Ⅰ型糖尿病对骨折愈合影响的研究进展

1、型糖尿病对骨折愈合影响的研究进展【关键词】糖尿病型糖尿病指胰岛B细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏，引起以高血糖为特征的代谢紊乱，可造成人体多系统慢性损害。糖尿病患者骨质脆弱，比正常人群更易发生骨折，且骨折后愈合缓慢，甚至出现骨不愈合。理解糖尿病对骨折愈合的详细影响方式对临床有非常重要的意义。近年来，国内外学者利用大鼠制作型糖尿病动物模型，应用免疫组化、分子生物学、生物力学等手段对糖尿病动物模型的骨折愈合过程和机制进展了一些探究和研究，获得了一定的成果，现将目前的研究进展综述如下：1糖尿病对胶原的影响骨组织是由细胞和细胞间质组成，其细胞间质又由基质和纤维组成，骨纤维大都属于胶原纤维，约占骨有机成分干

2、重的90。因此，胶原对于改善和维持骨的机械强度非常重要。胶原代谢紊乱会导致骨骼机械强度下降。SpanhEier等证实：糖尿病鼠骨和关节软骨中，胶原的合成减少。并且糖尿病鼠血清可以抑制正常鼠软骨胶原的合成过程。骨折愈合过程与骨痂的细胞外基质中胶原演变过程有亲密的联络。最初，细胞合成的型和型胶原构成了细胞外基质，早期骨痂内的软骨细胞中同时有型胶原和型胶原的RNA表达，但随着软骨细胞的分化，演变为以产生型胶原为主。随后，软骨区扩大，软骨细胞体积增大，进入软骨内化骨阶段，I型胶原的合成又开场占优势。关于糖尿病对结缔组织的影响，有作者认为：糖尿病动物结缔组织胶原(主要是I或型胶原)含量降低，其原因是胶原

3、合成减少，或分解增加，或两种因素同时存在，也可能与胶原酶活性增强有关2。有报道3，型胶原与软骨内化骨亲密相关，因为它是肥大的软骨细胞合成的，它可能通过调节基质矿化和划分基质成分，促进软骨内成骨。Tpping等4从糖尿病组和正常对照组骨折动物的骨痂中提取放射示踪蛋白以测量X型胶原的含量，结果发现X胶原在软骨内化骨整个过程中持续存在，正常组X型胶原在骨痂中的表达在14d到达顶峰，而糖尿病大鼠组X型胶原减少5470，因此推论X型胶原合成减少可能对糖尿病骨折愈合才能下降有一定的影响。aey等5制备糖尿病大鼠的股骨闭合骨折模型，分正常组、胰岛素治疗组、非治疗组。与胰岛素治疗组相比拟，在骨折的第4d和11

4、d，未承受胰岛素治疗的糖尿病组动物中，骨痂内胶原的含量下降5055。另外，在骨折的第4d，未承受胰岛素治疗的糖尿病组动物骨痂中总DNA含量(骨痂中细胞构成的标志)下降40，在骨折的第4d和第11d，骨痂内胶原-DNA比率(每个细胞网状胶原合成的指标)下降1550。他们推测骨折修复早期的机械力量降低是由于胶原合成减少、细胞增殖或迁移受影响的结果。Gh等6在对糖尿病鼠骨折愈合过程中骨痂进展多项研究时发现：和正常对照组相比，骨痂生物机械力量减退；组织学显示为软骨细胞成熟延迟并且形态肥大；免疫细胞化学显示为、X型胶原RNA暂时性的改变，而X型胶原RNA表达减少；X型胶原免疫定位显示：肥大软骨细胞周围X

5、型胶原表达减少。说明糖尿病鼠骨的生物学改变与胶原表达异常和软骨细胞成熟延迟有关。总之，糖尿病可影响胶原的代谢，使胶原的合成减少，对于骨组织修复会产生负面影响，但其机理尚不清楚，还需要进一步的研究。2糖尿病对骨细胞及相关生长因子的影响糖尿病可能通过对细胞和细胞因子的作用影响骨折愈合。Krakauer等7对糖尿病病人做过12a前瞻性临床研究，结果说明糖尿病人群与正常人群相比骨形成明显下降。aey等5在糖尿病鼠骨折愈合试验中发现骨痂中总DNA含量(骨痂中细胞构成的指标)降低40，因此推测糖尿病可能通过降低胶原含量、抑制细胞增殖影响骨折愈合。Tpping等4报道糖尿病大鼠成骨活动降低。Bea等8研究发

6、现糖尿病大鼠骨痂中细胞增殖速度低于对照组，说明骨痂中细胞活动降低，糖尿病抑制骨折愈合过程中的细胞增殖。Lu等9摘除动物骨髓进展实验，研究糖尿病对骨形成的影响机制。分糖尿病模型组和对照组，在骨髓切除术后0、2、4、6、10和16d处死动物，组织学分析显示，在第4d，这两组动物中未成熟的间充质组织量根本一样，第6d，对照组出现大量新骨形成，但是糖尿病组那么明显减少。在分子生物学程度表现为骨钙素和I型胶原表达减少。在检测转录因子(bfalRunx2和Dlx5)时发现：在糖尿病组，bfalRunx2和Dlx5表达明显减少。研究说明实验组可以产生足够的未分化间充质组织，但不能充分表达调节成骨细胞分化的转

7、录基因bfalRunx2和Lx5，从而导致骨形成减少。血小板衍生生长因子(PDGF)10，11最初被认为是血小板脱颗粒过程中释放的一种生长因子，它是骨细胞的潜在性细胞调节剂。它既可刺激成骨细胞的增殖、分化，又可调节破骨细胞的骨吸收，并可间接地诱导血管内皮细胞增殖与血管再生。它还能促进其它多种细胞，包括成纤维细胞、软骨细胞、肌细胞等的生长。并且在参与骨折愈合的各种细胞(包括成纤维细胞、成骨细胞、软骨细胞、破骨细胞、巨噬细胞)中已发现PDGF蛋白和其RNA。Tyndall等12在安康的BBistar鼠和糖尿病BBistar鼠的股骨中段做成骨折模型，分析在骨折第2、4、7d血小板衍生生长因子的表达情

8、况。免疫组化显示，与安康鼠相比，在早期糖尿病组骨痂中，血小板衍生生长因子的表达下降，血小板衍生生长因子RNA程度下降，反转录聚合酶链反响明显下降。因此证明：糖尿病骨痂处细胞增殖率降低与血小板衍生生长因子程度下降有因果关系。提示糖尿病组对早期骨折愈合的影响之一可能是通过降低血小板衍生生长因子表达程度，从而抑制细胞增殖来实现的。在骨折愈合过程中，细胞及细胞因子之间的关系本身就错综复杂，而糖尿病对细胞和细胞因子的影响更加复杂。曾有报道13，14：IGF、IGF2、PDGF、TGF、FGF在糖尿病鼠伤口和骨折部位的表达降低。糖尿病可能是通过降低骨折部位的生长因子的程度，从而抑制细胞增殖；也可能是通过抑

9、制最初正常的来自炎性细胞的生长因子的释放及一系列基因的表达来影响骨折愈合的。3糖尿病对骨骼生物力学的影响骨的生物力学特性与多种因素有关，如胶原、弹性蛋白、糖蛋白、矿物质的密度、骨构造、骨密度的状况以及骨基质中各种成分等。其中胶原决定着人体骨骼系统的生物力学特性。糖尿病会影响胶原的形成，进而影响骨的生物力学特性。aey5等应用鼠动物模型证明在骨折愈合早期，糖尿病组骨痂的刚度和抗改变力降低，同时发现骨痂中胶原含量及胶原-DNA比率(细胞网状胶原合成指标)下降，推测糖尿病动物骨痂的机械强度降低与胶原合成下降有关。糖尿病对于骨矿化和软骨形成的影响也非常明显，使生物力学特性降低。生物力学特性降低与骨形成

10、减少、矿化和吸收障碍有关。糖尿病患者骨质脆弱主要是骨形成减少，骨吸收才能并没有发现明显增强15。Fllak等16在对糖尿病动物标准骨折愈合研究时发现，在第4周非胰岛素治疗糖尿病组鼠骨痂骨矿化严重异常，骨矿化、沉积、形成参数明显降低，同时骨痂生物学性能降低。Fllak等17发现：在糖尿病动物骨缺损(12)模型的骨愈合过程中，骨矿化过程严重异常，生物力学性能降低。EIss和Reddi18发现：在糖尿病动物中，软骨形成和骨钙化才能甚至可以降低50。Funk等19制作标准骨折模型，对糖尿病鼠骨折愈合进展构造和质量的比拟研究。观察34周后，对所有股骨进展生物力学测试。结果发现糖尿病鼠的骨折愈合质量比拟差

11、，抗扭力、抗压力、构造强度、质量强度都明显下降，在恢复骨折愈合的质量和强度上，糖尿病组比对照组至少要延迟1周以上。Reddy等20对用链脲霉素诱发的糖尿病鼠进展生物力学研究，在第7周后对股骨和胫骨进展多种测量发现：糖尿病组鼠最大负荷承受力较对照组减少37，变形才能减少25，骨韧性减少34，硬度增加了38，胫骨有同样的改变。以上都说明糖尿病状态下骨的生物力学性能改变，构造强度降低。糖尿病可能通过影响胶原合成、骨矿化等降低骨骼的生物力学特性，导致糖尿病病人更易发生骨折。4胰岛素干预治疗对于糖尿病骨折愈合的影响在骨折愈合过程中，糖尿病可导致细胞增殖降低，胶原合成下降，生物力学特性降低，虽然其作用机制

12、尚不非常清楚，但是很多研究说明：胰岛素干预治疗在糖尿病骨折愈合过程中起着非常重要的作用。Levy21认为：大鼠成骨细胞上存在有胰岛素受体。在体外，胰岛素能增加成骨细胞的核苷酸合成，促进成骨细胞的增殖，胰岛素还与胚胎鼠颅盖骨的胶原合成有关系22。胰岛素生长因子(IGF1)能刺激胶原合成和细胞增殖，在胰岛素缺乏的环境下，软骨形成延迟、骨化钙化降低23，24。Upierrez等25在体外实验发现，糖尿病大鼠的血清可对正常大鼠软骨胶原的合成产生抑制作用，而假如在搜集糖尿病大鼠血清之前先用胰岛素治疗，那么不会抑制关节软骨和骨胶原的合成。说明胰岛素可能作为一种循环因子对结缔组织的形成起重要作用。Bea等8

13、在对糖尿病鼠骨折愈合的研究中发现，在血糖未控制组，骨折部位的细胞增殖减少，力学强度和骨质量明显下降。为确定血糖控制的影响，作者采用胰岛素治疗，在研究过程中维持生理血糖程度。结果说明，采用胰岛素控制的糖尿病组与非糖尿病组作对照，在细胞增殖、骨生物力学性能方面没有统计学差异。这说明：通过胰岛素干预治疗控制血糖可以改善受损害的糖尿病组骨折愈合质量。Fllak等26用糖尿病BBK鼠做标准骨折模型，将90只鼠分成两组，每组45只，一组为胰岛素治疗组；另一组为非胰岛素治疗组。另设45只正常对照组。在骨折后2、4、6周对骨折愈合进展骨形态学量化测量、组织形态学和生物力学参数测试。结果发现，与血糖控制组和正常

14、组相比，非胰岛素治疗糖尿病组BBK鼠在骨折后4周内出现严重的矿化紊乱，主要表现是矿化参数下降，骨沉积及骨形成降低、矿化时间及细胞增殖延迟、生物力学性能降低，并且其骨愈合时间明显延长。这个研究也证实：采用胰岛素干预的方法，可使机体糖尿病的骨代谢状态得到较好的纠正，从而使骨折修复过程中骨矿化、细胞分化的异常变化及降低的生物力学特性能得以改善。总之，胰岛素干预治疗可使受到损害的糖尿病骨折愈合过程得到改善，虽然详细调节机制不很清楚，但其作用至关重要，而且对临床有重要的指导意义。转贴于论文联盟.ll.5研究糖尿病影响骨折愈合的临床意义随着人民生活程度的进步，我国糖尿病病人越来越多。在此情况下，因交通事故

15、和各种意外伤害造成糖尿病病人的各种类型骨折也呈快速上升趋势。这些病人假如处理不当，极有可能出现骨折延迟愈合或不愈合。在临床理论中，人们已经注意到糖尿病对骨折的影响，但详细到其影响程度、作用机制和控制因素理解不多，需要通过实验室研究进展说明。目前关于糖尿病对骨折愈合影响的研究大局部是局限的，都是针对于影响骨折愈合的某一个因素，或者是对糖尿病骨折后的观察性研究。而对于影响骨折愈合的详细细胞活动、激素、胶原、非胶原蛋白、各种骨代谢调节因子的作用机理和互相之间的作用尚无透彻的认识。国内外关于糖尿病对于骨折影响的结论大多数是根据糖尿病对骨代谢的影响推论得来的，缺乏系统的实验研究，即使有，也是支离破碎，没

16、有形成体系。影响正常骨折愈合的因素本身就很多、很复杂，至今人们也无法在实验室用人工方法完全复制出骨折完好的愈合过程。糖尿病对人体各系统的影响也很复杂，对骨折愈合既有直接的影响，也有间接的影响，原因更加复杂。因此有必要对此类因素进展分类，有方案、分批进展研究。待积累了较多影响因素的资料之后，再综合分析，弄清每一种因素受何种影响，这些因素之间的互相作用，以便更好指导临床。参考文献：1SpanhEierRG,UpierrezGE,StupfV.DereasedllagenprdutinindiabetiratsJ.Diabetes,1988,37(4):371-376.2unaP,Kalliaki,

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