肿瘤免疫简介

1、肿瘤免疫治疗第1页研究肿瘤抗原性、机体免疫功效与肿瘤发生、发展相互关系，机体对肿瘤免疫应答及其抗肿瘤免疫机制、肿瘤免疫诊疗和免疫防治手术对蔓延到邻近组织或远端转移效果有限；化、放疗对体内其它正常组织损害免疫治疗：常规疗法清扫大量肿瘤细胞后，再用免疫疗法去除残余肿瘤细胞，可提升肿瘤治疗效果；特异，安全，有效肿瘤免疫学(tumor Immunology)第2页It was the first time any treatment had extended life in advanced melanoma in a randomized trial针对免疫检验点抗体 (PD-1, PD-L1, C

2、TLA-4)；表示嵌合抗原受体自体 T细胞疗法 (CAR-T therapy) Science 十大突破之首第3页 Hoos Axel. Nat Rev Drug Discov. Mar第4页肿瘤免疫循环第5页Don S. Dizon et al. JCO doi:10.1200/JCO.65.8427T 细胞激活需要两个信号：一是 MHC-多肽信号；二是共刺激分子信号，有正向共刺激因子 CD27、 CD28 和 CD137通路 ，还有负向共刺激因子，主要有CTLA4 通路和 PD1/PDL1 通路。抑制性通路会被肿瘤劫持用来反抗免疫系统。经过结合正向共刺激因子激动剂，或结合负向共刺激因子抑制

3、剂都能够提升对肿瘤免疫杀伤作用第6页FDA于3月同意上市，用于治疗晚期黑色素瘤。其给药方式是静脉注射第7页Hodi FS. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. Aug 19;363(8):711-23 在转移性黑色素瘤中第一次发觉可改进总生存药品第8页FDA分别于、同意上市，用于治疗晚期鳞状非小细胞肺癌和晚期黑色素瘤 PD1/PDL1 单抗比 CTLA4 单抗有更强抗肿瘤作用。初步临床试验研究表明，接收免疫检验点单抗nivolumab 治疗后，有 62%患者在

4、 1 年后仍存活，43%患者在 2 年后仍存活第9页第10页第11页49岁女性罹患黑素瘤仅1次治疗治疗后3周治疗后6周Chapman PB. Rapid eradication of a bulky melanoma mass with one dose of immunotherapy. N Engl J Med. May 21;372(21):2073-4第12页Tumors growMutationscreate neoantigensimpact anti-tumor immunityneoantigen intra-tumor heterogeneity (ITH) neoantig

5、en burdenmulti-region sequence analysisneoantigen and clonality analysis 第13页neoantigen intra-tumor heterogeneity (ITH) neoantigen burdenLonger overall survival in LUAD HighHomogeneous (ITH1%)(no statistically significant association in LUSC)immune-regulatory genesHLA class I, 2M were expressed at a

6、 significantly higher level in LUAD which may favor effective immune surveillance第14页neoantigen intra-tumor heterogeneity (ITH) neoantigen burdenPD-L1, IL-6antigen presentation (TAP-1,TAP-2, STAT-1)T cell migration (CXCL-10, CXCL-9) effector T cell function (IFN-, granzymes B, H and A) Homogeneous (

7、ITH1%)HighHeterogeneous(ITH1%)lowAlmost every tumor (12/13) exhibiting high mutation burden demonstrated durable clinical benefit, following anti-PD-1 therapyConversely, only two out of eighteen tumors with a low clonal neoantigen burden benefited from itpembrolizumab第15页CAR-T细胞，即嵌合抗原受体（chimeric ant

8、igen receptor，CAR）修饰T细胞第16页CTL019和JCAR015分别于7月和11月取得FDA突破性疗法认定CTL019：针对ALL，接收CTL019治疗86%儿童和100%成年患者痊愈；针对CLL，47%患者对治疗响应，22%患者到达痊愈JCAR015：在27名患有rALL成年患者中24位得到了缓解，缓解率高达89%治疗程序复杂程度远高于生物大分子药品。整个疗程在美国大约需要50万美元成功仅限于治疗血液肿瘤。固体肿瘤对CAR-T细胞疗法应答率要低得多，且主要局限于表示 CD19 抗原肿瘤，病例数与免疫检验点抗体相比要少很多第17页恶性肿瘤靶向治疗针对已经明确致癌位点设计小分子

9、化合物、单克隆抗体、多肽等物质特异性干预肿瘤细胞生物学行为信号通路,从而抑制肿瘤发展。能够针对肿瘤细胞或者肿瘤血管贝伐单抗、雷珠单抗为重组人源化抗VEGF单克隆抗体利妥昔单抗是第一个应用于临床单克隆抗体，CD20人-鼠嵌合型单克隆抗体，FDA同意用于一线治疗CD20阳性弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤和滤泡性非霍奇金淋巴瘤易瑞沙，是一个选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适合用于治疗既往接收过化学治疗或不适于化疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)第18页5. Do not use a targeted therapy intended for use against a specificgenetic aberration unless a patients tumor cells have a specific biomarkerthat predicts an