免疫学超敏反应讲义

1、免疫学超敏反应讲义 概述 概念 超敏反应（hypersensitivity）指机体受某些抗原刺激后，出现生理功能紊乱和/或组织损伤的病理性免疫应答。年份科学家发现1902法国Charles Richet 海葵致过敏性休克实验动物模型提出anaphylaxis（1913年获诺贝尔生理学与医学奖 ）1906奥地利Clemens von Pirquet 再次注射破伤风抗毒素血清休克，提出 Allergy(变态反应) 1907Victor C. Vaughan变态反应与免疫反应可能是人体以相似的途径产生的不同形式的反应 1910 Meltzer豚鼠发生过敏性休克时肺的膨胀性改变与哮喘患者的肺脏病理改变

2、相似 1911Schultz和Dale 证明了组胺与过敏的关系1911Noon首次用小剂量花粉浸液注射治疗花粉过敏性鼻炎获得成功，开创了免疫治疗的先河 1937Daniel Bovet首次用化学方法合成了抗组胺药物，并证实该药在体内外均具抗过敏活性（ 1957年获诺贝尔生理学与医学奖）年份国家科学家及组织发现1964荷兰FTM Spieksma与R Voorhorst 证实尘螨为房间内灰尘中最重要的致敏成分1967石坂夫妇从Ragweed花粉症患者血清中分离出抗花粉AgE抗原的特异性抗体,并将其命名为免疫球蛋白E(IgE)1997美国Grossman明确提出“同一气道，同一疾病(One air

3、way, One disease)” 1993欧洲变态反应学及临床免疫学学会变应原特异性免疫治疗可以阻止疾病的进一步进展及防止机体产生新的特异性的Ig1998WHO第一次指出:变应原特异性免疫治疗可以影响IgE介导的变态反应性炎症的整个过程 过敏性疾病的发病率1、占世界人口的10%30%，而且正以每年大于1%的速度增加，（以每10年23倍的速度增加）。以儿童患者发病率上升最明显； 2、发达国家比发展中国家多，城市比农村地区多；3、随着生活水平的提高和环境的改善，我国近年来过敏性疾病的发生率也有明显上升趋势；与城市化有关？ 4、我国儿童哮喘发病率比10年前明显增加，仅小儿哮喘患者达1000万之多

4、，其中过敏为主要诱因。支出费用昂贵，危害巨大！全球与过敏性鼻炎相关的费用，包括药物、咨询及工作休假等每年花费超过200亿美元。 全球仅抗变态反应药物这一项的支出估计超过80亿美元。 据世界卫生组织估计，全球大约有1亿5千万人患有哮喘；每年有180,000多人死于哮喘。 世界变态反应组织(WAO) 规定从2005年起，将每年的7月8日定为世界过敏性疾病日。 年份主题2005 重视和预防过敏性疾病2006沿用“重视和预防过敏性疾病”主题，目标：提高人们对过敏性疾病（变态反应疾病）的知晓度 ；2007关注慢性呼吸道过敏性疾病。2008 “认识过敏”过敏性疾病在近30年间至少增加了3倍，已经成为全球性

5、的公共卫生问题。年份主题2009摆脱过敏，自在人生2010摆脱过敏，自在人生2011摆脱过敏、控制鼻炎、远离哮喘、自在人生2012关爱儿童过敏 食物过敏已成为严重过敏反应和过敏性休克的主要原因。 超敏反应是机体对常见抗原的耐受状态被打破而发生的较强免疫应答，由此导致组织的急、慢性炎症损伤。超敏反应中以型较为常见过敏性休克-型极端表现花粉过敏-型典型代表 型超敏反应 速发型超敏反应 型超敏反应 细胞溶解型/细胞毒型 型超敏反应 免疫复合物型/血管炎型 型超敏反应 迟发型超敏反应1963年Gell与Coombs首先提出四型分型法 分类特点： （1）速发速止； （2）由IgE/IgG4介导，肥大细胞

6、、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞参与； （3）多为功能性紊乱，紧急治疗可完全恢复； （4）具有明显的个体差异和遗传背景。第一节 型超敏反应 (一)变应原 (二)抗体 IgE (三)IgE Fc受体（FcR） (四)细胞：肥大细胞、嗜碱性粒 细胞和嗜酸性粒细胞 (五)生物活性介质 一、参与型超敏反应的主要物质变应原相关链接：“拈花惹草”过敏险丧命 意华人花粉过敏比例高于本土人花粉过敏让情人节有点囧 梧桐毛絮令哮喘眼疾骤增鲜花茶易引起过敏 春季花市谨防花粉过敏过敏体质者食芦荟需谨慎 英国女子因爱而过敏 乱用成人护肤品易致宝宝皮肤过敏 怪病一碰冷水就休克 男孩搂小猪照相得哮喘 体验农村生活一天进医院 吃

7、果蔬也会“花粉”过敏你对花粉过敏吗？那可要警惕了，你很可能对桃子、芹菜、苹果、草莓、哈密瓜等这些常见的水果蔬菜也会发生过敏。.专家提示药物创可贴或致过敏 用带药的创可贴，小心过敏。贴上创可贴以后，如有烧灼感，要马上停用。.洗衣粉残留导致消费者皮肤过敏研究发现抗菌香皂增加青少年患过敏性疾病风险 进口水果致过敏者增多 蓝莓、小芒果，进口水果导致过敏的案例越来越多。.喝甲鱼汤过敏险丢命金正恩误食巧克力严重过敏变应原相关链接： 呼吸道 - 花粉、尘螨、霉菌和 化学物质等； 消化道 - 鱼、虾、肉、蛋、海 产品和牛奶等动植物蛋白； 皮 肤 - 昆虫的毒素、化学物 质等； 人工注射-化学药物及异种 动物血

8、清等。变应原 常 见 的 几 种 变 应 原禾本科花粉豚草花粉长蠕孢子格链孢子Dust Mite 尘螨是一种强过敏原。螨虫的尸体、分泌物和排泄物都是过敏原。有试验显示，3个月不洗的被子里将会滋生600万个螨虫！尘螨的生存繁殖习性：喜欢潮湿、高温、有棉麻织物和有灰土的环境，2025、相对湿度65%80%，极适宜尘螨的发育及繁殖。尘螨分布广泛：1、除了无法上天外，螨虫无处不去，特别是喜欢在棉麻织物上安家。屋尘螨主要孳生于卧室内的枕头、褥被、软垫和家具中。粉尘螨还可在面粉厂、棉纺厂及食品仓库、中药仓库等的地面大量孳生。尘螨是一种啮食性的自生螨，以粉末性物质为食，如动物皮屑、面粉、棉籽饼和真菌等。一个

9、从没洗过的枕芯里，有一半的成分是尘螨和霉菌。 2、螨虫也很偏爱食品：饼干、奶粉、白糖、片糖、麦芽糖、糖浆等含糖量高的食物。3、在家里花草的肥料。4、宠物身上也常会成为螨虫的生存环境，如果家里有宠物，就一定要记得经常给宠物洗澡、消毒。5、空调和汽车里的过滤网也是尘螨喜欢寄居的地方。静息肥大细胞激活后 5 分钟激活后 60 分钟活化的肥大细胞效应：释放介质，引起速发相反应；表达CD40L与B/DC表面CD40结合促进肥大细胞分泌IL-4/13，诱导IgE生成，形成型超敏反应的正反馈环；分泌多种趋化因子，参与募集嗜酸粒细胞和单核细胞等炎症细胞，启动迟发相反应。 储存介质 组胺（histamine）

10、激肽释放酶（kininogenase） 嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF-A) 细胞内新合成的介质 白三烯（leucotrienes，LTs） 前列腺素D2（prostaglandin-D2，PGD2） 血小板活化因子(platelet acti-vating factor，PAF)组胺：小血管扩张、通透性增加 平滑肌收缩 粘膜、腺体分泌增多激肽释放酶：使血浆中激肽原生成有活性的激肽，其中九肽即缓激肽。其作用：平滑肌收缩、支气管痉挛 血管扩张、通透性增加 趋化白细胞 刺激痛觉神经引起疼痛白三烯：花生四烯酸 白三烯（LTC4、D4、E4）作用：支气管平滑肌强烈而持久的收缩 通透性增加 粘膜分泌增加前

11、列腺素：花生四烯酸 PGs，与型超敏反应有关的有PGD2，使支气管平滑肌痉挛。还能调节其他介质释放。脂氧合酶环氧合酶细胞因子：TNF、IL-1、 IL-4、 IL-6、CSF等多种因子。直接参与炎症反应、募集中性粒细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞等多种炎性细胞至炎症局部，在迟发相反应中起重要作用。Th2分泌大量IL-4、5、6、10。其中IL-4调节IgE的生成。二、型超敏反应的发生机制 （一）致敏阶段 抗原进入机体诱发IgE产生并结合到靶细胞的过程。无任何临床症状，一般需1-2周。（二）发敏阶段 1.细胞活化释放生物活性介质 IgE交联 FcR的微集聚 肥大细胞及嗜碱性粒细胞活化 释放生物活性介质

12、及细胞因子等； 2.生物活性介质的作用3.速发相反应和迟发相反应特点 （1）速发相反应特点 发生迅速； 多为功能紊乱，经过紧急治疗可完全恢复； 储存介质主要参与速发相反应。 （2）迟发相反应特点 发生较慢； 伴有炎性改变； 新合成介质、细胞因子及嗜酸粒细胞等主要参与迟发相反应。又称型超敏反应性炎症（allegic inflammation，AI）。易发生AI的组织：皮肤、支气管粘膜、鼻粘膜、胃肠粘膜等。共同点：早期以渗出性炎症为主，反复发生后形成增生性炎症，并造成不可逆损伤。共同的临床表现即：红、肿、热、痛三、型超敏反应的常见疾病（一）过敏性休克 （二）呼吸道过敏反应 过敏性鼻炎和过敏性哮喘（

13、三）消化道过敏反应 过敏性胃肠炎（四）皮肤过敏反应 荨麻疹、湿疹、皮炎、神经血管性水肿 最严重的过敏性疾病：（1）药物过敏性休克：以青霉素最为常见。此外链霉素、头孢菌素、普鲁卡因、有机碘、vit-B1、B2、氨基比林、呋喃妥因等。青霉素降解产物青霉噻唑醛酸、青霉烯酸与组织蛋白结合获得免疫原性，刺激机体产生特异性IgE，使机体致敏。再次接触青霉素即可能发生过敏性休克。（2）血清过敏性休克（血清过敏症、再次注射血清病），使用动物免疫血清引起。四、型超敏反应的防治原则 （一）检出过敏原并避免与之接触 （二）脱敏疗法(desensitization) （三）减敏疗法(hypo sensitizatio

14、n) （四）药物治疗 （五）综合预防36过敏性疾病的最佳治疗方案过敏性疾病的治疗是一项系统工程：四位一体World Health Orgnization1、体内试验的种类和方法 斑贴试验 抓伤试验 点刺试验 皮内试验 结膜试验皮 试2、体外试验的种类和方法 T-IgE sIgE ECP Tryptase 其它分泌物涂片细胞学测定 嗜碱细胞脱颗粒试验 CAST Flow CAST 原理：放射性变应原吸附试验 RAST (Radioallergosorbent test)RAST EIARAST RIARAST FEIA血清特异性 IgE (sIgE)别让尘螨在此悄悄建国！.是棉被? 还是尘螨霉菌

15、被? 脱敏疗法抗毒素皮试阳性但又必须使用者，可采用小剂量、短间隔（2030分钟）多次注射抗毒素的方法进行脱敏治疗。特异性变应原减敏疗法 对已查明而难以避免接触的变应原如花粉、尘螨等，可采用小剂量、间隔较长时间、反复多次皮下注射相应变应原的方法进行减敏治疗 皮下免疫-IgG产生-与IgE竞争结合变应原药 物 治 疗 抑制免疫功能的药物 地塞米松、氢化可的松等； 抑制生物活性介质释放的药物 (1)色苷酸二钠 - 稳定肥大细胞膜，阻止脱颗粒 (2)肾上腺素、异丙肾上腺素、儿茶酚胺类、前列腺 素E和氨茶碱 - 提高细胞内cAMP的浓度 生物活性介质拮抗剂 (1)组胺拮抗剂 - 苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪

16、等 (2)缓激肽拮抗剂 - 水杨酸 (3)多根皮苷酊磷酸盐 - 白三烯拮抗剂 改善效应器反应性的药物 肾上腺素 肾上腺素(-受体激活剂) 茶碱类 促进 抑制 腺苷酸环化酶 磷酸二酯酶 ATP cAMP 5AMP 抑制肥大细胞脱颗粒有过敏史的人尤其是儿童，出门时，尽量戴上口罩，防止脏空气直接进入呼吸道，沙尘暴来时减少外出机会。换洗寝具先用55高温烫过。环境保持通风干燥：对于比较容易潮湿的地方，如浴室、厨房等地方应该保持通风干燥，以抑制霉菌的生长环境。让宠物待室外，清洗宠物。经常清洗衣物。保持愉快的心情： 越来越多的证据显示，心理压力会使过敏和哮喘变得更加严重。如果人们长久地待在室内，可能令人烦躁

17、易怒，加重过敏症状。 第二节 型超敏反应 由IgG或IgM类抗体与细胞表面的抗原结合，在补体、吞噬细胞及NK细胞等参与下，引起的以细胞裂解死亡为主的病理损伤。一、型超敏反应发生机制 （一）参与型超敏反应的成分 1.抗原-常为细胞性抗原 2.抗体 - 调理性抗体，主要为IgG和IgM 3.效应细胞和分子 - 补体、吞噬细胞、NK细胞（二）损伤细胞机制 1.激活补体的经典途径 2.促进吞噬细胞的吞噬作用(调理作用) 3.ADCC作用 抗原 细胞固有抗原(同种异型抗原) 吸附于细胞表面的外来抗原或半抗原 异嗜性抗原二、型超敏反应的常见疾病 （一）输血反应 （二）新生儿溶血症 （三）血细胞减少症 （四

18、）链球菌感染后肾小球肾炎 （五）肺出血肾炎综合征(Goodpastures综合征) （六）甲状腺机能亢进(Graves病) 链球菌感染后肾小球肾炎 链球菌感染后肾小球肾炎可由、型超敏反应引起，型占20%左右。 链球菌与肾小球基底膜之间存在异嗜性抗原 链球菌使肾小球 基底膜抗原改变补体、ADCC及吞噬细胞参与肾小球基底膜表面形成Ag-Ab复合物肾小球基底膜损伤 肺出血肾炎综合征(Goodpastures综合征) 1.临床特点 以肺出血和进行性肾功能衰竭为特征 2.发生机制肺泡基底膜抗原改变呼吸道病毒或细菌感染产生IgG类抗体 肺泡基底膜和肾小球基底膜存在共同抗原肾、肺组织损伤 甲状腺机能亢进(G

19、rave病)刺激型超敏反应 血液循环中的可溶性抗原与相应的抗体（IgG、IgM类）结合形成可溶性的中等大小免疫复合物，在一定条件下沉积于组织，通过激活补体并在血小板、中性粒细胞等其它细胞的参与下，引起组织损伤的过程。 第三节 型超敏反应一、发生机制（一）抗原可溶性抗原（二）免疫复合物的形成和沉积的影响因素（三）免疫复合物沉积后引起组织损伤的机制（四）组织损伤特点 抗原 内在抗原 变性IgG、核抗原 外来抗原 微生物、寄生虫感染 生物制剂（如抗毒素血清）、药物等 免疫复合物的形成和沉积的影响因素 抗原成分在体内长期滞留 先决条件 形成IC的大小 抗原抗体的比例 组织的解剖学及血流动力学 IC易沉

20、积于静脉压较高的毛细血管迂回处，如肾小球基底膜及关节滑膜、肝、脾、血管等部位。 影响免疫复合物沉积的其他因素 大分子IC 易被吞噬细胞清除 小分子IC 易通过肾小球基底膜滤出 中等分子IC 组织内沉积 抗原或抗体过剩 形成小分子IC 抗原和抗体比例适当 形成大分子IC 抗原略多于抗体（抗原决定簇有剩余）形成中等分子IC 免疫复合物沉积后引起组织损伤的机制 1.补体的作用 C3a、C5a与肥大细胞或嗜碱性粒细胞上的C3a、C5a受体结合 炎性介质释放 毛细血管通透性增加、渗出增加 吸引中性粒细胞至免疫复合物沉积部位 2.中性粒细胞的作用： 释放溶酶体酶(包括蛋白水解酶、胶原酶和弹力纤维酶)水解血

21、管及其周围组织3.血小板的作用： 肥大细胞及嗜碱性粒细胞活化 释放血小板活化因子 激活血小板 局部缺血、坏死释放血管活性胺 水肿组织损伤特点 血管扩张、渗出 中性粒细胞浸润 出血坏死及血栓为特征的血管炎IC病中等大小IC沉积C3a、C4a、C5aC567肥大/嗜碱 中性血小板 细胞 粒细胞水肿 组织损伤 缺血、出血 水肿血栓 组织胺等血管活性物质多种蛋白酶局部红肿、出血及坏死。二、型超敏反应的常见疾病 (一)局部免疫复合物病 1.Arthus反应 马血清 家兔 2.人类局部免疫复合物病 （1）胰岛素 糖尿病人 局部出现红肿。 （2）过敏性肺炎 皮下多次注射局部多次注射（二）全身免疫复合物病 1.血清病 2.链球菌感染后肾小球肾炎（免疫复合物型肾炎） 3.系统性红斑狼疮 4.类风湿性关