HE4及ROMA用于卵巢癌全程管理

1、湖北省肿瘤医院 . 雷旦生.06HE4及ROMA与卵巢癌第1页 目录卵巢癌流行病学卵巢癌诊疗现实状况HE4与ROMA临床意义卵巢癌血清肿瘤标志物指南推荐第2页约20%女性会发生盆腔包块肿块或卵巢囊肿1，美国5 - 10%患者接收卵巢肿块切除手术213 - 21% 肿块为恶性肿瘤2女性疑似卵巢癌百分比非常高发病率为2.9-15.6/10万女性，平均发病率6.8/10万女性3发病率/100,000资料起源: Globocan database; http:/globocan.iarc.fr/Moore RG. and Bast RC Jr., J Clin Oncol. Sep 20;25(27)

2、:4159-61.Curtin JP. Gynecol Oncol. 1994; 55:S42-S46Globocan database; http:/globocan.iarc.fr/卵巢癌流行病学资料第3页美国疾病预防控制中心列举卵巢癌高危人群中年以上女性卵巢癌家族史女性BRCA1或BRCA2基因突变（异常），或与Lynch综合症相关女性有乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、或黑色素瘤病史女性未曾生育或不孕女性有子宫内膜异位症女性服用雌激素（不含黄体酮）以上女性卵巢癌高危人群第4页卵巢位置图盆腔深部造成不易发觉早期疾病第5页卵巢癌FIGO分期：I 期-局限于卵巢或输卵管第6页卵巢癌FIGO分期：II

3、 期-累及一侧或双侧卵巢或输卵管，伴有盆腔扩散（骨盆缘以下）或原发性腹膜癌第7页卵巢癌FIGO分期：III 期-累及卵巢或输卵管，或原发性腹膜癌，伴有细胞学或组织学确认盆腔外腹膜扩散，和/或转移至腹膜后淋巴结第8页卵巢癌FIGO分期：IV 期-腹膜外远处转移第9页诊疗时分期患者生存率%Clarke-Pearson, D.L. N Engl J Med ;361:170-7.卵巢癌：“缄默杀手”不明确症状造成多数卵巢癌发觉时已属晚期，生存率低第10页Wei K., et al., Chin J Cancer Res. Feb;27(1):38-43.卵巢癌中国不一样年纪段发病率与死亡率第11页

4、目录卵巢癌流行病学卵巢癌诊疗现实状况HE4与ROMA临床意义卵巢癌血清肿瘤标志物指南推荐第12页家族史CA-125 经阴超声检验 CT 胸片 胃肠功效评定 血常规 生化检验探查手术组织病理检验 良性恶性 盆腔肿块早期症状表现不显著或缺乏特异性卵巢癌诊疗流程现存诊疗流程难以作出正确诊疗第13页诊疗惯用两种方法：TVU（经阴道超声检测 ）CA125 （HE4前卵巢癌生物标志物金标准）TVU不能对肿块良恶性做出准确判断TVU结果准确解释需要丰富临床经验积累假阳性百分比太高临床对良恶性肿瘤判别存在困难Buys SS., et al., Am J Obstet Gynecol. Nov;193(5):1

5、630-9.卵巢癌诊疗面临挑战：良恶性判别诊疗第14页NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14.50%以上上皮性卵巢癌早期并不表示CA125 (早期敏感性低)31CA125在许多妇科良性疾病和其它系统恶性疾病中升高 (特异性低)2约20-30%上皮性卵巢癌中不表示CA125 (敏感性低)HE4与ROMA怎样助力卵巢癌早诊早治？卵巢癌生物标志物CA125：不完美“金标准”第15页 目录卵巢癌流行病学卵巢癌诊疗现实状况HE4与ROMA临床意义卵巢癌血清肿瘤标志物指南推荐第16页人附

6、睾蛋白4(HE4)生物学特点 1,2在生殖系统和呼吸系统表示卵巢癌最常见升高标志物不论疾病早期还是晚期阶段，均出现mRNA和蛋白水平表示升高对 CA125有效补充Bouchard D et al. Lancet Oncol ; 7, 16774.Hellstrm I et al. Cancer Res. , 63, 36953700.卵巢癌新型标志物第17页HE4在人附睾中发觉1HE4在部分卵巢癌组织呈过表示2HE4证实为极具潜力卵巢癌血清标志物319911999Fujirebio企业取得HE4专利首个HE4 ELISA 获欧盟CE同意研发出ROMA模型众多研究与出版文件对HE4临床作用进行了

7、验证 - 至今术后HE4水平预测复发性卵巢癌手术效果4HE4用于卵巢癌监测经过FDA同意FDA同意ROMAHE4中国人群参考区间研究结果发表5Kirchhoff C. et al. Biol Reprod. 1991 Aug;45(2):350-7.Schummer M. et al. Gene. 1999 Oct 1;238(2):375-85.Hellstrm I. et al., Cancer Res. Jul 1;63(13):3695-700.Sehouli et al., ASCO Tian Y, et. al., J Ovarian Res. Nov 9;8(1):72.HE4里

8、程碑第18页Ctrl = healthy controls; Endo = endometriosis; EOC = endometrial ovarian cancerHuhtinen, K. et al. (). Br J Cancer. 100(8), 1315-1319.HE4: 子宫内膜异位症几乎不升高HE4: 卵巢癌显著升高CA125: 子宫内膜异位症轻微升高CA125: 卵巢癌显著升高更加好判别诊疗子宫内膜异位症1、CA125在许多妇科良性疾病中升高 (特异性低)第19页卵巢癌(n=129)HE4 (-)CA125 (-)HE4 (-)CA125 (+)HE4 (+)CA125

9、(+)HE4 (+)CA125 (-)Total9% (n=12)11% (n=14)71% (n=92)9% (n=11)CA125 (+)CA125 (+)HE4 (+)82%(n=106)91%(n=117)Brown et al. (). Differential expression of CA 125 and a novel serum tumor marker HE4 in epithelial ovarian cancer, ASCO.Moore RG et al. Gynecologic Oncology , 111, 402408Allard WJ et al. Clini

10、cal Laboratory International , 3, 20-21与单一使用CA125相比，HE4能够使卵巢癌检出率提升约10%联合检测能够发觉更多卵巢癌并降低单独检测漏诊率HE4 140 pmol, CA125 50% EOC早期并不表示CA125 (早期敏感性低)第21页 HE4 in pmol/LN0.0 70.070.1 140.0140.1 500.0500.1 1500.0 1500.0卵巢癌绝经前3912(30.8%)7(17.9%)13(33.3%)5(12.8%)2(5.1%)绝经后9710(10.3%)19(19.6%)34(35.1%)28(28.9%)6(6

11、.2%)子宫内膜癌4918(36.7%)20(40.8%)9(18.4%)1(2.0%)1(2.0%)乳腺癌4722(46.8%)19(40.4%)5(10.6%)1(2.1%)0(0%)胃肠肿瘤4619(41.3%)20(43.5%)6(13.0%)1(2.2%)0(0%)肺癌235(21.7%)7(30.4%)10(43.5%)1(4.3%)0(0%)膀胱癌123(25.0%)4(33.3%)4(33.3%)1(8.3%)0(0%)肿瘤标志物临床意义现实状况与未来展望（第三版） Data on file at RocheHE4临床研究结果HE4在卵巢癌高水平表示第22页分组N平均值参考范围

12、 (95%)第95百分位值第97.5百分位值 4020145.8529.25 68.5064.9968.5040-4910247.8032.11 68.9666.3968.9650-5910454,1133.04 88.6784.3788.6760-6910859.9134.72 92.3581.9092.35 7010377.5745.18 132.00117.80132.00总体61855.3031.82 105.1090.23105.10中国表观健康人群参考值略低于国外数据（140 pmol/L）Tian Y, et. al., J Ovarian Res. Nov 9;8(1):72.

13、HE4中国多中心临床研究结果表观健康人HE4值分布第23页Tian Y, etc. J Ovarian Res. Nov 9;8(1):72.HE4水平与年纪相关HE4临床研究结果中国表观健康人群诊疗参考值第24页陈磊 中国民康医学 11期 以HE475 pmol/L，CA125 35 IU/ml作为诊疗卵巢癌标准HE4单独检测特异度和阳性预测值较高HE4+CA125联合检测可显著提升阴性预测值和诊疗准确率HE4临床意义提升阳性预测值，联合CA125有效提升阴性预测值第25页HE4临床意义：与病理组织分型相关不一样病理组织分型卵巢肿瘤HE4水平a 卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤

14、比较， P0.05, P0.01b 交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，P0.05陈霞等. Labeled lmmunoassays &Clin Meal, 第26页卵巢癌、卵巢良性疾病及正常对照三组HE4浓度水平比较 未绝经组和经绝组中，与卵巢良性疾病组和健康对照组比较，P 均0.01卢仁泉等. 中华检验医学杂志第32卷第12期HE4临床意义第27页Gynecol Oncol. Mar;136(3):562-6HE4 (pmol/L)CA125 (kU/L)CEA (ug/L)n中位数比率(%)中位数比率(%)中位数比率(%)卵巢恶性转移4068 (51-106)4334 (18-139)

15、506.0 (2-43)55上皮性卵巢癌147416 (146-870)90468 (157-1642)901.0 (1.0-2.0)10HE4临床意义判别诊疗原发性卵巢癌与消化道肿瘤卵巢转移第28页卢仁泉等. 中国癌症杂志第20卷第9期血清HE4水平出现显著下降：21例，符合率为84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4展现升高：1例HE4临床意义反应卵巢癌手术效果手术治疗25例EOC,手术后病情基本缓解第29页与CA125比较，HE4 判断更有效。Chen WT,etc al. Asian Pac J Cancer Prev,;15(1):10101-105.HE4临床

16、应用治疗疗效判断第30页89例卵巢癌 (21例I-II期，68例III-IV期；手术治疗+化疗：58例铂类有效，31例铂类耐药) 患者Kaplan-Meier存活曲线提醒：相比HE4低水平 (500pM) 患者，HE4高水平 (500pM) 患者存活率降低相比HE4低水平女性59%5年存活率，HE4高水平女性5年存活率仅为27%。风险比 = 2.2Moore, R.G. et al. Sci Rep. Jan 6;4:3574HE4水平高患者转归较差提醒HE4对卵巢癌意义重大HE4临床意义评定卵巢癌预后第31页HE4+CA125预测一线化疗后12个月内复发HE4预测二线化疗后6个月内复发Cut

17、-off: HE4 49.5 pM CA125 25 U/ml敏感性 73%特异性 100%AUC 0.93, 95% CI 0.86-1 P0.001Cut-off: HE4 50 pM敏感性 93.3%特异性 43.5%AUC 0.713, 95% CI 0.553-0.885 P=0.024Nassir M. et. al. Tumour Biol. Mar;37(3):3009-16. HE4临床意义预测卵巢癌一线/二线治疗后复发第32页病情进展(PD)、稳定(SD)与缓解(包含完全缓解和部分缓解，CR+PR）之间，HE4浓度改变率差异含有显著性(chi-square值为26.6，P

18、31.25%600631.2535 U/ml为异常)CA125HE4绝经状态公式评分RMI=U x M x CA125绝经前 PI = -12.0 + 2.38*LNHE4 + 0.0626*LNCA 125绝经后 PI = -8.09 + 1.04*LNHE4 + 0.732*LNCA 125ROMA % = exp(PI) / 1 + exp(PI) * 100患者ROC分析 (457例样本)良性 Vs. 卵巢癌良性 Vs. I-II期卵巢癌84.6%64.7%94.3% 9.7%85.3% 20.6%当特异性为75%时临床敏感性Jacobs I. et al., Br J Obstet

19、Gynaecol. 1990 Oct;97(10):922-9.Moore RG. et al., Gynecol Oncol. Jan;112(1):40-6. Moore RG. Et al., Am J Obstet Gynecol. Sep;203(3):228.e1-6.卵巢癌风险评定：RMI和ROMA第36页前瞻性研究，共入组 384例患者经过ROMA指数将人群分成低风险组和高风险组进行风险分层HE4和 CA 125 II联合应用cut-off值特异性设置为75% ：绝经期前女性ROMA 指数 11.4% = 上皮性卵巢癌高风险组ROMA 指数 11.4% = 上皮性卵巢癌低风险组

20、绝经期后女性ROMA 指数 29.9% =上皮性卵巢癌高风险组ROMA 指数 29.9% =上皮性卵巢癌低风险组Roche Elecsys HE4 Package InsertROMA临床评定第37页卵巢恶性肿瘤风险算法Risk of Ovarian Malignancy Algorithm(ROMA)绝经前绝经后 HE4权重更高 HE4特异性更高HE4和CA125权重相当 联合应用特异性更高 降低标志物阴性卵巢癌漏诊Moore RG et al. Gynecol Oncol. Feb;108(2):402-8.Moore RG et al. Gynecol Oncol. Jan;112(1)

21、:40-6. PI = -12.0 + 2.38*LNHE4 + 0.0626*LNCA 125PI = -8.09 + 1.04*LNHE4 + 0.732*LNCA 125ROMA指数 % = exp(PI) / 1 + exp(PI) * 100(exp(PI) = ePI) 11.4% 11.4%低风险 高风险 29.9% 29.9%低风险 高风险截断值基于使用罗氏平台检测结果多中心研究评定ROMA临床意义改进女性盆腔肿块卵巢癌风险评定第38页高风险人群：转诊至妇瘤专科医师 接收更加好治疗/提升生存率低风险人群：定时检验或接收后续治疗 减轻患者心理压力第39页绝经期前女性绝经期后女性盆

22、腔肿块NROMA 11.4%ROMA 11.4%NROMA 29.9%ROMA 29.9%分期 I-II EOC166 (37.5 %) 10(62.5 %)166(37.5 %)10(62.5 %)分期 I-III EOC217 (33.3 %) 14(66.7 %)349(26.5 %)25(73.5 %)分期 I-IV EOC257 (28.0 %) 18(72.0 %)5310(18.9 %)43(81.1 %)分期 III-IV EOC 91 (11.1 %) 8(88.9 %)374(10.8 %)33(89.2 %)未分期EOC 122 (16.7 %) 10(83.3 %)44

23、2(4.5 %)42(95.5 %)良性疾病157118 (75.2 %) 39(24.8 %)9371(76.3 %)22(23.7 %)超出60%上皮性卵巢癌 (EOC) 分期在 I-II期患者ROMA出现高值肿瘤标志物临床意义现实状况与未来展望（第三版） Data on file at RocheROMA临床意义：指导卵巢癌风险分层第40页217绝经后255绝经前179 Low risk76 High risk125 Low risk92 High risk0 EOC9 EOC3 EOC36 EOC472 盆腔肿块Moore, R.G. et al. (). Obstetrics and

24、 Gynecology. 118, 280-288.ROMA临床意义准确识别94% (45/48)患有上皮性卵巢癌盆腔包块患者第41页以CA 125评定(和/或影像学)盆腔及影像学检验发觉有盆腔包块女性高风险肿瘤专科手术 低风险：普通手术 盆腔恶性包块：一线治疗健康女性二线治疗妇科医生妇科肿瘤教授不足：1绝经前女性：CA 125 特异性不足以排除良性疾病不足：2单独使用CA 125会漏诊一些因为CA 125水平不升高卵巢癌疾病进展或复发CA 125监测(和/或影像学)1. R.G. Moore et al. Gynecologic Oncology 112 () 40462. Allard W

25、J et al. Clinical Laboratory International , 3, 20-21卵巢癌患者流程单一使用CA125在卵巢癌风险评定及监测中不足第42页盆腔及影像学检验发觉有盆腔包块女性健康女性+HE4 for ROMA+HE4风险评定临床获益1-2与单一使用CA 125相比， ROMA指数能够更加好评定盆腔包块为卵巢癌风险监测临床获益3与单一使用CA 125相比，CA125和HE4能够更加好监测卵巢癌疾病进展及复发妇科医生妇科肿瘤教授以CA 125评定(和/或影像学)高风险肿瘤专科手术 低风险：普通手术 盆腔恶性包块：一线治疗CA 125监测(和/或影像学)二线治疗HE

26、4, Ca125 and ROMA algorithm for differential diagnosis between benign gynaecological diseases and ovarian cancer,Blanca Ortiz-Muoz etc,Tumor Biol. () 35:72497258.R.G. Moore et al. Gynecologic Oncology 112 () 4046Allard WJ et al. Clinical Laboratory International , 3, 20-21卵巢癌患者流程联合使用HE4填补单一使用CA125不足第43页 目录卵巢癌流行病学卵巢癌诊疗现实状况HE4与ROMA临床意义卵巢癌血清肿瘤标志物指南推荐第44页卵巢癌诊疗敏感性92%敏感性特异性HE482.