病例分析31例难治肾综患儿糖皮质激素和重组人生长激素相互作用的

1、病例分析（三）1 例难治肾综患儿糖皮质激素和重组人生长激素相互作用的病例分析2017 届学员：指导老师：/珊广州市妇女儿童医疗中心 临床药师培训小儿用药专业前言肾病综合征是由于肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增加，大量的血浆蛋白自尿中丢失，并引起一系列的病理生理改变的临床综合征。口服糖皮质激素是儿童肾病综合征的一线治疗药物1。长期、大剂量的糖皮质激素治疗影响肾脏、肠道对钙的吸收，抑制成骨细胞形成，延长破骨细胞的，加速成骨细胞和骨细胞的调亡。抑制生长激素的，对蛋白质、脂肪等多种物质代谢的影响，造成2-4。重组人生长激素具有刺激骨骺端软骨细胞肾病综合征患儿的生长发育分化、增殖，刺激软骨基质的增长，促

2、进全身蛋白质的，调解脂肪的代谢，促进生长的作用。有重组人生长激素能够减少或部分抵消糖皮质激素所引起的生长发育的作用5。参照不同生产厂家说明书，提示重组人生长激素和糖皮质激间可能存在着相互作用。现对一例难治性肾病综合征患儿联合使用糖皮质激素和重组人生长激素是否存在相互作用的病例分析如下：一、病史摘要号 0596898基本资料：患儿，男，8岁，体重 20kg，身高 104cm，主诉：确诊肾病综合征6年余，尿蛋白转阳性24天。现病史：患儿 6 年前（2011.6）因双眼睑浮肿在我院住院治疗，为肾病综合征。2011.6.21 开始口服足量激素（甲泼尼龙片 20mg qd）治疗。口服激素 2 月尿蛋白转

3、阴后，激素逐渐减量至 10mg/d，定期查尿蛋白均为。2012.1-2017.2期间有 13 次复发，期间有根据复况加用吗替麦考酚酯或他克莫司或三药联合及环磷酰胺冲击治疗。2017. 2 患儿甲龙片剂量为 8mg qd，在我院行骨龄检查：骨龄相当于3 岁左右水平，身高 100cm,明显低于同龄儿童。2017.4排除症后予生长激素治疗，出院后甲泼尼龙片单日 6mg，双日 4mg，他克莫司胶囊 1mg bid，重组人生长激素剂量为 3iu IH qd（睡前）。2017.5 甲龙片调整为 4mg qd。2017.6 甲龙片减量至 2mg qd，他克莫司改为 0.75mgbid，期间监测尿蛋白，201

4、7.7.16 他克莫司改为 0.5mg bid，家属诉监测尿蛋白（+）至（+）。2017.8.4 他克莫司剂量改为 0.75mg bid，今到门诊查尿常规提示尿蛋白（+），8 月 9 日收入院治疗。患儿入院为难治性肾病综合征，入院后予以调整甲泼尼龙片剂量为8mg/d，他克莫司胶囊 0.75mg/bid，药师建议停用了重组人生长激素治疗。入院第 3 天，查 24 小时尿蛋白定量 4.84g，定性为 4+，他克莫司 8.39ng/ml。入院第 6 天，尿蛋白定性为 4+，调整甲龙片至足量 24mg po qd 治疗。入院第7 天，查炎症指标正常，激素加量后无不适，精神、反应好，予以带药出院。出院带

5、药为甲龙片 24mg po qd，他克莫司胶囊 0.75mg po bid，维 D 钙咀嚼片 1 片 po bid，L-谷氨酰胺胍仑酸钠颗粒 0.67g po qd，片 5mgpo qd，肾炎康复片 0.96g po tid。二、分析1、糖皮质激素、生长激素对肾病综合征患儿生长发育的影响。糖皮质激素通过影响影响肾脏、肠道对钙的吸收，导致负钙平衡，抑制骨骼形成，增加骨钙溶解2。抑制生长激素的6。促进蛋白质分解和抑制蛋白质，造成负氮平衡，可引起儿童生长发育迟缓。研究表明 GC 对生长发育的影响与使用的时间及剂量密切相关，最高的骨丢失率在 GC 治疗的前 3-6 个月内发生，持续使用有所增加。在 4

6、-17 岁儿童使用激素疗程大于 3 个月时，应尽早的补充钙剂（100mg）和维生素 D(400IU)9。指南：在需要类固醇治疗疗程大于 6 个月或剂量大于 0.75mg/kg.d 的儿科肾病综合征患者中，应尽快通过使用免疫抑制剂如环孢菌素来减少或停止使用类固醇剂量，以避免与生长缺陷10。临床观察证实，生长激素替代治疗可明显改善糖皮质激素导致的 NS 患儿生长发育迟缓现象，使其线性生长明显加快11。患儿肾病综合征 6 年，长疗程的服用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。患儿 8 岁，体重 20kg,身高 104.2cm，骨龄相当于3 岁左右水平。跟同龄儿童相比患儿存在明显的生长发育。其原因有长疗程的使用

7、糖皮质激素抑制生长发育，同时肾病综合征疾病本身对患儿的生长发育有一定的影响。2、糖皮质激素跟重组人生长激素的相互作用2.1 糖皮质激素对生长激素的影响：生长激素（GH）发挥促生长的作用通过 GH-IGF-1 轴来实现。GH 在肝脏中促进胰岛素样生长因子（IGF-1）的与，IGF-1 是生长激素刺激生长的主要介质。目前关于糖皮质激素对生长激素的影响有两种不同的观点：（1）生长介素假说：认为 GC 通过干扰 GH-IGF-1 轴的表达而出现生长迟缓。大剂量GC 抑制肝脏 IGF-1 的与，降低IGF-1 浓度，而出现生长迟缓。（2）生长激素抵抗：大剂量 GC 使靶GH、IGF-1 受体表达减少，外

8、周组织对 GH、IGF-1 的敏感性降低，而出现生长激素抵抗7。重组人生长激素替代治疗的临床试验得出在接受低剂量（0.1 mg/kg/d）的患者中生长速度可达到较高的水平。当剂量为每天 0.1 至 0.35mg/kg 时，观察到中等生长反应。在接受（ 0.35mg / kg .d）的患者的线性生长没有增加8。这与药品更高剂量说明书的的观点相同。故大剂量的糖皮质激素会抑制生长激素的促进生长的作用。在需要大剂量糖皮质激素治疗应暂停生长激素的使用。患儿在 4 月开始使用重组人生长激素治疗，治疗后激素逐渐减量，5 月8 月期间糖皮质激素用量都在 0.25mg/kg.d 以下。患儿生长激素治疗 4 个月

9、，身高增长 4.2cm，说明在小剂量的糖皮质激素治疗时重组人生长激素治疗有较好的促生长的作用。患儿入院后，因剂量为 0.5mg/kg.d0.35mg/kg.d，通过上面分析，药师建议患儿暂停重组人生长激素的治疗以降低治疗费用，减少药物不良反应。待病情缓解，激素逐渐减量后再考虑使用。2.2 生长激素的影响对糖皮质激素的影响：生长激素对糖皮质激素的作用机制主要有：（1）重组人生长激素干扰了 11-羟类固醇脱氢酶（11-HSD1 在体内可将无活性的可的松转化为有生物活性的氢化可的松）的活性使可的松向皮质醇转化减少。（2）重组人生长激素使皮质醇结合球蛋白减少，加速皮质醇的外周代谢。临床试验证明 GH

10、对 GC 的影响与重组人生长激素使皮质醇结合球蛋白减少及生长激素通过抑制 11-HSD1 的活有关，而后者为主要机制12。患儿使用生长激素治疗期间，性影响皮质醇的GH 给药剂量在剂量范围内，且患儿服用糖皮质激素为甲泼尼龙片，无需在肝脏中经过 11-HSD1 的生物转化作用。故药师认为生长激素对糖皮质激素的影响不是患儿此次复发的主要原因，对患儿家属进行宣教，减少家属的对重组人生长激素用药的过分担忧。2.3 药物联用不良反应的发生：糖皮质激素促进糖异生，增加肝糖原的，抑制肝外组织对糖的摄取利用，因而使血糖浓度升高。长期大剂量的皮质醇则出现血糖升高，甚至出现类固醇性糖尿。重组人生长激素可引起一过性高

11、血糖现象，常在用药后或停药后恢复正常。故量药合用时可能加重高血糖的风险。药师通过了解患儿病史患儿治疗期间未出现高血糖，提醒患儿家属及医生，在两药联合使用时应注意监测患儿血糖。三、小结长疗程、大剂量的糖皮质激素治疗造成患儿生长发育，在小剂量糖皮质激素维持治疗时生长激素替代治疗有较好的促进生长的作用。在需要较大剂量的糖皮质激素治疗时，生长激素促进生长的作用受到抑制。常规剂量的生长激素替代治疗对无需在肝脏中生物转化的药物（甲泼尼龙）无明显相互作用。患儿入院糖皮质激素增加剂量后药师建议停用重组人生长激素治疗减少药物治疗费用及药物不良反应。告知患儿家属生长激素对糖皮质激素的影响不是患儿肾病综合征本次复发

12、的主要。在两种药物合用时糖皮质激素建议选择无需肝脏转换的甲泼尼龙或龙等制剂，还应注意监测患儿血糖等指标。参考文献1诸福棠.实用儿科学第 7 版下册，人民卫生：2002,1729-17312等，糖皮质激素对儿童生长发育及骨骼健康的影响J，国外医学儿科学分册，2003,30（9）:279-2803 Mir Sadat-Ali,Osteoporosis prophylaxis in patients receiving chronic glucocorticoid therapy，Ann Saudi Med. 2009，29(3): 215218.4 Loke KY，et al. Efficacy

13、and safety of oneyear of growth hormone therapy in steroid dependent nephrotic syndromeJ. J Pediatr，1997，130（5）： 793-7995，糖皮质激素对肾病综合征患儿生长发育的影响J，中国实用儿科学杂志，2015,30（4）:306-3086 Robson H et al,eractions betn GH,IGF-1,glucocorticoids,andthyroid hormones during skeletal growth,pediatr res,2002,52:137-1477

14、 Rivkees, S A;Danon, M;Herrin,Prednisone dose limiion of growthhormone treatment of steroidinduced growth failure Pediatr: 1994, 125 (2):322-3258 Lenore Buckley,1 Gordon Guyatt,American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and Treatment of GlucocorticoidInduced Osteoporosis,American

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