血管炎专题讲座

1、系统性血管炎诊疗与治疗 1第1页概念 系统性血管炎（Systemic Vasculitis）是一组以血管炎症与坏死为主要病理改变炎性疾病。临床表现因受累血管类型、大小、部位及病理特点不一样而表现各异。其常累及全身多个系统，引发多系统多脏器功效障碍，但也可局限于某一脏器。系统性血管炎常累及部位为皮肤、肾脏、肺、神经系统等。本组疾病临床表现复杂多样，改变多端，大多数属疑难杂症。2第2页 系统性血管炎分类大血管性血管炎大动脉炎（Takayasu Arteritis）巨细胞动脉炎/颞动脉炎 中血管性血管炎结节性多动脉炎（经典结节性多动脉炎）川崎病（Kawasaki Disease）小血管性血管炎韦格纳

2、肉芽肿Churg-Strauss综合征显微镜下多血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎过敏性紫癜（Henoch-Schonlein紫癜） 原发性冷球蛋白血症血管炎3第3页4第4页历史1866年临床医师Kssmaul和病理医师Maier描述了一例含有发烧、厌食、感觉异常、肌无力、肌痛、腹痛以及少尿患者，血管病理显示为全身中到小动脉结节性炎性损害，称之为结节性动脉周围炎 (periarteritis nodosa)。19Ferrari在报道类似病例时称之为结节性多动脉炎 (polyarteritis nodosa)，以后被称为“经典结节性多动脉炎”。 1936年描述了韦格纳肉芽肿 (Wegeners gra

3、nulomatosis, WG)1948年就被提及“显微镜下动脉周围炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa)1951年描述了变应性肉芽肿性血管炎 (Churg-Strauss syndrome)。 5第5页历史1952年，Zeek在综述结节性动脉周围炎后首次对血管炎进行了分类，并首次提出了坏死性血管炎 (necrotizing angiitis)用以区分5类系统性血管炎，即超敏性血管炎、变应性肉芽肿性血管炎、风湿性动脉炎、结节性动脉周围炎和颞动脉炎，此分类中未包含韦格纳肉芽肿以及大动脉炎 (Takayasu arteritis)。 1964年Al

4、arcn-Segovia分类标准1975年de shazo分类标准1978年Fauci分类和1988年Scott分类标准等。6第6页历史1990年，美国风湿病学会 (ACR) 发表血管炎分类标准，主要就结节性多动脉炎、Churg-Strauss 综合征、韦格纳肉芽肿、超敏性血管炎、过敏性紫癜 (Henoch-Schnlein purpura)、颞动脉炎以及大动脉炎7种明确血管炎病变进行了分析定义。 1948年就被提及“显微镜下动脉周围炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa)”，即显微镜下多血管炎 (microscopic polyangiitis

5、) 并未包含在ACR分类中。7第7页历史 1994年Chapel Hill会议（Chapel Hill Consensus Conference, CHCC）主要依据受累血管大小对系统性血管炎进行了命名和定义，详见表1。此次会议首次提及并提议使用显微镜下多血管炎这一命名，而非显微镜下多动脉炎 (microscopic polyarteritis)，因为显微镜下多血管炎主要累及微动脉、静脉和毛细血管，可无动脉受累。依据Chapel Hill会议定义，显微镜下多血管炎发病远多于结节性多动脉炎发病。确定了主要血管炎性疾病分类诊疗标准 8第8页历史1994年，Lie就Chapel Hill会议阐述了不

6、一样意见，如川崎病能够累及冠状动脉分支小动脉，并以Zeek分类标准为基础提出了自己分类标准，本分类提出血管炎有原发性和继发性之分，使血管炎概念更为广泛，且更符合临床实际。白塞病可累及大、中、小血管血管炎，其中小静脉最常受累，但上述血管炎分类中皆未将其收入。 9第9页10第10页原发性血管炎: 主要受累血管WLG 03/02主动脉大-中型动脉 小动脉微小动脉毛细血管小静脉静脉皮肤白细胞破碎性血管炎过敏性紫癜和冷球蛋白血症显微镜下多血管炎韦格纳肉芽肿结节性多动脉炎巨细胞(聂)动脉炎11第11页疾病分布 流行病学调查主要资料都是起源于欧洲，亚洲、非洲等相关资料较少 各地总年发病率为39141.54/

7、百万成年人口 最常见原发性血管炎为巨细胞动脉炎、WG、MPA和CSS 12第12页血管炎疾病相对组成比 巨细胞动脉炎占21.4%结节性多动脉炎（包含经经典PAN和MPA）占11.8%过敏性紫癜占9.3韦格纳肉芽肿占8.5白细胞碎裂性血管炎各占8.5多发性大动脉炎占6.3川崎病占5.2变应性肉芽肿性血管炎占2.0其它（包含其它类型血管炎和未分类血管炎）占27.0 13第13页年纪、性别分布 系统性血管炎性别分布随疾病不一样而不一样，总规律是除多发性大动脉炎和巨细胞动脉炎以女性多见外，其它疾病均为男性略多于女性，或无显著性别差异。 总分布是50岁以上患者患病率为50岁以下患者5倍。 14第14页年

8、纪、性别分布如结节性多动脉炎、变应性肉芽肿性血管炎、韦格纳肉芽肿及超敏性血管炎等发病高峰期在50多岁；川崎病则均发生于儿童期；多发性大动脉炎以青年发病为主，40岁以上极少发病；过敏性紫癜绝大多数发生于47岁儿童，成年发病较少；巨细胞动脉炎（又称颞动脉炎，TA）均发生于60岁以上老年人中，随年纪增高发病率亦增加，80岁以上TA发病率是60岁630倍。 15第15页 病因与发病机制 大多数血管炎病因至今不明，其发病机理也多不清楚。当前认为血管炎发病机制主要是感染原对血管直接损害和免疫异常介导炎症反应16第16页发病机制近年来，血管炎治疗取得了很大进步，但血管炎病因和发病机制研究却相对迟缓，详细发病

9、机制仍不十分清楚。当前认为血管炎发病机理主要为感染原对血管直接损害和免疫异常介导炎症反应所致因为抗炎治疗以及免疫抑制治疗能够控制血管炎病情，所以推断免疫机制在血管炎发病中起主要作用。 17第17页发病机制可能免疫机制是多方面，详细包含:病理性免疫复合物在血管壁形成和沉积、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗内皮细胞抗体、细胞免疫反应、肉芽肿形成、由病原微生物、肿瘤以及毒物造成血管内皮细胞功效受损。免疫细胞之间、淋巴细胞与内皮细胞之间以及细胞因子和黏附分子之间相互作用，在血管炎发病机制中都起一定作用。 18第18页 病 理血管炎能够累及体内任何血管，依据侵润细胞种类与病理特点可分为：白细胞破碎性血管炎；淋巴

10、细胞肉芽肿性动脉炎；巨细胞血管炎；坏死性血管炎。这些病变组成血管狭窄或管壁瘤样变，使局部组织缺血。19第19页临床表现 普通症状：发烧、体重下降、乏力、 疲惫、厌食。肌肉骨骼：肌痛、关节痛、关节炎、上颌或肢体间歇性跛行。皮肤：网状青斑、紫癜、结节红斑、荨麻疹等。神经系统：头痛、中风、视力改变、单或多外周神经炎。呼吸系统：副鼻窦炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺内结节、肺侵润病变。20第20页 临床表现肾脏：肾性高血压、蛋白尿、异常尿沉渣、坏死性肾小球肾炎消化系统：腹泻、腹痛、消化道出血、肝酶升高。化验异常：血Cr及BUN升高、贫血、WBC升高、血小板降低、低补体血症、高r-球蛋白、血沉增快、CRP增高

11、。ANCA阳性。抗内皮细胞抗体阳性21第21页 临床表现系统性血管炎无特异性临床表现上述表现也可见与感染、肿瘤等疾病，但用常见疾病无法解释情况下，尤其是多个系统受累，反应急性期炎症反应指标（血沉,CRP等）异常时，应高度怀疑血管炎存在，深入做对应检验以确诊。22第22页诊 断系统性血管炎临床表现复杂多样且无特异性，故给诊疗带来一定困难。系统性血管炎诊疗需依据临床表现、试验室检验、病理活检资料及影像学资料包含X胸像、血管造影、CT/MRI等综合判断，以确定血管炎类型及病变范围。23第23页诊 断如出现无法解释以下情况应考虑血管炎可能：多系统损害；进行性肾小球肾炎或血Cr及BUN升高；肺部多变阴影

12、或固定阴影/空洞；多发性单神经炎或多神经炎；不明原因发烧；缺血性或淤血性症状和体征；紫癜性皮疹或网状青斑；结节性坏死性皮疹；无脉或血压升高；ANCA阳性；抗内皮细胞抗体阳性；24第24页Suspect systemic vasculitis in setting of: Multisystem disease in absence of SEPSIS, ESP. ENDOCARDITIS DRUG TOXICITY/POISONIN COAGULOPATHY MALIGNANCY MYXOMA MULTIFOCAL EMBOLI from large vessel aneurysms (cho

13、lesterol, mycotic)25第25页sepsis, esp. endocarditis drug toxicity/poisoningcoagulopathymalignancy atrial myxomamultifocal emboli from large vessel aneurysms (cholesterol, mycotic)Not only mimics, but can cause 20 vasculitis ! 26第26页VASCULITIS: primary or secondary ?PRIMARY : vasculitis is the principa

14、l feature of disease.SECONDARY : vasculitis is a complication of another disease (e.g. RA, SLE, Sjogrens, infection, malignancy).27第27页伯明翰系统性血管炎活动评分(Birmingham vasculitis activity score, BVAS) 28第28页伯明翰系统性血管炎活动评分(Birmingham vasculitis activity score, BVAS) 以下各项为前4周内，由血管炎所致新近表现或病情加重 系统性表现3(最高总分) 皮肤表现

15、 6(最高总分)粘膜/眼 6(最高总分) 耳鼻喉 6(最高总分)胸部6(最高总分) 心血管 6(最高总分)腹部 9(最高总分) 肾脏12(最高总分)神经系统 9(最高总分) 说明：1各系统评分皆有最高限，评分总分最高63分215分以上为活动3本表引自Loqmani R A, Bacon P A, moots R J, et al. Birmingham vasculitis activity score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. Q J Med, 1994, 87:671-8.29第29页伯明翰系统性血管炎活动评分(Birmingha

16、m vasculitis activity score, BVAS)1各系统评分皆有最高限， 评分总分最高 63分215分以上为活动3本表引自Loqmani R A, Bacon P A, moots R J, et al. Birmingham vasculitis activity score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. Q J Med, 1994, 87:671-8.30第30页 系统性表现 (最高总分3分)无 0不适 1肌痛 1关节痛/关节炎 1发烧(38.5) 2过去1月内体重下降(12Kg) 2体重下降( 2Kg) 331第

17、31页血管炎诊治中问题32第32页抗中性粒细胞细胞浆抗体（Antineutrophil Cytoplasmic Antibody, ANCA）ANCA检测方法ANCA在血管炎诊疗中意义33第33页与ANCA相关疾病系统性血管炎：WG、PAN、MPA、CSS、VASCULITIS结缔组织病：SLE、RA、SSc 、SS 肾炎：新月性肾炎、原发性局灶型坏死性肾小球肾炎溃疡性结肠炎、克隆氏病感染、阿米巴肝脓肿 34第34页ANCA靶抗原 蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3）髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）弹性蛋白酶（Elastase） 乳铁蛋白（Lactoferr

18、ia，LF）组织蛋白酶G（Cathepsin G）溶酶体（Lysozyme）、 -烯醇化酶（-enolase）-葡萄糖醛酸酶(-glucuronidase)增加痛透性杀菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI）人溶酶体相关膜蛋白2（Human lysosomal-asocited membrane protein2，HLAMP2）防御素（Defensin）、天青杀素（Azurocidin）35第35页ANCA分型ANCA分为：细胞浆型 (cANCA)，主要靶抗原为蛋白PR-3; 核周型(pANCA),主要靶抗原为髓过氧化酶MPO。

19、36第36页 C-ANCA靶抗原蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3）增加痛透性杀菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasing protein, BPI） 弹性蛋白酶（Elastase） 组织蛋白酶G（Cathepsin G）天青杀素（Azurocidin）37第37页 P-ANCA靶抗原髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO） 溶酶体（ Lysozyme）乳铁蛋白（Lactoferria，LF） 天青杀素（Azurocidin）38第38页抗内皮细胞抗体 (Antiendothelial cell antibodies, AECA

20、)抗内皮细胞抗体 (Antiendothelial cell antibodies, AECA) 可见于韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎、大动脉炎、川崎病，以及伴有血管炎系统性红斑狼疮和类风湿关节炎，AECA检出率约在59% 87%之间，其中以川崎病检出率最高。而动脉粥样硬化等心血管疾病却极少检测出此抗体。所以推测AECA在血管炎发病机制中起一定作用。在动物模型中，AECA可诱发鼠血管炎发生，表现为肺肾小动脉和静脉周围有淋巴样细胞浸润以及部分血管壁外有Ig沉积(是AECA致病直接依据) 。 39第39页抗内皮细胞抗体（AECA）免疫损伤机制主要有: 抗内皮细胞抗体（AECA）和ANCA损伤内皮细

21、胞。AECA经过补体介导或细胞毒性反应引发内皮细胞损伤和溶解。 在原发性血管炎（如大动脉炎、韦格内肉芽肿和显微镜下多血管炎）和继发性血管炎（继发于系统性红斑狼疮和类风湿关节炎）患者血清中有不一样阳性率AECA抗体存在，阳性率可高达80.AECA水平还与疾病活动性相关。40第40页抗内皮细胞抗体与血管炎相关性AECA阳性率%临床特点SLE硬皮病 RA77（39-93）与狼疮肾炎相关 。39（30-64）肺纤维化、肺动脉高压、肢端溃疡。 并血管炎66（63-77）20（11-28） 无血管 炎 皮肌炎44与肺损相关。MCTD48（45-58）WG/MPA川崎病80（40-92）68（65-72）与病活动性相关。与病活动性相关。白塞病28（18-51）大动脉炎95与病活动性相关。Semi Arth Rheum 1997, 27: 98-10941第41页血管炎治疗标准血管炎治疗标准是早诊疗早治疗，以预防出现不可逆损伤；激素治疗；激素加免疫抑制剂尤其是环磷酰胺常作为基础治疗；其它：IVIg、血浆置换、支持治疗与抗感染；生物制剂：新近临床研究发觉TNF-受体阻滞剂(etanercept，商品名enbrel)与强松和环磷酰胺联合治疗能增加疗效，降低后者副作用，但最终疗效还需要更多临床