质子泵抑制剂的不良反应与药物相互作用

1、质子泵抑制剂的不良反响与药物互相作用【摘要】检索国内外公开发行的各种医药，综述质子泵抑制剂的不良反响及药物互相作用。各种不良反响相关报道日益增多，有些甚至是致命的，如过敏性休克、横纹肌溶解、间质性肾炎导致肾衰及因影响某些治疗窗窄的药物代谢导致的风险，希望能引起临床医务工作者的注意。【关键词】质子泵抑制剂；不良反响；药物互相作用质子泵抑制剂PPIS即H+/K+ATP酶抑制剂，阻断胃酸分泌的最后一步，广泛应用于与胃酸相关性疾玻其中奥美拉唑E1979年合成，1989年上市，后来又陆续开发上市了兰索拉唑1994年，潘妥拉唑1997，雷贝拉唑、埃索美拉唑等，随着PPIS的广泛应用，各种不良反响及药物互相

2、作用的报道也不断增加，现分述如下。1消化系统不良反响1.1消化系统不良反响主要为PPIS的最常见的不良反响，主要表现有腹痛、腹泻、便秘、恶心、呕吐等，发生率为1%4%，一般不需停药，病症较轻者停药后可自行缓解。严重的腹泻偶然导致脱水，需要住院治疗。但值得注意的是有关兰索拉唑引起的腹泻报道较多，ukherjees1报道一特殊病例，1例49岁男士因胃食管反流使用兰索拉唑30g，1次/日，4周后发生严重腹泻，每天有1015次水样腹泻，期间没服用其他新的药物，各项常规检查，结肠镜检查均正常，结肠活检显示有急性或慢性炎症，诊断为显微镜下结肠炎，用柳氮磺吡啶治疗2月无好转，但是停用兰索拉唑改用E20g，1

3、次/日，3d后完全恢复，重复活检也证实恢复。ThsnRD2等也报道了因使用兰索拉唑引起的显微镜下结肠炎系列病例6例，均表现为长时间的水样腹泻，结肠镜显示正常，但活检发现有炎症，均于兰索拉唑停药后，腹泻停顿。但重新使用又会出现。有研究认为3，4，PPIS一般是与胞壁细胞质子泵的半胱氨酸残基813和892以2个共价二硫键结合，而兰索拉唑和潘托拉唑同时与半胱氨酸残基321结合，这样也抑制了结肠的质子泵，影响结肠液的分泌和结肠pH值，进而影响了胆盐的溶解性，导致腹泻。1.2肝毒性服用PPIS后可致血清丙氨酸转移酶、血清门冬氨酸转移酶等一过性升高，停药后可恢复正常。国外有报道一62岁的老年患者，服用E1

4、7d后，引起爆发性肝衰竭而死亡5，尸检肝组织中央节坏死，确诊为急性肝功能衰竭。推测与E能诱导中央带的细胞色素P450混合功能氧化酶系统，从而产生毒性代谢物。因PPIS主要经肝脏代谢，肝功能低下的患者应慎用。2神经系统的不良反响秦佩清6报告1例50岁男患者，给小蘗碱30g，2次/日和E20g，1次/日，2周后患者出现精神高度兴奋，昼夜不眠，全身有针扎感，极度瘙痒，烦躁不安，呈阵发性闪电样发作。给药地西泮治疗病症好转，但皮肤病症未消失，E停药后病症消失。再次口服E，上述病症再次出现。3过敏反响服用PPIS后常见的过敏反响是皮疹、红斑、及全身瘙痒，少数可见荨麻疹、疱疹及皮肤过敏性水肿，还可出现危及生

5、命的中毒性表皮坏死松懈症及过敏性休克。FardetL等报道1例潘托拉唑再次引发的过敏性休克病例7，1例42岁男性因过敏性休克入院进入IU，后理解用药史为患者因反流性食管炎自行口服兰索拉唑或潘托拉唑，且过去3个月已有8次类似事件发生，为弄清原因，在IU严密监控下，兰索拉唑和潘托拉唑再次分别使用，结果兰索拉唑用后无过敏反响发生，但在潘托拉唑使用后几分钟内，病人即全身不适、瘙痒、起风疹、全身出汗、舌及眼肿胀、血压降至60/40Hg，停潘托拉唑经支持治疗后恢复。NatshS8也报道2例，其中1例对E或兰索拉唑都致严重过敏反响，另1例对潘托拉唑过敏。作者认为各种PPIS之间可能有穿插过敏现象。乌普萨拉监

6、控中心已经收到42例与PPIS相关的过敏反响或过敏性休克的报道，虽然较稀少，但临床应用这类药物时，也要注意过敏性休克发生的可能性。4循环系统的不良反响PPIS可引起心绞痛、心悸、心律失常、右束支传导阻滞及高血压等。王津文9报告1例患者静脉推注E40g，到药液输入至8L时，患者出现剧烈心前区疼痛，伴大汗淋漓，四肢湿冷，心电图示广泛ST段压低，T波倒置，立即停用E，经抢救治疗后恢复。5视力伤害张德奎10报道1病例，因胃溃疡服用E20g，1次/日，次日清晨即出现视物模糊且逐渐加重，眼科检查，眼底视网膜色素细胞脱失，停药后逐渐好转。德国布莱梅监控中心已收到9例与PPIS有关的视力损伤的病例，其中4例致

7、盲11，Aalkjer12研究认为，细胞内pH值降低可导致血管收缩。PPIS因抑制H+/K+ATP酶，降低细胞内pH值，导致视网膜血管收缩或萎缩，进而影响视力，严重可致盲。6内分泌系统的不良反响凌明德等13报道3例患者，1例28岁男患者，服用E20g，1次/日后，第2天即现兴奋、失眠、阴茎持续勃起，第10天停药后消失，第13天再次口服E，病症再次出现。另两例女患者，口服E20g，1次/日后出现月经量增多，时间延长的现象。张建志等14报道1例32岁男患者，因十二指肠球部溃疡服用E20g，1次/日，第16天时出现乳房胀痛，自觉有增大趋势，就诊于乳腺科，考虑为该药引起的男性乳房发育，停药15d后乳腺

8、恢复正常。7泌尿系统的不良反响间质性肾炎导致急性肾功能损害公认为是E治疗时的并发症之一。1992年RuffenahS15等人首先报道了E引起的急性间质性肾炎，以后报道逐年增多。从2000-2022年，新西兰不良反响监测中心已收到22例E所致急性间质性肾炎，仅2022年就有9例，此外还有潘托拉唑3例和兰索拉唑引起间质性肾炎的报道。一般认为这一不良反响较罕见。GreevasingnaN16等对两所教学医院及治疗产品管理局TGA数据库有关病例进展了回忆性分析，研究认为，质子泵抑制剂所致间质性肾炎为类效应。主要病症是非特异性的，包括不适、发热、皮疹、嗜睡、体重下降、嗜红细胞增多等。实验室检查显示嗜酸细

9、胞尿、脓尿、蛋白尿等。假如血清肌酐值异常升高时也须考虑是否有间质性肾炎。一旦出现上述病症或体征应立即停药。8血液系统损害及电解质紊乱PPIS可引起全血细胞、血小板、粒细胞减少及贫血等，林秀伟等17报告一女性48岁患者，因出血腐败性胃炎，血常规检查正常，给E40g+生理盐水200L，2d后，B减少至2.83.2109L-1，1d后停药，B逐渐上升，1周后恢复正常，随访1年半，未见异常。FrtE报告1例兰索拉唑引起的低钠血症18。9长期使用PPIS增加髋骨骨折的风险美国宾夕法尼亚大学医学院的研究人员JrdanL19等发现，患者长期使用PPIS，尤其是高剂量使用，较那些未使用PPIS的患者发生髋骨骨

10、折的风险明显增加P0.001，且时间越长风险越高。可能与胃酸抑制导致钙吸收减少有关，建议为那些有髋骨骨折风险的患者处方最低有效剂量的PPIS，并向老年患者强调摄取足量钙的重要性。10各类肌病包括肌无力、肌痛、肌炎、多肌炎等，甚至出现横纹肌溶解严重反响。罗克旺等20报道1例患者口服E40g，1次/日，14d后改为20g，1次/日，17d后患者开场出现缓慢的进展性肌无力，站立行走困难，于31d停药后病症减轻，并逐步趋于正常。病症重新出现。1/3的病例中，PPIS为单独使用的药物，结合用药的病例中，57%的报告者认为PPIS是单一被疑心的药物。其中1例病人在不同阶段分别使用3种不同的PPIS兰索拉唑

11、、埃索美拉唑、雷贝拉唑，都发生肌痛和肌无力。其中包括35例横纹肌溶解个例，16例报告有发作时间，9例在用药第1个星期发生，有4例发作在用药14d3个月，有3例发生于1.510年。12例和他汀类药物联用。11自身免疫综合征王地槐摘录22，1例62岁患家族性包涵体肌病伴严重反流性食管炎的男患者，服E20g，1次/日，2周后，自觉发热、不适、关节痛，掌指关节显著红斑样肿胀，RaynaudS现象，并出现抗核抗体，抗心肌磷脂抗体，组蛋白抗体，停药后，病症和体征缓解。提示E可能诱导红斑狼疮综合征。BurilinsnB等23研究发现，E可诱发非常规DNA合成，刺激自身免疫性抗体产生。从而可能导致自身免疫性疾

12、病，如多肌炎，多关节炎，自身免疫综合征等。同时因酸抑制剂长期使用，可能改变某些激素如胃泌素程度，诱导蛋白质合成，包括自身免疫性抗体的形成。12其他唐烽报道2例E致口腔溃疡24，E致严重脱发等25。13与其它药物互相作用由于PPIS主要由肝脏代谢，依赖多种p450同工酶主要有yp219或yp3a4代谢，因此这两种酶的诱导剂或抑制剂也可能与PPIS发生互相作用，且E和其他PPIS被公认为yp酶抑制剂。偶然PPIS会通过改变其他药物的吸收起互相作用。多数临床意义不大，但当影响治疗窗窄的药物的血药浓度时，就可能导致严重副作用。E与氯氮平联用，可使后者血药浓度急剧升高，导致不良反响发生。新西兰药品不良反

13、响监测中心已收到3例报告。提示二者联用需监测血药浓度。David21统计的病例中，有35例发生严重反响横纹肌溶解，12例是和他汀类药物联用，因他汀类药物也是通过yp3A4酶代谢，联用导致他汀类血药浓度大大增加，导致adr发生。另2例分别为E及兰索拉唑与克拉霉素间的互相影响，克拉霉素抑制yp3a酶，导致E和兰索拉唑血药浓度异常升高。雷贝拉唑由于存在非酶代谢途径，受其他药物影响较校潘妥拉唑可能与P450酶系亲和力较弱，互相作用也较少。TrgerU26报告1例潘妥拉唑与甲氨蝶呤联用导致严重肌痛，作者检测甲氨蝶呤的浓度时间曲线变化不大与潘妥拉唑合用前后，但它的代谢物7-羟基甲氨碟呤的药时曲线区别相当大

14、，0144h曲线下面积比不用潘妥拉唑高出70%，半衰期延长1倍以上81.4h/36.4h，这提示两者之间的互相作用是影响肾去除而不是肝脏代谢。说明潘妥拉唑可能与其它也经肾去除的药物起竞争作用。14与乙醇的互相作用P0.001，同时胃液内需氧菌和厌氧菌都过度生长，摄入0.6g/kg乙醇后，乙醛浓度比服兰索拉唑前大幅进步，且胃液内乙醛浓度与需氧菌计数呈正相关，这一研究中所测到的乙醛浓度有部分致癌性。所以作者认为，长期使用抑制胃酸分泌药物是引发胃癌的潜在危险因素。综上所述，PPIS的不良反响，总体上比拟稀少，但有些却可能是致命的，如过敏性休克、横纹肌溶解、爆发性肝衰竭等，临床使用过程中要注意观察，有

15、疑似病症时及时停药。【参考文献】1ukherjeeS.DiarrheaassiatedithlansprazleJ.Jgastrienterlhepatl,2022,18:602-6032ThsnRD,lestinaLS,bensenSP,etal.Lansprazleassiatedirspilitis:aaseseriesJ.AJGastrenterl,2002,97:2908-29133Besann,sinA,sahsG,etal.Sitesfreatinfthegastrih,k-atpaseithextraytplasithilreagentsJ.JBilhe,1997,272:22

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