2022年荣昌生物（B-9995.HK）研究报告

1、2022年荣昌生物（B-9995.HK）研究报告1、泰它西普：国内销售前景好，全球范围有望成为重磅 SLE 用药1.1、综述：从 SLE 治疗药物研发历史看泰它西普 SLE 海外 3 期临床 成功率有多大在过去超过 60 年的系统性红斑狼疮（SLE）药物研发历史上，仅有两款药物获 批，分别是 GSK 的贝利木单抗（2011 年美国 FDA 批准）和阿斯利康的 Anifrolumab（2021 年美国 FDA 批准）。大量的药物进入临床试验阶段，但绝大 部分最终失败，除了药物本身的疗效或安全性问题之外，相当比例的失败原因可 以归咎于临床试验的设计和执行。根据Current challenges

2、in the development of new treatments for lupus中的评述， 大量失败的 SLE 临床试验事后分析发现，临床试验设计的陷阱主要包括入组标 准、结局指标、试验持续时间、背景治疗等。报告进一步指出现在的临床试验范 式（trial paradigm）可能无法真实的检验出一个药物的有效性或者决定是否进一 步推进药物进入 3 期临床阶段。（1）关于入组标准，有影响。脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone）的临床试 验没有达到主要终点，但事后分析发现 SLE 疾病活动指数（SLEDAI）2 的亚组 人群达到了主要终点。另外，贝利木单抗临床试验的事

3、后分析显示 SLEDAI10 的亚组人群有进一步的获益。而这可能是因为仅接受标准治疗（SOC）的患者疗 效反应下降，因此在疾病活动程度较高的病人中，试验组和对照组的疗效差异更 容易被检测出来。（可以理解为，疾病活动程度不高的人群当中，SOC 的治疗已 经不错了，再叠加一个试验药物，可能并不能明显改善病人反应。）2）关于地理位置，有影响。国际的 SLE 临床显示，对照组（即安慰剂+SOC 组）疗效存在地区差异，比如发展中国家的病人反应更好。这可能是因为发展中 国家的 SLE 病人在进入临床试验之前未接受充分的 SOC。另外，发展中国家有 更高的感染率和试验相关的死亡，这可能是因为医疗护理水平的地

4、区差异导致。（3）关于人种差异，暂无定论。贝利木单抗的临床试验数据显示对于非洲人种 无效果，尽管临床试验中非洲人种的样本数量较少。相反的，利妥昔单抗的临床 试验亚组分析显示药物在非洲人种或西班牙裔人群中的疗效更好。但最近一些系 统综述也指出证据的整体质量不高，难以支持疗效存在人种差异。（4）关于临床终点选择，有影响。在贝利木单抗的注册性临床成功之后，SRI-4 作为主要临床终点被广泛采用。SRI-4 是个综合指标，由 SLEDAI、BILAG（英 岛狼疮评估组）和 PGA（医生总体评估）三部分组成。分析结果显示，SRI-4 的 阳性大部分贡献来自于 SLEDAI。但由于 SLEDAI 的评估不

5、包括一些器官的受累情况，所以对于少见的临床表现（clinical manifestaions），SRI-4 的评估能力可能 不足。文章进一步指出，大量临床试验数据已经产生了，是时候 FDA 就 SLE 药 物开发的指导原则进行修订，而指导原则从 2010 年制定到现在没有修改过。（5）关于血清学检测，有影响。贝利木单抗的临床试验的事后分析显示，自身 抗体血清学阳性的患者相比阴性患者的治疗效果更好。（6）关于背景治疗，有影响。背景治疗的干扰会增加 2 类错误（即实际上有差 异，统计学上认为没有差异）的发生概率。比如，对于标准治疗并没有共识，入 组病人可能接受不同程度的标准治疗。Anifrolum

6、ab 和 voclosporin 的 2 期临床显 示，在安全范围内降低 SOC（steroid tapering）的治疗，能帮助试验更好的区分 试验组和对照组的疗效。利妥昔单抗用于治疗 SLE 的 3 期临床 EXPLORER 和 LUNAR 研究未达到主要研究终点。这两个试验入组患者除了免疫抑制剂之外， 均接受了大剂量的糖皮质激素治疗，这可能掩盖了利妥昔单抗的好处。然而在观 察性研究中，有很多利妥昔单抗用于治疗难治重症 SLE 的成功报道。2019 年， 欧洲抗风湿病联盟（EULAR）在 SLE 治疗中推荐，对标准免疫抑制剂疗效不佳/ 不耐受/有禁忌的脏器受累患者，可考虑利用利妥昔单抗治疗

7、。（7）关于时间和花费成本，有影响。考虑到时间和财务成本，三期临床试验经 常缺少合适的剂量探索阶段。此外，很多临床试验使用固定剂量，忽略了患者 BMI 的影响。礼来的 tabalumab（BLys）和 UCB 的 epratuzumab（CD22）可能因 此最终失败。基于上述分析，我们认为一方面考虑到泰它西普已在国内获批治疗 SLE，这大大 降低了关于药物有效性和安全性方面的风险。另外一方面，在临床试验设计上， 公司做了非常多化解风险（derisk）的工作。1.2、泰它西普：双靶点的新型融合蛋白，双重阻断疗效佳泰它西普是公司自主研发用于治疗自免疾病的新型融合蛋白，在结构上，由人跨 膜激活剂及钙

8、调亲环素配体相互作用因子（TACI）的胞外特定的可溶性部分以 及 IgG 的 Fc 域构成。泰它西普靶向 B 细胞介导自免疾病有关的两个重要细胞信 号分子：B 淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL），从而阻断 BLyS 和 APRIL 对 B 淋巴细胞增生和 T 淋巴细胞成熟的促进作用，治疗多种自免 疾病。泰它西普国内已获批上市，美国即将开始 3 期临床。泰它西普用于治疗系统性红 斑狼疮（SLE）的适应症已于 2021 年 3 月在国内获批上市。除了 SLE 之外，公 司正在积极开展泰它西普用于治疗其他 6 种 B 细胞介导的自免疾病的临床试验， 其中视神经脊髓炎谱系疾病（N

9、MOSD）、类风湿关节炎（RA）两种适应症已进 入注册性 3 期临床阶段，干燥综合征（SS）、IgA 肾病和重症肌无力（MG）的 2 期临床试验已完成，多发性硬化症的 2 期临床正在进行中。此外，公司也在积极 拓展海外市场。目前，SLE 的 3 期临床和 IgA 申报的 2 期临床正在美国招募患者。1.3、SLE：泰它西普在 SLE 治疗领域有全球领先优势 SLE 现有疗法欠佳，急需疗效好安全性优的创新疗法SLE 疾病负担重，国内患者过百万。SLE 是一种系统性自身免疫性病，以全身 多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在着大量自身抗体为主要临床特 点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆

10、损害，最终导致患者死亡。SLE 患 病率地域差异较大，中国大陆地区 SLE 患病率约为 30-70/10 万。根据 Frost & Sullivan 的资料，2019 年全球 SLE 患病人数约为 770 万，其中中国约 103 万人。2020 中国系统性红斑狼疮诊疗指南指出：应尽可能根据患者的具体情况， 制定个性化的治疗方案。根据疾病严重程度，目前 SLE 患者可选择的治疗方案 有抗疟药（羟氯喹）、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等多种药物，其中激 素是治疗 SLE 的基础用药。轻度活动的 SLE 患者首选羟氯喹或非甾体抗炎药， 如若不能控制病情可使用激素治疗；中度活动的 SLE 患者推荐使

11、用激素治疗， 难以快速控制可以联合免疫抑制剂；重度活动的 SLE 患者推荐使用激素联合免 疫抑制剂治疗。现有疗法仍存在反应率不足、复发风险高及副作用明显等缺陷。（1）病程4 年 的 SLE 患者中，仅约 25%的患者经过治疗可达临床缓解，45%的患者将出现器 官损害。（2）复发是 SLE 患者常见的临床特点，SLE 患者 4 年内总复发风险高 达 60%。（3）此外，激素相关不良反应的发生率超过 30%，其中最常出现的近 期不良反应是胃部不适、兴奋、心悸、失眠等，长期不良反应有继发感染、脆性 骨折等，且不良反应随剂量的增加而增多。免疫抑制剂可能导致严重感染及患上 某些类型癌症的风险增加。预防、

12、减少复发和控制疾病所致的器官损害、降低患 者病死率、减小药物副反应、提高患者生存率和生活质量仍然是 SLE 治疗的长 期目标。对于难治性或复发性 SLE 患者，使用生物制剂能较为显著地增加患者完全和部 分缓解率，降低疾病活动度、疾病复发率及减少激素用药。目前对于能有效防 治疾病进展、有良好安全性并能改善患者的生命质量的 SLE 新疗法存在着大量 未满足的需求。2020 中国系统性红斑狼疮诊疗指南首次推荐生物制剂贝利木 单抗和利妥昔单抗（未获批 SLE 适应症）用于治疗难治性或复发性 SLE 患者。全球仅贝利木单抗、泰它西普、anifrolumab 三款创新药获批用于治疗 SLE。贝 利木单抗于

13、 2011 年获 FDA 和 EMA 批准上市，2019 年 NMPA 批准贝利木单抗上 市，泰它西普和 anifrolumab 去年分别在中国和美国获批上市。贝利木单抗是全 球首个获批用于 SLE 治疗的生物靶向制剂，目前贝利木单抗共获批两个适应症： （1）用于治疗正在接受标准治疗的活动性、自身抗体阳性的 5 岁及以上 SLE 患 者，（2）正在接受标准治疗的活动性狼疮肾炎成人患者。2021 年贝利木单抗全 球销售额 8.74 亿英镑，增速为 22%，其中来自美国的销售额为 7.27 亿英镑。泰它西普治疗 SLE 临床疗效优及安全性好，展现出同类最佳的潜力泰它西普在 SLE 患者中显示出良好

14、的疗效。在为期 48 周的注册性 2b 期试验中， 249 名中重度 SLE（SLEDAI 评分8 分）患者按照 1:1:1:1 的比例随机接受 80mg、 160mg、240mg 泰它西普或安慰剂与标准疗法（SoC）联合治疗。2b 期试验的主 要终点为第 48 周 SLE 应答指数 4（SRI-4）应答的患者比例。结果显示，泰它西 普干预的三组在 48 周时 SRI-4 应答率（80mg 71.0%，160mg 68.3%和 240mg 75.8%）均显著高于安慰剂组（33.9%）。* SRI-4 是一种对 SLE 疾病活动程度和药物应答情况的综合计量指标，若 SRI 下 降 4 分以上，则

15、表明对疾病活动性的改善具有临床意义。SRI-4 包括三个国际认 可指数的标准，分别是 SELENA-SLE 疾病活动性指数（SELENA-SLEDAI）、不 列颠群岛狼疮评估小组（BILAG）以及医师全球评估（PGA）。泰它西普治疗 SLE 的临床数据优于贝利木单抗和 Anifrolumab，不同剂量下的 SIR-4 应答率均更高（非头对头）。贝利木单抗的 BLISS-SC 3 期研究发现，52 周 时贝利木单抗组的 SRI-4 应答率为 61.4%，显著高于安慰剂组的 48.4%。此外， 贝利木单抗在中国、日本和韩国 49 个中心的北亚患者（SELENA-SLEDAI 评分 8 分）中进行的

16、 3 期临床发现，第 52 周时贝利木单抗联合标准疗法组的 SRI-4 应答率为 53.8%，显著高于安慰剂联合标准疗法组的 40.1%。阿斯利康靶向 IFNAR1 的 anifrolumab 在首个关键性 3 期试验 TULIP1（SLEDAI-2K6 分）中未 达到 SRI-4 评估的终点（干预组 vs. 对照组=36.2% vs. 40.4%，P=0.41），在第二 个 3 期试验 TULIP2 中把主要临床终点改为 BICLA，重新评估后才具有统计学意 义；虽然泰它西普并未和 anifrolumab、贝利木单抗进行头对头的临床研究，但 是从公开数据也可看出泰它西普疗效的优越性。泰它西普

17、在 SLE 患者中显示出良好的安全性及耐受性。在 2b 期试验中，接受 240mg、160mg 及 80mg 泰它西普治疗的干预组分别观察到 8 例（12.9%）、10 例 （15.9%）及 8 例（12.9%）严重不良事件，安慰剂组出现 10 例（16.1%）严重 不良事件。SLE 新药成功开发的难度大，泰它西普全球范围内具有先发优势尽管有较多的 SLE 新药进入了晚期开发阶段，但是绝大多数以失败告终。强生 靶向 IL-12 和 IL-23 的乌司奴单抗 3 期临床试验因未达到主要临床终点而终止。 优时比靶向 CD40L 的 dapirolizumab pegol 在 2b 期临床试验中未达

18、到主要临床终 点，但仍启动了 3 期临床试验。靶向 BLyS 的 Tabalumab 第一项 3 期临床试验 ILLUMINATE-1 未达到主要终点，第二项临床试验 ILLUMINATE-2 高剂量组 （120mg Q2W）达到临床终点，其 SRI-5 应答率为 38.4%显著高于安慰剂组的 27.7%。但是与安慰剂组相比，接受 Tabalumab 治疗的患者抑郁和自杀比例增高。 由于未达到预期效果，礼来公司已经宣布放弃 SLE 的临床开发。靶向 BLyS 的 Blisibimod 未达到 SRI-6 主要终点。默克靶向 BLyS 和 APRIL 的 Atacicept 在 2b 期临床试验

19、未达到主要临床终点，而且受试者出现免疫球蛋白降低和严重感染的 不良事件。目前在研竞品大多处于临床早期阶段，未出 POC 结果，泰它西普治疗 SLE 国内 外竞争环境好。美国进度最快的是优时比的 dapirolizumab pegol，正在处于 3 期 临床阶段，但 dapirolizumab pegol 的 2b 期临床试验未达到主要临床终点，基于 dapirolizumab pegol 在研究中展示出的有效性，优时比仍启动 dapirolizumab pegol 治疗 SLE 的 3 期临床试验。虽未进行头对头的临床试验研究，根据公开信息， dapirolizumab pegol 的疗效难以

20、匹敌泰它西普。国内有 5 款治疗 SLE 的创新药正 处于 1/2 期临床试验，已被 FDA 获批上市的 anifrolumab 正处在 1 期临床试验， 和泰它西普的研发进度差距较大。2、维迪西妥单抗：首个国产 ADC 品种2.1、综述：为何能够以 26 亿美金的交易规模重磅授权 Seagen 以及海 外确定性如何2021 年 8 月，荣昌生物与 Seagen 达成全球许可协议，将维迪西妥单抗的全球权 益授权给 Seagen；公司保留亚洲除日本及新加坡之外的权益。根据公告，公司 将收取 2 亿美元首付款、最多高达 24 亿美元的里程碑付款；除此之外，公司还 将收取产品净销售额的高个位数至百分

21、之十几的比例提成。此交易规模高达 26 亿美元，此前最高记录为百济神州的 PD-1 单抗以 22 亿美元授权给诺华。我们分析后认为该交易主要基于以下 6 点原因，前 3 点大大降低品种的海外开发 和适应症拓展的风险。后面 2 点更多是 Seagen 基于自身的发展战略以及海外市 场需求的考量。产品已获批上市，且多项 3 期临床在进行，大大降低海外开发的风险：2021 年 6 月，维迪西妥单抗在国内获批上市。同时，多项 3 期临床试验，即 GC 的确证性 3 期临床、UC 的确证性 3 期临床、HER2 低表达 BC 的 3 期临床以 及 HER2 阳性 BC 伴肝转移的 3 期临床。UC 和

22、HER2 低表达 BC 上的优异临床数据：在中国的 UC 注册性 2 期临床 数据显示，在 HER2 过表达（IHC2+或 3+）UC 上 ORR 为 50%，DCR 为 76.6%。此外，维迪西妥单抗单药治疗 UC 在中国和美国均被药监部门授予 突破性疗法（BTD），这意味着药监部门对于该品种突破性数据的认可。 C003 Cancer 研究数据显示，维迪西妥单抗单药治疗 HER2 低表达 BC 的 ORR 高达 39.6%，mPFS 长达 5.7 个月。涵盖多达 6 个癌种的临床开发计划以及试验数据：根据公司披露的临床开发 计划，目前维迪西妥单抗至少覆盖了 GC、UC、BC、NSCLC、BT

23、C、妇科 肿瘤等 6 个癌种，临床试验数目近 20 项。完善 Seagen 公司 ADC 管线的布局，且可与内部品种产生协同：Seagen 是 全球 ADC 领域的龙头企业，现在已有 3 款 ADC 产品获批上市。但 Seagen 自身并无 HER2 单抗/HER2 ADC 产品。引进 HER2 ADC 完善内部 ADC 布局。 此外，Seagen 的 Padcev（nectin-4 ADC）、Tukysa（HER2 小分子）和 Tivdak （TF ADC）分别用于治疗 UC、BC 和宫颈癌。引进维迪西妥单抗可以增强 公司在 UC 以及妇科肿瘤上的管线厚度，形成协同效应。维迪西妥单抗可以填补

24、海外 HER2 表达 UC、HER2 低表达 BC 的治疗空白： 目前海外获批的 UC 免疫疗法和靶向疗法主要集中在 PD-(L)1、EGFR、 Nectin-4 和 Trop-2 等 4 个靶点。 而有 48%的 UC 患者存在一定水平的 HER2表达。此外，海外尚无 HER2 ADC 获批用于治疗 HER2 低表达 BC，而超过 50%的 BC 患者 HER2 表达水平为低。另外，根据 Seagen 在 2021 年度业绩会的展示，维迪西妥单抗在海外的临床开发 计划明确且覆盖多个适应症。目前三项注册性临床试验已经开展或在计划当中， 包括二线 UC、一线 UC 和一线 HER2 低表达 BC

25、。另外还有涉及胃癌和其他实体 瘤的临床试验在计划当中。2.2、维迪西妥单抗：独特的分子结构赋予高疗效和高安全性维迪西妥单抗（RC48）是公司自主研发的新型 ADC，用于治疗 HER2 表达（包 括低表达）的实体瘤。RC48 的抗体部分为靶向 HER2 的人源化 IgG1 单克隆抗体， 连接子部分为 Mc-VC-PAB（可被组织蛋白酶剪切的连接子），荷载的细胞毒素为 MMAE（毒性较强的微管蛋白抑制剂）。相较于竞争产品，维迪西妥单抗亲和力更优，旁杀效应更强。维迪西妥单抗拥 有高 HER2 亲和力的新型人源化抗体，对 HER2 的亲和力比曲妥珠单抗强。所选 用的细胞毒素 MMAE 具有高膜穿透效应

26、，通过细胞毒素的胞内裂解及扩散对周 围肿瘤细胞具有较强的“旁杀效应”。 维迪西妥单抗的可酶切连接子在被肿瘤细 胞内吞且经酶切消化后，释放的连接子-细胞毒素复合物分子量较小、具备较高 的膜通透性，从而可以逸散至附近的其他肿瘤细胞（包括 HER2 不表达的细胞）， 从而带来更好的肿瘤杀灭效应，这一作用机制也被称为“旁杀效应”。此外，维迪西妥单抗的连接子肽键断裂依赖的溶酶体蛋白水解酶在血液中活性极 低，而在细胞内活性较高，使得该连接子在体循环期间维持较好的稳定性，从而 确保维迪西妥单抗的细胞毒素在血液中不释放、被肿瘤细胞内吞且连接子被细胞 内溶酶体裂解之后才释放，达到在肿瘤部位精准释放的效果、降低全

27、身性副作用。维迪西妥单抗正在开展多项临床试验，用于治疗 HER2 表达（包括低表达）的 实体瘤。其中 GC 和 UC 进展最快，上市申请已分别于 2021 年 6 月和 2022 年 1 月被 NMPA 附条件批准。此外，维迪西妥单抗治疗 HER2 低表达 BC 和 HER2 阳 性伴肝转移 BC 的注册性临床正在国内开展。其中治疗 UC 适应症在中美均获得 药监局的突破性疗法认定（BTD）。治疗 HER2 阳性伴肝转移的 BC 获得国家药 监局的 BTD 认定。在海外，维迪西妥单抗的国际化布局也进展顺利，如前所述， 多项适应症已经开展或正在计划注册性临床。2.3、胃癌：首发适应症，填补三线

28、GC 的治疗空白目前治疗 mGC 的药物疗效欠佳，整体疗效水平有待提高。（1）帕博利珠单抗、 曲妥珠单抗和化疗的联用已被 FDA 批准为 HER2 阳性 mGC/mGEJ 的一线疗法， 虽然疗效较原有治疗方案有明显的提高，但是仍需要进一步探索。（2）一线治疗 无效的 HER2 高表达晚期胃癌患者二、三线治疗选择有限。由于 T-DM1 用于 HER2 阳性 GC 患者二线治疗的临床研究失败，因此目前没有 HER2 靶点的 ADC 获批。雷莫芦单抗联合紫杉醇已被 FDA 批准用于 mGC 的二线治疗，但雷莫芦单 抗并未在国内上市。（3）三线用药阿帕替尼、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗并未 在 mGC

29、患者中显示良好的疗效，阿帕替尼三线治疗 mGC 患者的 mOS 为 6.5 个 月，纳武利尤单抗三线治疗 mGC 患者的 mOS 仅为 5.26 个月，帕博利珠单抗三 线治疗 PD-L1 CPS1 的 mGC 和 mGEJ 患者的 ORR 为 13.3%，多个国产 PD-1 抗 体在标准化疗失败的 mGC 患者中的 ORR 仅为 10%-20%。晚期胃癌的靶向药物研发难度大，维迪西妥单抗实现突破自 ToGA 研究 HER2 靶向药物证实在晚期胃癌患者中的有效性后，近 10 年来胃 癌靶向治疗探索众多而成功率却很低，尤其是针对 HER2 靶点的药物。帕妥珠 单抗、拉帕替尼和 T-DM1 在 HE

30、R2 阳性乳腺癌患者中均已获批，而在 HER2 阳 性胃癌患者中，只有曲妥珠单抗获批，其他药物均未能改善 HER2 阳性胃癌患者 的预后。目前曲妥珠单抗仍是唯一一个获 FDA 及 NMPA 批准的治疗胃癌的 HER2 靶向药物（单抗或小分子）。随着 HER2 ADC 分子设计的持续改进，HER2 阳性胃癌患者有了新的治疗选择。 第一三共/阿斯利康的 DS-8201 是第一个被 FDA 批准用于治疗 HER2 阳性胃癌的 ADC，荣昌生物的 RC48 是首个获 NMPA 批准用于治疗 HER2 阳性胃癌的 ADC。 除了 HER2 靶点的药物外，靶向 PD-1 的 Opdivo（纳武利尤单抗）和

31、 Keytruda （帕博利珠单抗）以及靶向 VEGFR2 的 Cyramza（雷莫芦单抗）也被获批用于胃 癌。维迪西妥单抗有效性和安全性优异，填补三线市场空白维迪西妥单抗显著改善末线胃癌患者的预后，疗效数据领先其它三线治疗药物。 在针对 HER2 过表达的局部晚期或转移性 GC 或 GEJ 患者的 2 期注册性临床试验 中，招募的 127 例患者均为 HER2 过度表达（IHC2+或 3+）且既往接受 2 线以上 治疗后（其中 46.5%既往治疗线数3）。试验结果显示，独立评审委员会（IRC） 评估的 cORR 为 24.4%，mPFS 为 4.1 个月，mOS 为 7.6 个月。维迪西妥单

32、抗的疗 效数据 mOS、mPFS 以及 ORR 均全面领先 CSCO 指南推荐的胃癌三线用药阿帕 替尼、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗。维迪西妥单抗的安全性数据优于已上市的 HER2 靶向药物。DS-8201 在 HER2 阳 性 mGC 的三线治疗中表现出优异的疗效，ORR 高达 40.5%，患者的 mOS 达 12.5 个月。由于 DS-8201 的药物/抗体比率（DAR）高达 8，高的载药率带来疗 效提升的同时也会影响药物的安全性。DS-8201 在 2 期临床试验 DESTINYGastric01 中有 15%的患者永久停药，其中 6%的患者因为出现间质性肺病（ILD） 和肺炎而停药，FD

33、A 也因此对 DS-8201 进行了黑框警告，安全性将是限制 DS8201 使用的重要因素。国内 GC 适应症已进入医保，先发优势明显维迪西妥单抗在国内的研发进度明显领先其它在研 ADC 药物。美国有 5 款 ADC 药物正处于临床 1/2 期。国内除了维迪西妥单抗正在进行上市后的确证性 3 期试验之外，还有 7 款 HER2 ADC 药物正在进行不同阶段的临床试验，其中进展较 快的两款药物（ARX788 和 T-DM1）处于 2/3 期。T-DM1 之前进行的针对 GC 的 临床试验失败，主要的临床终点中位总生存期未改善（T-DM1+化疗组 vs. 化疗 组 = 7.9 vs. 8.6），因

34、此 T-DM1 治疗 GC 在疗效上难以和维迪西妥单抗较量。ARX788 治疗 GC 于去年 3 月获得 FDA 的孤儿药资格认定，ARX788 在去年 CSCO 大会公布其 I 期研究 ACE-Gastric-01 的中期数据，在可评估的 27 例患者中， ORR 为 44.4%，mPFS 为 4.1 个月，mOS 为 10.7 个月。MRG002 的 I 期研究结果 显示，在可评估的 5 例既往接受 2 线治疗且曲妥珠耐药 GC 患者中，ORR 为 60%， DCR 为 80%；DP303c 治疗 GC 于 2018 年 2 月获得 FDA 的孤儿药资格认定，其 I 期临床结果还未披露。因

35、此，非头对头比较的话，考虑到样本量和入组基线情况，DS8201 的疗效显著 优于维迪西妥单抗。但 ARX788 和 MRG002 处于较早的临床阶段，样本量十分 有限，比较意义不大，而维迪西妥单抗已进入医保目录，先发优势明显。3、RC28：脉络膜及视网膜新生血管治疗领域下一代产品3.1、RC28：双重靶向机制有望提升疗效和安全性RC28 是一款靶向血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）的 创新融合蛋白产品。VEGF 是由细胞产生的蛋白质，能特异地作用于血管内皮细 胞，促使血管内皮细胞的增殖，诱导新生血管的生成以及血管渗漏的增加。研究 发现，对 VEGF 的表达进行阻断可诱导

36、血管重塑的发生，同时促使尚未成熟的新 生血管回退，因此 VEGF 是目前脉络膜及视网膜新生血管治疗的主要靶点。 RC28 通过同时阻断 VEGF 和 FGF 信号通路，双重靶向机制可有效减缓新生血管 的生长，最终减缓疾病进展。RC28 的双靶点人源化设计可以有效延长其半衰期、减少给药频率、降低治疗成 本、提升患者依从性，进一步改善患者生活质量并提升整体疗效和安全性。单 靶点抗 VEGF 疗法面临的主要挑战是当抑制 VEGF 通路时，其他促血管生成因 子（如 FGF-2）的表达可能被上调， 相比于其他已上市或在研的单靶点抗 VEGF 疗法，RC28 通过抑制 VEGF/FGF 双靶点，能更有效地

37、抑制多种眼科疾病有关的 眼底血管新生。目前 RC28 用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病黄斑水肿 及糖尿病视网膜病变等 3 种眼科疾病在国内处于 Ib 期或 2 期临床研究阶段。3.2、湿性 AMD：抗 VEGF 治疗为标准疗法，减少给药次数是核心研 发方向之一年龄相关性黄斑变性(AMD) 是由各种因素诱导并与年龄相关的一组黄斑疾病。 其共同特点是黄斑部视网膜及其下的营养结构视网膜色素上皮和脉络膜发生病变， 并导致患者视功能障碍和中心视力进行性下降。AMD 可分为湿性 AMD 和干性 AMD，其中湿性 AMD 以黄斑区脉络膜新生血管(CNV)、视网膜色素上皮脱离、 黄斑区水肿和出血为主要特

38、征，干性 AMD 则以黄斑区地图样萎缩为临床特征， 晚期干性 AMD 可发展为与湿性 AMD 共存状态。湿性 AMD 是全球 60 岁以上老 年人致盲的主要原因。湿性 AMD 的患病率随着年龄增加而上升，老龄化社会大有可为。AMD 的发病 年龄一般在 50 岁左右。随着人口老龄化的发展以及电子产品的普及导致眼底疾 病增加，湿性 AMD 的诊断和治疗成为治疗的热点和难点。根据 Frost & Sullivan 的资料，2019 年美国的湿性 AMD 患者人数达到 184.18 万例。2019 年中国湿性 AMD 患者人数为 364.74 万例。抗 VEGF 疗法为湿性 AMD 的标准疗法，但仍存

39、在未满足的临床需求湿性 AMD 患者的治疗选择主要为抗 VEGF 生物疗法、光动力疗法或玻璃体切 割术，抗 VEGF 生物疗法因疗效更好、安全性更高以及副作用更少，已成为治 疗湿性 AMD 的标准疗法。临床治疗湿性 AMD 的主要目标是最大限度抑制脉络 膜新生血管（CNV）形成，消除出血、水肿和渗出，最大程度保存并改善患者 中心视力，停止或延迟疾病的进展。VEGF 在 CNV 形成中起着重要的作用， 抗 VEGF 药物玻璃体内注射可特异性地抑制局部组织中 VEGF 的表达，进而抑制新 生血管的生成和进展，改善视网膜、脉络膜微血管的通透性，进而改善 AMD 患 者的视力及黄斑水肿情况。雷珠单抗、

40、阿柏西普、brolucizumab 以及康柏西普是目前国内外上市的抗 VEGF 生物疗法的主要产品。雷珠单抗是人源化的 VEGF 重组 VEGF 单克隆抗 体片段（Fab），可抑制人 VEGF-A 表达，在临床应用中需关注其免疫原性所致 的不良反应。康柏西普和阿柏西普为非抗体的重组人氨基酸序列蛋白，可最大程 度地降低免疫原性。Brolucizumab 是人源化单链抗体片段，靶向所有类型的 VEGF，给药频率比阿柏西普和雷珠单抗低。2021 年 10 月，FDA 批准罗氏的雷 珠单抗 PDS 给药系统 Susvimo（雷珠单抗注射液 100mg/ml）上市，用于治疗之 前对至少两种抗 VEGF 疗法有反应的 wAMD 患者，Susvimo 将 wAMD 患者眼球 注射次数减少