计算机辅助药物设计课件

1、 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计的概念 药物设计的理论基础结合自由能的计算 基于受体的药物设计计算机辅助药物设计的概念 计算机辅助药物设计方法(computer-aided drug design， CADD)是药物分子设计的基础，是新药研究的工具，它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其他内源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。计算机辅助药物设计方法分类(1)基于受体结构的药物分子设计方法(receptor-based drug design)，也称为直接性药

2、物设计方法。其前提条件是受体的三维结构为己知，或者可以通过同源建模(homology modeling)的方法得到。常用的方法是分子对接虚拟筛选和重新配体设计。(2)基于配体(小分子)的药物分子设计方法(ligand-based drug design)，也称为间接性药物设计方法。这类方法经常应用于缺乏受体结构的情况。这一方法主要包括定量构效关系方法和药效团模型方法。基于受体/配体结构的药物设计流程图 基于受体结构的药物设计 基于配体结构的药物设计 药物设计的理论基础受体与配体受体(receptor)：是一种客观存在的生物大分子(蛋白质、肤类)，是细胞表面或亚细胞组分中的一种天然分子，可以识别

3、并特异性地与具有生物活性的化学信号物质结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，最后导致该信号物质特定的生物学效 。配体（ligand）是能够与受体产生特异性结合的生物活性分子，一般为小分子化合物，配体有内源(如激素、神经递质、细胞因子等)和外源(如药物分子等)之分。药物设计的理论基础受体的主要特性：（1）受体与配体结合的特异性。（2）高度的亲和力。（3）受体与配体结合的饱和性。受体的主要类型：离子通道受体 、G-蛋白偶联受体 、跨膜激酶活性受体 、细胞内受体 理论计算方法 3.分子动力学（牛顿力学） 分子动力学模拟过程示意图 常用的分子动力学方法模拟退火算法蒙特卡洛方法 结合自由能的计算 许多

4、药物和其他的生物分子的活性都是通过与受体大分子之间的相互作用表现出来的，所以受体和配体之间结合自由能评价是基于结构的计算机辅助药物分子设计的核心问题。常用方法：自由能微扰/热力学积分方法线性相互作用能方法打分函数基于受体的药物设计 基于受体的药物设计(receptor-based drug design)：以药物作用的对象一一靶标大分子的三维结构为基础，研究小分子与靶标分子的相互作用，设计出从空间形状和化学性质两方面都能很好地与靶标分子结合口袋( binding pocket)相匹配的药物分子。设计方法：重新配体设计（de novo ligand design) 分子对接虚拟筛选(molecu

5、lar docking virtual screening )重新配体设计常用软件LUDI、LigBuilder、Leapforg、GROW、SPROUT活性位点分析软件GRID、MCSS、GREEN、HINT分子对接虚拟筛选分子对接：是指两个或多个分子通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程。 分子对接虚拟筛选：首先要建立大量化合物(如几十至上百万个化合物)的三维结构数据库，然后将库中的分子逐一与靶标分子进行对接(docking)，通过不断优化小分子化合物的位置取向(orientation)以及分子内部柔性键的二面角(构象)，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能。核

6、心问题如何找到最佳的结合位点如何评价对接分子之间的结合强度分子对接虚拟筛选分子对接种类刚性对接：指在对接过程中，研究体系(受体和配体)的构象不发生变化。适合考察的体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质和核酸之间的对接。半柔性对接：指在对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化。适合处理大分子和小分子间的对接，对接过程中，小分子的构象一般是可以变化的，但大分子是刚性的。柔性对接：指在对接过程中，研究体系的构象基本上是可以自由变化的。一般用于精确考虑分子间的识别情况。分子对接虚拟筛选分子对接种类刚性对接：指在对接过程中，研究体系(受体和配体)的构象不发生变化。适合考察的体系，如蛋白质和

7、蛋白质间以及蛋白质和核酸之间的对接。半柔性对接：指在对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化。适合处理大分子和小分子间的对接，对接过程中，小分子的构象一般是可以变化的，但大分子是刚性的。柔性对接：指在对接过程中，研究体系的构象基本上是可以自由变化的。一般用于精确考虑分子间的识别情况。(3)使用Dock Prep tool将受体部分的参数补全; (4)选择加氢算法，对受体结构加氢并优化氢的坐标和选择氨基酸残基质子化的状态;(5)将受体文件存为mo12格式;(6)删除受体文件中所有的氢，并将重原子存储为pdb格式的文件。第二步:准备配体文件。具体步骤如下:(1)在Chimera中打开受体pdb文件;(2)选择并删除文件中除了配体之外所有的信息; (3)删除两个配体分子中的任意一个留下另一个; (4)给配体加氢;(5)给体系加电荷，方法:用Chimera