HIVAIDS联合抗病毒治疗药物对肾脏的影响

1、基金项目：北京市朝阳区艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病综合防治示范区建设研究（2012ZX10004-904）通信作者：杨涤，E-mail:yadio25184 HIV/AIDS联合抗病毒治疗药物对肾脏的影响张立成，马剡芳，万钢，杨松，张铭，李蔚丽，杨涤（首都医科大学附属北京地坛医院急诊科，北京100015） 摘要：目的 通过对不同抗病毒治疗方案治疗效果的临床观察，了解各方案对肾小球滤过率的影响，通过分析eGFR的变化作为肾脏功能评定的指标，找出影响因素。为今后更合理的制定抗病毒方案提供依据。方法 采用回顾性分析收集首都医科大学附属北京地坛医院2010-2014年以来确诊HIV/AIDS并给予抗

2、病毒治疗的门诊及住院患者的临床资料，初治患者给予一线抗病毒治疗方案（AZT+3TC+NVP和TDF+3TC+EFV）。之前接受过一线抗病毒治疗，病毒学检测确定为治疗失败者更换二线治疗方案（TDF+3TC+LPV/r）。使用eGFR作为肾脏功能评定的指标。比较各组抗病毒治疗方案治疗前后及组间eGFR的变化特点。结果 随着用药时间延长，AZT+3TC+NVP组eGFR值总体是呈上升趋势，TDF+3TC+EFV组和TDF+3TC+LPV/r组eGFR值是逐渐下降的，TDF+3TC+LPV/r组下降程度大于TDF+3TC+EFV组（P0.013）。在抗病毒治疗过程中，药物因素外引起肾功能损伤相关危险因

3、素中年龄因素是最主要的。结论 抗病毒治疗方案AZT+3TC+NVP对肾脏功能具有一定的改善作用，对于初治伴肾损伤的患者可考虑该方案治疗。随着用药时间延长，TDF+3TC+EFV和TDF+3TC+LPV/r方案对肾功能下降的影响是逐渐加重的，其中TDF+3TC+LPV/r方案影响最显著，对于基线肾功能受损患者，不建议首选该方案治疗。选择抗病毒治疗方案时除肾功能因素外，患者的年龄因素也是需要重点关注的。关键词：HIV/AIDS；CD4+T细胞；估计肾小球滤过率中图分类号：R512.91；R373.9文献标志码：AThe influence of the combined anti-virus tr

4、eatment of HIV/AIDS on the kidneyZHANG Licheng，MA Yanfang，WAN Gang，YANG Song，ZHANG Ming，LI Weili，YANG Di，（Department of Eergengcy，Beijing Ditan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100050，China）Abstract: Objects To compare the influence of different anti-virus treatments of AIDS on GFR. To an

5、alyze the changes of eGFR which is an indicator of renal function and find the reason. Provide the evidences for more reasonable methods of anti-HIV treatment. Methods Retrospective investigating the clinical data of AIDS patients who were diagnosed and treated by anti-virus medicine in Beijing Dita

6、n Hospital from 2011 to 2014. The patients who were treated for the first time were treated by AZT+3TC+NVP and TDF+3TC+EFV.The patients who were treated for the first time but failed and the dosage of virus were still positive were treated by TDF+3TC+LPV/r. Using the eGFR as an indicator evaluating

7、the renal function. Compared the change characteristics of eGFR between the three groups before and after the antiviral treatment. Results As the time of the treatment became longer and longer the group which was treated by AZT+3TC+NVP whose eGFR became higher and higher, but the other two groups wh

8、ose eGFR became lower and lower. During the treatment the anti-virus medicines may damage the kidney was obviously, and the age was the second important reason. Conclusions The method of AZT+3TC+NVP may improve the kidney for some degree, so we can choose it for a new patient. As the time of the tre

9、atment became longer and longer the group which was treated by TDF+3TC+EFV and TDF+3TC+LPV/r might cause damage for kidney, especially the method of TDF+3TC+LPV/r. And we must pay attention to the age of patients when we begin to do anti-virus treatment.keyword: HIV/AIDS；CD4 T lymphocyte；eGFR目前关于HAA

10、RT治疗中药物因素引起肾损伤报道主要集中在逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂及整合酶抑制剂。肾功能损害一方面加重了疾病本身，重要的是它影响了抗病毒治疗的延续性，可导致病毒的反弹及免疫功能的进一步降低。患者心理压力增加和生活质量下降，从而导致治疗依从性降低。联合用药影响彼此间血药浓度，因此是否会增加肾脏毒性还不明确，同时联合治疗对病毒的抑制率是否超出了或消除了药物对肾脏影响也需进一步观察。本研究重点观察我国目前首选的一线及二线抗病毒治疗方案对HIV感染者eGFR的影响。通过不同时间段eGFR的变化及与基线的比较来评价不同抗病毒方案对肾脏的影响。高龄，低体重，低CD4+ 细胞计数，是慢性肾病，终末期肾病

11、和肾相关性死亡的危险因素。通过对不同人群多重分组比较，分析联合药物治疗是否进一步增加了这种风险。1资料和方法1.1 研究对象：采用回顾性分析收集首都医科大学附属北京地坛医院2010-2014年以来确诊HIV/AIDS并给予抗病毒治疗的门诊及住院患者，共217例。1.2研究方法：1）临床特征研究：采集基线资料如年龄、性别、种族、体重、身高、感染途径、感染时间、生活环境（市区或农村）、生活习惯（吸烟或饮酒）。2）方案选择：初治患者给予一线抗病毒治疗方案。之前接受过一线抗病毒治疗，病毒学检测确定为治疗失败者更换二线治疗方案。3）实验室检查：血常规、尿常规、血肝肾功能、血糖、血脂、CD4+ T淋巴细胞

12、计数、病毒载量。4） 随访及检测: 所有患者均按照国家免费抗病毒治疗的随访流程进行随访，随访时间为基线、3个月、6个月、12个月、24个月。5）使用eGFR作为肾脏功能评定的指标。采用慢性肾脏病流行病合作组(the chronic kidney disease epidemiology collaboration, CKD-EPI)公式计算eGFR。 男性:当SCr0.9mg/dL时eGFRmL/(min1.73 m2)=141SCr(mg/dL)/ 0.9-1.2090.993Age。 女性:当SCr0.7mg/dL时eGFRmL/(min1.73 m2)=144SCr(mg/dL)/ 0.

13、7-1.2090.993Age。 1.3 诊断方法：AIDS诊断标准根据2011版艾滋病诊疗指南。CD4+T细胞小于200/L的HIV感染者可诊断为艾滋病1。肾功能轻度受损定义为60 ml/min/1.73m2eGFR90 ml/min/1.73m22。1.4 统计学处理：应用SPSS 18软件进行数据分析，近似正态分布的计量资料采用 均数标准差表示，同组治疗方案前后比较采用单因素方差分析，多组治疗方案组间比较采用协方差分析，不同治疗方案人员构成比采用2检验，以P值0.05为有显著性差异的判断标准。2 研究结果2.1患者基线特征 患者中年龄最大71岁，最小22岁，男性患者占到94.5%，感染途

14、径以同性性行为为主，基础肌酐及eGFR未提示肾功能严重受损。不同抗病毒治疗方案除在感染途径1项有差异外，其余在年龄，性别，基础肌酐，eGFR ，CD4+ T淋巴细胞计数及病毒载量上三组间无差异。见表1. 表1 不同抗病毒治疗方案患者的基线情况分组 AZT+3TC+NVP (N=64) TDF+3TC+EFV (N=120) TDF+3TC+LPV/r (N=33)P值年龄38.210.337.77.740.67.60.217性别(男/女) 58/6 117/3 30/30.09感染途径 同性 异性 血液 不明44(68.8%)12(18.8%)1（0.6%)7（0.9%)100(83.3%)9

15、 (7.5%) 3 (2.5%)8 (6.7%)20(60.6%)8（4.2%)4（2.1%)1（3%）0.004血肌酐（mg/dl）0.910.150.930.150.920.130.596估计肾小球滤过率(ml/min /1.73 m2) 103.0614.67 102.3215.62 99.311.330.478CD4+ T淋巴细胞计数(个/l)2211210.379病毒载量(Log10 copies/ml) 4.240.774.450.85 4.370.770.2362.2 治疗6个月、12个月及24个月病毒载量与CD4+ T淋巴细胞计数变化 治疗6个月后，三

16、组抗病毒方案都能达到病毒学完全抑制和免疫学的治疗成功，其后在12个月及24个月未出现病毒反跳及免疫学失败。见图1.及图2. 图1.病毒学变化 图2. CD4+ T淋巴细胞计数变化2.3估计肾小球滤过率变化2.3.1 三组抗病毒治疗方案eGFR在基线组间比较无差异，随访6个月、12个月、24个月组间比较呈现差异，P值分别为P6个月0.006，P12个月0.029，P24个月0.003。见图3. 图3. 估计肾小球滤过率变化2.3.2 三组抗病毒治疗方案各组不同时间段eGFR变化。6个月时与基线比eGFR分别上升3.28 ml/min/1.73m2，0.08 ml/min/1.73m2，-2.64

17、 ml/min/1.73m2。12个月与基线比eGFR分别上升1.22 ml/min/1.73m2，-0.03 ml/min/1.73m2，-2.82 ml/min/1.73m2。24个月与基线比eGFR分别上升-0.09 ml/min/1.73m2，-0.34 ml/min/1.73m2，-5.15 ml/min/1.73m2。其中TDF+3TC+EFV组及 TDF+3TC+LPV/r组随观察时间延长eGFR呈逐渐下降趋势，TDF+3TC+LPV/r组下降程度大于TDF+3TC+EFV组（P0.013）。与基线比较6个月时P AZT+3TC+NVP 0.008，24个月P TDF+3TC+L

18、PV/r0.006，有统计学差异。见图4. 图4. 不同时间段eGFR相对基线的差值2.3.3三组抗病毒治疗方案在基线与24个月时eGFR正常及轻度受损比例。基线肾功能轻度受损的患者中，AZT+3TC+NVP组有50%（6/12）在24个月时上升至大于90 ml/min/1.73m2，TDF+3TC+EFV组有28%（7/25）上升至大于90 ml/min/1.73m2，TDF+3TC+LPV/r组有11.1%（1/9）上升至大于90 ml/min/1.73m2。AZT+3TC+NVP组eGFR90 ml/min/1.73m2患者比例由基线的81.2%升至24个月的85.9%，TDF+3TC+

19、EFV组eGFR90 ml/min/1.73m2患者比例基线与24个月相同都是79.2%，TDF+3TC+LPV/r组eGFR90 ml/min/1.73m2患者比例由基线的72.7%降至24个月的57.6%。三组不同eGFR水平患者的构成比在基线时无统计学差异(P=0.616)，24个月时有统计学差异(P=0.001)。见表3. 表3.三组抗病毒治疗方案在基线与24个月时eGFR正常及轻度受损比例。 基线 24个月 eGFR(ml/min/1.73m2) n(%) eGFR(ml/min/1.73m2） 9090AZT+3TC+NVP9012（18.8%） 6（50%）6(50%)9052（

20、81.2%） 3（5.8%）49(94.2%)total64（100%） 9（14.1%）55(85.9%)TDF+3TC+EFV9025（20.8%） 18（72%）7(28%)9095（79.2%） 7（7.4%）88(92.6%)total120（100%） 25（20.8%）95(79.2%)TDF+3TC+LPV/r200 200基线 101.9014.415102.2915.216 0.9106个月 102.9512.688102.3916.055 0.76212个月 102.4314.730101.4912.782 0.78824个月 100.6813.178101.5412.5

21、94 0.899 表5.三组方案不同时间段不同体重分组间eGFR值变化 eGFR值 P值时间段体重（kg） 60 60基线 101.2115.069104.1613.875 0.1806个月 101.8815.089104.6412.122 0.14512个月 101.4614.397103.2712.433 0.30124个月 100.4713.592102.5310.995 0.136 表6.三组方案不同时间段不同年龄分组间eGFR值变化 eGFR值 P值时间段年龄（岁） 50 50基线 85.8011.797104.2013.768 0.00016个月 87.2810.960104.70

22、13.462 0.000112个月 83.0412.798104.4611.957 0.000124个月 85.368.902103.1311.891 0.00013 讨论 准确评价肾功能在急、慢性肾脏病的诊断、监测、分期中均有重要作用。血肌酐作为一项反映肾小球滤过功能的指标不够敏感，而肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)是一项较敏感的指标,是评价肾功能的关键指标。由于临床常规难以直接测定GFR，多以检测GFR的标志物如血肌酐，内生肌酐清除率(ccr)，胱蛋白酶抑制物(cysIatin c，cys c)来了解和估计GFR。血肌酐受年龄、性别、人种、食物以

23、及肾小管重吸收的影响较大，而测定ccr还需准确留取定时尿量，患者的顺应性差，因此国外专家学者认为ccr作为GFR的标志物并不理想。目前含肌酐、性别、年龄、身高和体重等因素的GFR估算值（estimated glomerular filtration rate, eGFR）公式被使用。CKD-EPI公式被认为是最新的较准确评价CKD患者GFR的公式，已被公认为对于eGFR60mL/(min1.73 m2)的人群评估eGFR有较好的准确性3。本文主要通过分析治疗前后eGFR的变化作为肾脏功能评定的指标。本研究中三组抗病毒治疗方案在基线，其年龄，性别，肌酐，eGFR ，CD4+ T淋巴细胞计数及病毒

24、载量上三组间无统计学差异，提示数据具有可比性。治疗6个月后，三组抗病毒方案都达到病毒学完全抑制和免疫学的治疗成功，其后在12个月及24个月未出现病毒反跳及免疫学失败。TDF+3TC+LPV/r的患者基线eGFR值低于其它两组（103.0614.674，102.3215.621， 99.311.329，P=0.478），考虑与既往使用抗病毒药物有关。资料显示长期的核苷类抗病毒药物会引起血清肌酐水平的升高，肾小球滤过率的降低。随着随访时间延长，三组间eGFR值比较呈现差异，P值分别为P6个月0.006，P12个月0.029，P24个月0.003。AZT+3TC+NVP组在随访6个月及12个月eGF

25、R值分别上升3.28 ml/min/1.73 m2和1.22 ml/min/1.73 m2，其中6个月时P AZT+3TC+NVP 0.008，有统计学意义。24个月时虽然较基线降低0.09 ml/min/1.73 m2，但eGFR较基线上升超过10%的占到14.1%（9/64），基线肾功能轻度受损的患者中有50%（6/12）在24个月时上升至大于90 ml/min/1.73m2，eGFR90 ml/min/1.73m2患者比例由基线的81.2%升至24个月的85.9%， 与其他两组相比有统计学差异。提示AZT+3TC+NVP组在抗病毒治疗过程中对肾脏损伤小，甚至有一定的保护作用。Maagaa

26、rda等4研究指出在病毒学治疗成功的基础上，肾小球滤过率的上升可能由于高效的抗病毒治疗对HIV病毒学的抑制超过了或者抵消了潜在的药物对肾脏功能的影响。对于基线肾功能受损患者，通过该方案治疗，肾功能可能得到一定程度改善。这与Reid等5研究报告是一致的。这为今后基线存在基础肾病以及HIV相关肾病的患者抗病毒治疗提供了更多的选择。 TDF+3TC+EFV及TDF+3TC+LPV/r组临床资料显示其对肾功能影响存在时间依赖性，随着随访时间延长，eGFR值呈逐渐下降趋势。Goieoeehea等6分析了采用TDF+利托那韦增强的蛋白酶抑制剂(PI/r)、TDF+NNRTI以及不含TDF的ART方案对HI

27、V感染患者肾功能的影响，在48周研究结束时TDF+PI/r组患者的肾功能显著低于TDF+NNRTI组。而我们发现在24个月时两组间差距明显（P200/ul）及体重（60 kg）患者在三组方案中不同时间段未显示出eGFR明显差异，甚至在低体重组患者的eGFR值均高于体重（60 kg）的患者。这似乎与Nishijima等12报告不相符，可能与我们入组病例相对较轻及观察时间短有关。在年龄方面则显示出明显差异，50岁以上人群三组方案在各个随访点eGFR值均低于50岁以下人群。提示高龄是抗病毒治疗中影响肾脏功能改变的重要因素。这部分人群在临床治疗中需要得到重点关注。 本研究为回顾性分析，非前瞻性研究，与

28、多中心随机对照临床研究相比，入组患者的均一性相对欠缺。表现在1.女性病例入组少，性别间差异显现不出。2.包含蛋白酶抑制剂方案的病例相对较少，因此可能会对统计结果有所影响。3.基线排除了机会性感染及可能影响肾脏功能的并发疾病，对于这部分患者治疗方案的选择本研究结果只能作为参考。参考文献1 Maagaard A, Kvale D. Mitochondrial toxicity in HIV-infected patients both off and on antiretroviral treatment: a continuum or distinct underlying mechanisms

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