与间隔固定输注RTX（每6个月输液500mgRTX，共18个月）方案，结果显示RTX优于AZA。RTX组复发率3.6%，而AZA组为27%。当前研究显示，RTX抢先再治疗可能降低AAV患者复发率。但最正确时间、剂量及疗程都有待于深入探索，且长久重复使用RTX安全性也需要深入观察。磺胺甲恶唑（SMZ）对WG患者缓解连续作用已经有两个随机、抚慰剂对照研究。SMZ治疗普通比较安全，通常有良好耐受性。尤其对于上呼吸道受累患

13、者及一些慢性葡萄球菌带菌者有益。第26页共患病治疗共患病是AAV患者死亡主要原因。共患病能够是疾病结果，也能够是治疗结果。主要有感染、肿瘤和心血管事件。感染是第一年死亡主要原因(48%)，随即仍是主要死因之一（20%），其它还有心血管事件（26%）、肿瘤（22%）。感染是影响诱导缓解主要问题，大剂量GC和CTX使用是感染高危原因。中性粒细胞降低症是感染危险原因，多与CTX使用相关。淋巴细胞降低症也是感染高危原因之一。有回顾性研究显示，应用GC和CTX治疗患者中仅18%出现中性粒细胞降低症(1.5109/L)，而72%会出现一过性淋巴细胞降低症(0.31.0109/L)，其中重型达36%(0.3

14、109/L)。重型淋巴细胞降低症严重感染几率是1.00 ，而中度淋巴细胞降低症严重感染几率是0.08。第27页已经有研究显示AAV是静脉血栓形成危险原因。与普通人群相比，AAV病人患脑血管疾病风险高二到四倍，卒中也很常见。AAV患者肿瘤发生率一直很受关注。以往有报道AAV患者肿瘤发生率增高，但最近293例WG患者病例对照研究未证实此结果。相关AAV患者治疗相关肿瘤发生率有很好研究，NIH观察队列中，应用CTXAAV患者膀胱癌发生率是5%，是16%，膀胱癌只发生在曾经有非肾小球血尿患者，膀胱癌发生率与CTX累积剂量相关。第28页AAV复发诊治复发高危原因有非最正确强度诱导治疗或过早撤用GC或免疫抑制剂。特异性ANCA能够独立预测复发，而不依赖疾病类型。PR3-ANCA阳性是高复发率独立预测原因。PR3-ANCA阳性G