恢复生理性胰岛素分泌课件

1、恢复(huf)生理性胰岛素分泌河南省人民(rnmn)医院李全忠第一页，共五十六页。 2型糖尿病患者的胰岛素分泌 早期分泌时相缺失的后果(hugu) 诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效讨论(toln)内容第二页，共五十六页。正常人静脉注射(jn mi zh sh)葡萄糖后胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存(chcn)颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌(fnm)相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌30020010000 20 40

2、60 80 时间(分钟)血 浆 胰 岛 素第一时相第二时相葡萄糖= 7.9mmol/Lpmmol/L第三页，共五十六页。Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502300306090120正常人120100806040200时间 (分)血浆胰岛素 (U/ml)葡萄糖20g2 型糖尿病30 0 30 60 90120时间(分）120100806040200葡萄糖 20g血浆胰岛素 (U/ml)2型糖尿病早期胰岛素第一(dy)时相分泌障碍2型糖尿病患者胰岛素分泌(fnm)的变化第四页，共五十六页。 早相是指进餐或OGTT30分钟左右胰岛素的峰值(fn zh)

3、状态早相（30分钟）胰岛素释放（U/ml）一相与早相胰岛素分泌显著(xinzh)相关第五页，共五十六页。Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人2型糖尿病患者0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200300306090120150180210240时间 (分钟)nmol/L2型糖尿病:餐时胰岛素分泌(fnm)不足第六页，共五十六页。Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2型糖尿病患者

4、(hunzh)(n=16)8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康(jinkng)对照者(n=14)胰岛素分泌速率pmol/min2型糖尿病患者的胰岛素分泌(fnm)模式第七页，共五十六页。正常胰岛素分泌脉冲式进餐后呈双相分泌2型糖尿病患者(hunzh)脉冲式分泌受损早期 一相分泌消失，早相分泌减少或消失 +二相分泌升高及峰值后移病情进一步发展 二时相分泌渐减 2型糖尿病早期 B细胞对葡萄糖及非糖（精氨酸有反应）刺激反应不同，表明早期病人细胞功能(gngnng)损伤的可逆性（包括第一时相的恢复）2型糖尿病胰岛素分泌模式(msh

5、)改变的过程第八页，共五十六页。2型糖尿病:胰岛细胞(xbo)功能演变的四个时期1期（ 细胞功能代偿期） 高胰岛素血症 细胞结构及胰岛素基因表达正常 血糖正常2期（ 细胞功能轻度失代偿期、IGT/IFG） 1相分泌基本消失(xiosh) 胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量正 常 血糖异常第九页，共五十六页。2型糖尿病:胰岛细胞功能演变(ynbin)的四个时期3期（ 细胞功能重度失代偿期，糖尿病） 胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量减少 高血糖症4期（ 细胞功能完全失代偿期） 细胞合成(hchng)及分泌功能基本丧失 _ 重度高血糖 对促泌剂无效第十页，共五十六页。Polonsky KS

6、 et. al N. Engl. J. Med. 1988缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答胰岛素第二时相分泌缓慢(hunmn)上升，峰值降低缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答两餐间不能恢复到基础状态胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素原分泌增加 胰岛素分泌逐年减少2型糖尿病患者(hunzh)胰岛素分泌特点第十一页，共五十六页。 2型糖尿病患者的胰岛素分泌 早期时相分泌缺失(qu sh)的后果 诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效讨论(toln)内容第十二页，共五十六页。抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏，抑制肝糖输出抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血

7、症一相释放消失可预测 IGT 和糖尿病的发生*餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制(kngzh)非常重要Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001；Metabolism, Vol 49, No 7 (July), 2000: pp 896-905胰岛素第一分泌(fnm)时相的临床意义- 细胞膜上的胰岛素等待释放第十三页，共五十六页。Diabetes Metab Res Rev 2001; 17 : 164-174*P0.01 ; P0.05 与研究(ynji)1及3比较血浆胰岛素 (mU/mL)研究 I研究 II研究 III6050403020100*肝糖产生 (mg

8、/kg.min)0.01.00.52.52.01.5*基础第一时相第二时相基础第一时相第二时相胰岛素第一分泌时相与肝糖输出(shch)的关系第十四页，共五十六页。Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992: 326: 22-295678910111213060048012036024030分钟胰岛素浓度 (pmol/L)餐后2小时(xiosh)血糖(mmol/L)R = -0.75P 0.00015678910111213010008002006004002小时胰岛素浓度(pmol/L)餐后2小时(xiosh)血糖(mmol/L)R = 0.52P 0.012型

9、糖尿病 肥胖(fipng)（7例）正常 肥胖（7例）2型糖尿病 非肥胖（8例）正常 非肥胖（9例）餐后2小时血糖与2小时胰岛素浓度及30分钟胰岛素释放的关系第十五页，共五十六页。010203040AIR低AIR高4年糖尿病累积发病率N=145自IGT进展为2型糖尿病Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001N=254自正常人进展为IGT051015202530AIR低AIR高4年IGT累积发病率胰岛素快速分泌(fnm)相的减退预测IGT和糖尿病的发生第十六页，共五十六页。1,2001,000800600400200002468DMIGTNGTAIR (U/ml)M (

10、mg/kg-embs/min) 高胰岛素血糖(xutng)钳夹技术早期(zoq)胰岛素分泌与胰岛素敏感性第十七页，共五十六页。Weyer JCI 1999;104( 6): 787-794U/ml5002004003001000023415DMIGTNGTNGTNGTNGT无糖耐量减退(jintu)者糖耐量进行性减退(jintu)者总例数=23总例数=11快速胰岛素分泌总葡萄糖消耗率低浓度胰岛素输注胰岛素快速(kui s)释放的变化和糖耐量减退的进展 5年追踪第十八页，共五十六页。Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/L6006

11、0120180240300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素pmol/L012024036060060120180240300血浆胰岛素mmol/L60060120180240300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖mol/kg/min600601201802403008内源性葡萄糖生成412早期(zoq)胰岛素释放不足造成餐后高血糖第十九页，共五十六页。餐后显著高血糖（急性高血糖）餐后高血糖刺激导致高胰岛素血症，增加(zngji)低血糖危险餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制早期时相胰岛素分泌(fnm)消失的后果第二十页，共五十六页。早相胰岛素分泌(fnm)模式受

12、损餐后高血脂症延迟(ynch)的胰岛素高分泌餐后高血糖血脂代谢(dixi)异常细胞耗竭血管受损代谢综合症早相胰岛素分泌的缺失对代谢综合症的影响第二十一页，共五十六页。 2型糖尿病患者的胰岛素分泌 早期(zoq)分泌时相缺失的后果 诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效讨论(toln)内容第二十二页，共五十六页。葡萄糖钳夹试验(shyn)高胰岛素正糖钳夹高糖钳夹胰岛素敏感性和胰岛素分泌(fnm)的评估第二十三页，共五十六页。GlucoseInsulinBG Monitor钳夹试验(shyn)是什么？第二十四页，共五十六页。目的检测胰岛素敏感性方法输入一定浓度(nngd)胰岛素，同时输入葡萄糖， 以维持血糖

13、在正常范围测定指标葡萄糖输注率（GIR）高胰岛素正葡萄糖钳夹试验(shyn)第二十五页，共五十六页。GlucoselevelGlucoseinfusionrate (GIR)InsulinInjecting insulin usually reduces glucose levelsIn a clamp study, glucose levels are kept constant by infusing glucoseThe rate that glucose has to be supplied to keep levels constant is a measure of insulin

14、 action at a given time钳夹试验(shyn)第二十六页，共五十六页。第二十七页，共五十六页。目的：检测B细胞分泌功能方法：滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖98 mg/dl或更高正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放 (AIR)AIR过后，血胰岛素下降(xijing)在维持高血糖状态下，可见到第2时相分泌测定指标胰岛素量: 总量AUC（area under the curve)/峰值分泌速率ISR （insulin secretion rate)高糖钳夹试验(shyn)第二十八页，共五十六页。第二十九页，共五十六页。2型糖尿病患者(hunzh)瑞格列奈和二甲双胍联合应用可增加早

15、期及晚期时相胰岛素分泌和胰岛素敏感性N.N. Rudovich, M.G. Leyck Dieken, H. Rochlita, A.F.H. PfeifferExp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400第三十页，共五十六页。评价瑞格列奈在2型糖尿病患者的胰岛素分泌(fnm)模式 评估瑞格列奈与二甲双胍合用对胰岛素敏感性的作用Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.研究(ynji)目的第三十一页，共五十六页。11位2型糖尿病患者(hunzh)，曾经过饮食和

16、口服降糖药物治疗 性别（男/女）1/10年龄(ninlng)（年）57.91 (42-66)体重（公斤）96.7 (63-135.2)体重指数（kg/m2)32.19 (23.4-45)糖尿病病程（年）8.2 (0.2-15)HbA1c (%)7.6 (6.1-10)Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.病人基线(jxin)特征第三十二页，共五十六页。固定剂量，安慰剂对照，交叉(jioch)研究瑞格列奈1mg tid+ 二甲(r ji)双胍850mg tid安慰剂二甲(r ji)双胍850mg tid

17、安慰剂二甲双胍850mg tid瑞格列奈1mg tid+ 二甲双胍850mg tid（1周）（1周）于第一周末及第二周末进行高葡萄糖和高胰岛素血症,正常葡萄糖钳夹Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.研究方法第三十三页，共五十六页。静脉(jngmi)葡萄糖注射进行3小时高葡萄糖钳夹血葡萄糖浓度钳夹在11.1mmol/L 输注胰岛素前30分钟及开始钳夹后60分钟给予1mg瑞格列奈或1mg安慰剂Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 11

18、2:395-400.高葡萄糖钳夹实验(shyn)第三十四页，共五十六页。胰岛素早期(zoq)时相分泌（AUC 010分）胰岛素晚期(wnq)时相分泌（AUC 25180分）服药(f yo)服药Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.瑞格列奈刺激胰岛素早期和晚期时相分泌第三十五页，共五十六页。调整输注葡萄糖，将血糖(xutng)浓度维持在4.5mmol/L左右3小时开始输注胰岛素前30分钟及开始钳夹后60分钟给予1mg瑞格列奈或1mg安慰剂口服Rudovich NN et al. Exp Clin End

19、ocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.高胰岛素血症，正常(zhngchng)血糖钳夹第三十六页，共五十六页。瑞格列奈与二甲双胍合用(hyng)使胰岛素敏感性 (ISI) 提高35Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.瑞格列奈与二甲(r ji)双胍合用改善胰岛素敏感性第三十七页，共五十六页。诺和龙组的给药后血清(xuqng)C肽浓度服药(f yo)服药(f yo)Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 1

20、12:395-400.瑞格列奈在空腹高血糖下刺激细胞分泌第三十八页，共五十六页。服药(f yo)服药(f yo)Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.瑞格列奈的亲细胞作用依赖于实际(shj)血葡萄糖浓度C肽浓度进行性下降，诺和龙的亲细胞作用依赖于实际血葡萄糖浓度第三十九页，共五十六页。瑞格列奈可以刺激(cj)胰岛素早期和晚期时相分泌 瑞格列奈的亲细胞作用是依赖于实际血葡萄糖浓度瑞格列奈与二甲双胍合用提高胰岛素敏感性Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabe

21、tes 2004, 112:395-400.小结(xioji)第四十页，共五十六页。2型糖尿病患者胰岛素分泌(fnm)及餐后血糖控制瑞格列奈 VS 格列美脲MR Rizzo, M Barbieri, R Grella, N Passariello, M Barone, G Paolisso Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.第四十一页，共五十六页。目的：比较瑞格列奈与格列美脲对葡萄糖和进餐诱发的胰岛素分泌和餐后血糖(xutng)波动的影响14名2型糖尿病患者进行的开放、随机交叉研究瑞格列奈1mg bid格列美脲 2mg/d（4周）（4周）于每个治疗期末进行进餐(jn

22、 cn)试验和高葡萄糖钳夹试验瑞格列奈1mg bid格列美脲 2mg/d2周低热量饮食(ynsh)入选期2周清洗期MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.研究目的与设计第四十二页，共五十六页。 瑞格列奈 P 格列美脲第一相胰岛素 (pmol/L) 129.1123.6 0.010 106.8418.6第二相胰岛素 (pmol/L) 189.4234.4 0.003 144.2137.3稳态胰岛素 (pmol/L) 177.9433.7 0.002 131.6837.3第一相C肽 (nmol/L) 2.80.5 0.21 2.50.5第二相C肽

23、 (nmol/L) 4.10.5 0.021 3.50.5稳态C肽 (nmol/L) 4.00.4 0.006 3.40.5SI钳夹mgKg60/U/mL 41.1 0.046 3.20.9MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.研究(ynji)结果第四十三页，共五十六页。黑圈：瑞格列奈组白圈：格列美脲组高糖钳夹试验(shyn)MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.瑞格列奈更加有效恢复(huf)一相胰岛素分泌第四十四页，共五十六页。黑圈：瑞格列奈组白圈：格列美脲组瑞格列奈治疗(zhlio)

24、的患者1相及2相胰岛素分泌均显著优于格列美脲MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.高糖钳夹试验 - 血浆(xujing)C肽水平第四十五页，共五十六页。瑞格列奈的早相胰岛素分泌(fnm)达峰更快, 餐后血糖控制显著优于格列美脲MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89. 进餐(jn cn)试验结果第四十六页，共五十六页。在高糖钳夹研究中，瑞格列奈治疗的患者1相及2相胰岛素分泌均显著优于格列美脲在进餐试验中，瑞格列奈组对于餐后血糖(xutng)的控制显著优于格列美脲MR Rizzoet al.

25、Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.小结(xioji)第四十七页，共五十六页。诺和龙有效(yuxio)全面控制血糖7654321与安慰剂比较(bjio)的改变0Van Gaal L et al. Diab Res Clin Pract 2001; 53: 141Goldberg RB et al. Diabetes Care 1998; 21: 1897HbA1c(%)FPG(mmol/L)PPG(mmol/L)Jovanovic L et al. J Clin Pharmacol 2000; 40: 49第四十八页，共五十六页。平均(pngjn)HbA1c(%)77.588.599.510基线(jxin)治疗(zhlio)期0136912格列本脲-以前接受过治疗诺和龙 -以前接受过治疗格列本脲-新患者诺和龙 -新患者剂量调整 维持期月瑞格列奈与格列本脲长期降低HbA1c的疗效相当Diabetes Research and Clinical Practice 43(1999)155166从基线至试验结束HbA1c的变化第四十九页，共五十六页。单用瑞格列奈控制血糖(xutng)明显优于那格列奈DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 6