非小细胞肺癌nsclc脑转移治疗策略

1、NSCLC脑转移治疗策略基于精准医学第1页NSCLC脑转移第2页全部NSCLC患者中约30-50%有脑转移,1近年来上升显著尤其在腺癌患者中2可出现在肺原发灶发生之前、同时或之后NSCLC脑转移患者生存情况：严重影响患者生活质量1预后非常差，缺乏非常有效治疗方法21. NCCN NSCLC guideline .v1.2. Zeng YD, et al. Asian Pacifici J Cancer Prev ; 13:909-914.3.Soffietti R, et al. Curr OpinOncol ;24:67986.NSCLC脑转移概述第3页RTOG: RPA分级系统独立递归分级

2、指数（Recursive Partitioning Analysis，RPA）1997第4页Graded Prognostic Assessment预后分级：从RPA到GPA第5页脑转移不一样方案中位生存时间比较治疗方案中位生存时间（月）无治疗1-2激素治疗2-3全脑放疗3-6手术+全脑放疗10-16伽玛刀+全脑放疗6-15化疗8-12Ref: Wen PY,et al. Cancer:Principles & Practice of Oncology : 2655-2670第6页关于WBRT认识 WBRT是脑转移瘤主要（标准）治疗模式，能较快缓解患者神经症状适合治疗单发或多发脑转移CRPR

3、60（体积缩小与生存及神经功效改进相关）1 SRS+WBRT将局部控制率由70%提升至90%SBS+WBRT使新发脑转移率由50%降至30%中位生存期3-6月，1年生存率10-15 21. Soffietti R, et al. Radiotherapy and chemotherapy of brain metastases. J Neurooncol ; 75:3142.2. Eichler AF, Loeffler JS. Multidisciplinary management of brain metastases.Oncologist ; 12:884898.第7页WBRT剂量、时

4、间与分割WBRT剂量分割惯用方案：3 Gy10次 = 30 Gy2.5 Gy15次 = 37.5 Gy2 Gy20次 = 40 Gy4 Gy 5次 = 20 Gy第8页第9页538269269第10页第11页第12页111102213第13页病例特点第14页第15页第16页第17页JROSG 99-1 入组情况入组条件：年纪 18岁、1-4个脑转移瘤、肿瘤直径3cm，KPS 70、颅外疾病控制超出6月全脑放疗30Gy/10FJAMA.;295(21)第18页第19页加用WBRT不延长生存但降低颅内复发结论：相比于单SRS，WBRT+SRS未能提升1-4个脑转移患者生存率，但降低了颅内复发和后继

5、挽救性治疗第20页二次分析显示：DS-GPA得分高者加用WBRT生存获益JAMA. Oncol.;1(4)88例NSCLC分析第21页第22页第23页第24页第25页第26页第27页WBRT：No!第28页RTOG 0933 保护海马WBRT？J Clin Oncol 32:3810-3816能够保护记忆和QOL第29页二、药品治疗是否有效？第30页血脑屏障（BloodBrainBarrier，BBB）第31页（一）化学治疗无法经过血脑屏障，进入脑脊液，进而在中枢神经系统到达有效药品浓度脑转移化疗面临难题：第32页培美曲塞:在NSCLC脑转移患者活性研究力比泰500mg/m2 Q3W2周期39

6、例IV期NSCLCCNS转移患者CNS控制情况（颅内获益率：68%）MST=10个月1.000.750.500.250.00051015202530ProbabilityBearz A, et al, Lung Cancer 68 () 264268培美曲塞可能成为脑转移NSCLC患者一个有效治疗选择第33页两项培美曲塞III期临床研究脑转移情况分析对含培美曲塞两项随机III期临床研究进行回顾性分析JMDB：一线治疗晚期NSCLC(Scagliotti JCO ; N=1725)JMEI：二线治疗晚期NSCLC (Hanna JCO ; N=571)分别依据治疗组及组织学类型不一样，分析脑转移

7、为唯一转移部位发生率ASCO W. F. Ortuzar, et al., Abstract # e18047第34页脑转移发生率含培美曲塞治疗组不含培美曲塞治疗组P值总体(两项研究)3.2%(26 of 819)6.6%(52 of 785)0.002一线研究(Scagliotti研究)3.6%(22 of 621)6.5%(39 of 604)0.025二线研究(Hanna研究)2.0%(4 of 198)7.2%(13 of 181)0.023全部非鳞癌患者(两项研究)3.0%(18 of 602)7.3%(42 of 577)0.25mm时，脑血管通透性会增加该研究显示，伴有脑转移患者

8、吉非替尼在CSF中浓度表现出高于不伴有脑转移患者特征。其中一个假说就是脑转移会破坏血脑屏障第38页Chonan et al. BMC Res Notes () 9:2Gefitinib治疗1月后70岁男性，肺腺癌， EGFR L858R突变第39页 55-years-old NS, stage IV EGFR+ (del ex 19) Lung 驱动基因阳性脑转移治疗案例使用克唑替尼前克唑替尼250mg天天两次治疗6周后第40页Journal of Thoracic Oncology Volume10,Number7,July Afatinib：50mg/天after2months第41页吉非

9、替尼单药治疗EGFR突变肺腺癌伴脑转移疗效日本进行一项前瞻性II期临床研究试验入组标准：病理学确认NSCLCEGFR基因突变（原发灶/直接测序法）影像学确认脑转移患者既望未接收化疗或TKI治疗18岁ECOG PS： 2分排除因外科切除造成神经症状脑转移吉非替尼250mg/天主要终点：客观缓解率ORR次要终点：无进展生存PFS至放射治疗时间安全性T. luchi, et al.Lung Cancer,82()282-287第42页颅内中位至疾病进展时间在吉非替尼治疗期间，共有15位患者CNS出现进展全组人群不一样基因型mCNS PFS: 14.5个月(95%CI 10.218.3) 19Del1

10、7.5 月L858R10.2 月T. luchi, et al.Lung Cancer,82()282-287第43页中位至挽救性放疗时间全组人群不一样基因型mTTSI*: 17.9个月(95% CI 12.424.7)*median time to salvage irradiation 19Del18.4 月L858R13.1 月T. luchi, et al.Lung Cancer,82()282-287第44页中位总生存期全组人群不一样基因型mOS: 21.9个月(95% CI 18.530.3)19Del30.3 月L858R19.8 月T. luchi, et al.Lung Ca

11、ncer,82()282-287第45页试验结论该试验验证了吉非替尼单药对于EGFR突变伴脑转移患者疗效令人满意，ORR：87.8%，并能有二分之一患者能够延迟1.5年至放疗时间19Del较L858R突变伴脑转移NSCLC患者有更加好预后T. luchi, et al.Lung Cancer,82()282-287第46页初治或二线伴有脑转移NSCLC患者EGFR 敏感突变阳性脑肿瘤实质转移病灶3个且最少一个最大径1cm 年纪 18-75岁预期生存 12周ECOG 0-1分N=170R1：1全脑放疗组30GY/3GY/10F化疗 iPFS WBI+埃克替尼/化疗埃克替尼125mg tid生存随

12、访主要终点: 颅内无进展生存时间 (iPFS)次要终点: 颅外无进展生存时间(PFS) 颅内客观反应率(iORR)； 总生存期(OS) 安全性和耐受性单纯颅内颅内外同时PDPDPD单纯颅外单纯颅内PFSOS埃克替尼组125mg tid单纯颅外埃克替尼+标准化疗BRAIN研究: (CTONG 1201)第47页第48页第49页第50页第51页第52页第53页J-ALEX 研究阿雷替尼vs克唑替尼治疗未接收ALK抑制剂治疗ALK阳性非小细胞肺癌第54页第55页第56页第57页Sai-Hong Ignatius Ou, JCO , 第58页颅内病灶疗效: CR 13% Lorlatinib在ALK+

13、和ROS1+ NSCLC中显示出了抗肿瘤活性，尤其是这些患者大部分含有脑转移及经过1 TKI治疗显著脑转移抗肿瘤活性表明lorlatinib能够透过血脑屏障，到达 有效抗肿瘤活性June 10, July 26, Loritinib 100mg QD Sai-Hong Ignatius Ou, JCO , 第59页AZD 3759： No.1No.2No.3No.4No.5No.6No.7No.8No.9Representative images of case No.8 Before6 weeks afterKim et al. ASCO #8016Cohort50mg bid (n=5)1

14、00mg bid (n=7)Grade1212Skin rash1031Diarrhea0010Constipation0010Fatigue0010能够穿过血脑屏障EGFR抑制剂第60页二、药品治疗是否有效？Yes!颅内病灶控制延缓挽救放疗时间改进生存第61页Crizotinib/EGFR-TKI时间PD时后续治疗携带驱动基因脑转移Crizotinib/EGFR-TKI同时放疗TKIiPD时RT+TKITKITKI最正确治疗策略探索模式一？模式二？全程管理（49.5月）2代TKI3代TKI第62页最正确治疗策略：？ 模式一：药品-PD时RT（晚放疗） 模式二：药品-PR/SD时RT（早放疗） 模式三：药品+RT（同时放疗） 模式四：RT-药品 RT优化：WBRT vs WBRT+SRS vs SRS第63页PRAC.PRAC.NSCLC脑转移solitaryoligometastasesmulti同时异时无症状有症状系统治疗WBRTCTPRA/GPA评定PS评定基于NCCN推荐策略第64页 基于大数据脑转移治疗展望-诊疗