高血压联合治疗

1、高血压联合治疗第1页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五降压治疗与心血管危险控制的基本观点长期有效降压治疗能显著减少心脑血管病发生率 降压治疗的益处主要来自血压降低 获益大小受患者心血管危险程度,血压控制目标水平,治疗方案降压以外有利作用或不利作用的影响第2页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五降压治疗的益处收缩压降低1012mmHg或舒张压降低56mmHg第3页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五目前公认的降压目标一般 140/90mmHg老年人 150/90mmHg糖尿病 、心血管病、肾病 130/80mmHg第4页，共83页，2022年，5

2、月20日，1点3分，星期五高血压为什么需要联合降压治疗 (1)高血压是一种多因素疾病,发病机制非常复杂 血容量过多 RAAS,交感神经 内皮功能等 一类药物只针对一种发病机制,难以对所有病人有效 一种降压药降压达标率只有4050%第5页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五高血压为什么需要联合降压治疗（2）单药治疗剂量倍增,降压疗效并不相应倍增而副作用却明显增加 不同作用机制降压药小剂量联合应用,可增加降压疗效,而不增加副作用 两种降压药的有些副作用可能相互抵消或减轻第6页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五高血压为什么需要联合降压治疗（3）不同峰效应时间药物联合

3、应用可以延长降压作用时间 卡托普利 单用 每日服药23次卡托普利+氢氯噻嗪 每日只需服药1次第7页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五高血压为什么需要联合降压治疗（4）联合治疗可能加强靶器官保护作用 利尿剂对脑卒中有保护作用 ACEI对脑卒中和肾有保护作用 利尿剂+ACEI 更好控制血压 对脑卒中和肾更好的保护作用第8页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五HOT 研究单药治疗和联合治疗的情况比较90mmHg85mmHg80mmHgDBP全球亚洲SBP/DBP144/85142/83140/81SBP/DBP136/80133/79132/78第9页，共83页，2

4、022年，5月20日，1点3分，星期五INVESTALLHATLIFEINVESTInternational Verapamil SR-Trandolapril StudyVera tran Chlor Aml Lis Los Aten 140/90mmHg病人数%第10页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五INVEST需2种以上降压药 82%需3种以上降压药 51%单药治疗 18%第11页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五联合治疗是高血压临床实践中最广泛应用的治疗方案第12页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五降压药物数量控制血压要用多少种药

5、物第13页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五%(卡托普利)(非洛地平)(拜新同)单一药物降压有效性第14页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五临床上常用的降压药利尿剂:排钾利尿剂,保钾利尿剂CCB:DHP-CCB,NDHP-CCB受体阻滞剂:美托洛尔,比索洛尔,阿替洛尔等ACEI:卡托普利,福辛普利,依那普利,苯那普利等ARB:氯沙坦,厄贝沙坦,替米沙坦等 1受体阻滞剂:特拉唑嗪,多沙唑嗪等抗交感神经药物:利血平等中枢降压药:可乐定,甲基多巴,莫索尼定等第15页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五高血压联合治疗的原则不同作用机制降压药联合(如A

6、CEI/ARB+利尿剂/CCB)相同作用机制药物联合(如DHP-CCB+NDHP-CCB, ACEI+ARB) 副作用相互抵消或减轻的药物联合(如DHP-CCB+ B,CCB+ACEI)第16页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五血压形成机制血压与 心输出量(CO)成正比 外周阻力(SVR)成正比CO = SVHR (心肌收缩力心率) SVR (小动脉直径)第17页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五根据不同作用机制选择联合用药(1)CO SVR利尿剂 CCB ACEI受体阻滞剂 ARB 第18页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五根据不同作用机

7、制选择联合用药(2) 减少血容量 RAAS抑制 D ACEI ARB CCB -B 第19页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五ESC/ESH联合用药选择利尿剂1BBCCBARBACEI红线为最值得推荐的联合绿线为目前证据不足的联合第20页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五 ABCD联合治疗方案第三步第二步第一步年龄55岁和非黑人年龄55岁或黑人A 或B C或D A或 B + C或 D A或B + C + D加用a阻滞剂、螺内脂或其它利尿剂 第四部年龄55岁和非黑人 第21页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五 NICE联合治疗方案年龄55岁或

8、任何年龄黑人C或D年龄10mU/L)肾素 （10mU/L) 螺内脂C+ARB 螺内脂C+ARB+多沙唑嗪第24页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五不宜联合应用的几种情况疗效不互补:相同作用机制的不同种药物 如尼群地平和硝苯地平 卡托普利和依那普利副作用可能会叠加的药物 如受体阻滞剂和NDHP-CCB ACEI/ARB和保钾利尿剂第25页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五联合治疗方案 (1)ACEI/ARB+利尿剂（NICE指南推荐的两种联合治疗方案之一）降压疗效互补: ACEI/ARB抑制RAAS,利尿剂减少血容量利尿剂可以延长ACEI/ARB作用时间,使降

9、压更平稳 不良反应抵消:利尿剂引起的低钾,RAAS激活,胰岛素抵抗,糖耐量异常,血尿酸升高可被ACEI/ARB抵消第26页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五联合治疗方案 (2)ACEI/ARB + CCB （NICE指南推荐的两种联合方案之一）降压协同作用:两者都使SVR减小不良反应抵消:CCB引起的交感神经兴奋及踝部水肿可被ACEI/ARB抵消 其它方面的作用:ACEI/ARB可抑制心肌重构,保护肾功能,减少蛋白尿,CCB有抗心绞痛的作用对血糖和脂质代谢无不良影响第27页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五NICE联合治疗研究(Nifedipine and

10、Candesartan Combination) 硝苯地平控释片联合小剂量坎地沙坦治疗原发性高血压研究J hypertens. 2005; 23: 445-453.第28页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五NICE试验：拜新同联合ARB Vs ARB单药加量联合治疗方案更有效提高血压达标率J hypertens. 2005; 23: 445-453.第29页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五NICE研究：拜新同ARB更有效降低UAE7525中位数P0.05P0.05NSNS8周16周 ARB加量 （n=52）拜新同联合ARB（n=49）61.940.567.

11、662.3050100150200UAE（ mg/g Cr）注 UAE：尿白蛋白排泄率J hypertens. 2005; 23: 445-453.第30页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五ASCOT-BPLA病例数 19342例治疗分组 培哚普利+氨氯地平 (A+C) 阿替洛尔+苄氟噻嗪 (B+D) 血压平均差异 2.7/1.9 mmHg (A+C优于B+D)第31页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五ASCOT-BPLA 结果(1) 致死和非致死卒中 23%(P=0.0003)(5) 新发糖尿病 30%(P0.0001)(3)心血管死亡 24%(P+0.0

12、01)(2) 总的心血管事件及血运重建 16%(P0.0001)(4)全因死亡 11%(P=0.0247)第32页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五ACCOMPLISH研究比较CCB+ACEI和ACEI+HCTZ11462名高危高血压患者平均随诊39个月入选人群： -年龄55岁 -SBP160mmHg 或正服用降压药 -有心血管或肾脏病或靶器官损伤的临床证据 （Kenneth A et al.AJH2004,17:793-801)第33页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五ACCOMPLISH 研究氨氯地平5mg 氨氯地平5mg 氨氯地平10mg 加用其他 贝

13、那普利20mg 贝那普利40mg 贝那普利40mg 降压药 （n=5713)贝那普利20mg 贝那普利40mg 贝那普利40mg 加用其他 HCTZ12.5mg HCTZ12.5mg HCTZ25mg 降压药 (n=5733) 第34页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五ACCOMPLISH 研究一级终点（心血管发病率和死亡率） -心血管死亡 -非致死性心梗 -非致死性卒中 -因不稳定性心绞痛入院 -冠脉重建操作（PCI或CABG） -猝死复苏第35页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五ACCOMPLISH研究氨氯地平贝那普利HCTZ贝那普利SBP（mmHg)1

14、29.3130DBP (mmHg) 71.1 72.8第36页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五ACCOMPLISH研究血压差异0.7/1.6 mmHg一级终点（混合CV发病率/死亡率）20% -心血管死亡 19% -非致死性心梗 19% -非致死性卒中 13% -不稳定性心绞痛入院 26% -冠脉重建操作 15%第37页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五ACCOMPLISH研究 ACCOMPLISH研究再一次证明： ACEI+CCB可能是比较优越的联合治疗方案第38页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五306090心肌梗死后无心脏事件存活A

15、 pilot study无事件存活%Trandolapril+Verapamil (n-51)Trandolapril (n=49)P0.01HR=0.35(0.150.85)时间(天)From:Hanson JF et al.Am J Cardiol.1996,77:16D21D第39页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五%ACEI+CCB对蛋白尿的影响*#Trandolapril (n=12)Verapamil (n=11)Trandolapril+Verapamil ( n=14)* 与基线比较 P0.05# 组间比较 P0.05From:Bakris GL et al.

16、Kidney Int 1998,54:1283-1289第40页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五与基线相比变化率%ACEI+CCB 对血脂的影响TRAVEND第41页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五血糖小于126mg/dl病人(%)0周 24周Fnal/hydrochlor0周 24周Trando/veropACEI+CCB 对血糖的影响TRAVEND第42页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五蛋白尿变化率%ACEI+CCB 对蛋白尿影响PROCOPA非糖尿病肾病1.0001.0000.0090.0010.0180.002第43页，共83

17、页，2022年，5月20日，1点3分，星期五CCB引起踝部水肿机制CCB毛细血管静水压降低小动脉扩张小静脉不扩张CCB+ACEI/ARB组织水肿小动脉扩张小静脉扩张毛细血管静水压增高组织水肿消失第44页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五%5/20mg 5/10mg(n=37) (n=138)10mg 5mg(n=144) (n=144)踝部水肿From:Conns Therapy.Philadelphia:WB Saunders 2003第45页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五42%完全消失43%改善13%无变化2%恶化改善率%氨氯地平/苯那普利联合治疗4

18、周末踝部水肿改善率From:Messerli FH,Grossman E.Am J Hypertens.2002,15:1019-1020第46页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五联合治疗方案 (3)CCB+受体阻滞剂降压疗效互补: CCB减少SVR和血容量, 受体阻滞剂减少CO不良反应抵消:CCB可抵消受体阻滞剂引起的SVR增高, 受体阻滞剂可抵消CCB引起的交感神经兴奋(心悸等) 抗心绞痛作用增强第47页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五联合治疗方案 (4)NDHP-CCB+利尿剂降压疗效互补: CCB减少SVR,利尿剂减少血容量不良反应抵消:利尿剂激活

19、交感神经和RAAS可被NDHP-CCB抵消 缺点:CCB引起的踝部水肿不能被利尿剂消除(DHP-CCB和利尿剂联合都有激活交感神经和RAAS作用,因而不是最好的联合第48页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五联合治疗方案 (5)受体阻滞剂+利尿剂降压疗效协同: 受体阻滞剂使CO降低,利尿剂使血容量降低不良反应抵消:利尿剂引起的交感神经兴奋可被抵消受体阻滞剂 其它作用:利尿剂可缓解心衰症状, 受体阻滞剂可改善心衰预后缺点:对血糖,血脂,血尿酸代谢有不利影响,因而合并糖尿病,痛风及高脂血症者不宜使用第49页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五联合治疗的方案 (6)A

20、CEI/ARB+ 受体阻滞剂降压疗效:有待进一步积累经验血管紧张素原B肾素A A ACEACEI疗效相互拮抗血管紧张素原B肾素A A 相互加强ACEACEI第50页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五联合治疗的方案 (6)ACEI/ARB+ 受体阻滞剂高血压合并心衰:已证明有效COMET: 1 受体阻滞剂+ACEIVal-HeFT: ARB+受体阻滞剂三联治疗: 受体阻滞剂+ ACEI+ ARB 未证明有效(Val-HeFT)第51页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五联合治疗方案 (7)ACEI+ARB血管紧张素原A A ACEIAT1AT2ARBARB可消除

21、ACEI引起的A ,醛固酮升高,因而可能有协同降压作用旁路第52页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五联合治疗的方案 (7) ACEI+ARB器官保护方面的协同保护作用心功能,蛋白尿CALM, Val-HeFT,CHARM-added第53页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五联合治疗的方案 (7) ACEI+ARB目前只用于重度高血压或合并心衰,蛋白尿病人的最后选择第54页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五ACEI+ARB是否是一种合理的选择？CHARM-added(2548人）研究：对于已经服用ACEI或受体阻滞剂的慢性心衰患者，加用坎地沙

22、坦可以进一步减少心血管死亡和住院治疗的危险15%COOPERATE（336人）试验：无糖尿病的肾病患者，ACEI联合氯沙坦与ACEI或ARB单用相比，更有效的降低联合终点，改善尿蛋白的排泄第55页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五ACEI+ARB 是否是一种合理的选择？ ONTARGET 研究雷米普利（10mg) vs 替米沙坦 (80mg)vs 雷米普利(10mg)+替米沙坦(80mg)40 个国家733个中心25620个病人随机、双盲、双模拟随访56个月，99.8%的结果经过查证第56页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五ONTARGET研究的结果 结果

23、替米vs雷米 联合用药vs雷米 RR(95%CI) RR（95%CI）CV死亡/MI/卒中/CHF入院 1.01(0.94-1.09) 0.99(0.92-1.07)CV死亡/MI/卒中 0.99(0.91-1.07) 1.00(0.93-1.09)MI 1.07(0.94-1.22) 1.08(0.94-1.23)卒中 0.91(0.79-1.05) 0.93(0.81-1.07)CHF 入院 1.12(0.97-1.29) 0.95(0.82-1.10)CV死亡 1.00(0.89-1.12) 1.04(0.93-1.17)非CV死亡 0.96(0.83-1.10) 1.10(0.96-1

24、.26)任何死亡 0.98(0.90-1.07) 1.07(0.98-1.16) 第57页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五ONTARGET 研究的结果 结果 雷米（%） 替米（%）联合用药（%）替米vs雷米 联合vs雷米 P值 P值 低血压 1.7 2.7 4.8 0.001 0.001 晕厥 0.2 0.2 0.3 0.49 0.03 咳嗽 4.2 1.1 4.6 0.001 0.19 腹泻 0.1 0.2 0.5 0.20 0.001 血管性水肿 0.3 0.1 0.2 0.01 0.30 肾损伤 0.7 0.8 1.1 0.46 0.001ACEI 组咳嗽、血管性水肿

25、出现更多ARB组低血压出现更多联合用药组低血压、晕厥、腹泻、肾损伤出现更多 第58页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五ONTARGET 研究的结论与雷米普利和替米沙坦单用相比，联合疗法不能进一步降低主要终点，反而会增加不良反应事件Venkata Ram医生评论：“ACEI和ARB没有必要联合使用”第59页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五联合治疗的方案 (8)抗交感神经药物+利尿剂降压疗效互补: 降低血管阻力+减少血容量部分抵抗利尿剂的不良反应(激活交感神经活性) 缺点:副作用较多(中枢抑制,代谢紊乱) 尚无循证医学证据第60页，共83页，2022年，5月2

26、0日，1点3分，星期五联合治疗的方案 (9)保钾利尿剂+排钾利尿剂降压协同:可增加降压疗效减少低血钾或高血钾发生 缺点:可影响血糖、血脂、血尿酸 可影响血钠,氯等电解质第61页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五临床上最值得推荐的联合治疗方案ACEI+利尿剂NDHP-CCB+利尿剂受体阻滞剂+利尿剂DHP-CCB+ 受体阻滞剂ACEI/ARB+CCB(DHP/NDHP)第62页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五小剂量联合治疗方案的优点不同作用机制的降压药有协同降压作用小剂量副作用较小,且有可能相互抵消 适应人群较广,相对禁忌症较少第63页，共83页，2022年

27、，5月20日，1点3分，星期五单药增量方案的缺点剂量倍增,降压疗效不会倍增剂量倍增,副作用肯定明显增加 用药总量可能增加第64页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五HOT vs INSIGHT (1)HOT:先小剂量联合,后增量INSIGHT:先单药增量,后联合其它药第65页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五HOT vs INSIGHT (2) HOT INSIGHT第一步 5mg波依定 第一步 30mg拜新同第二步 5mg波依定 +小剂量 第二步 60mg拜新同 受体阻滞剂/ACEI第三步 10mg波依定 +小剂量 第三步 60mg拜新同+ 受体阻滞剂/AC

28、EI 25mg阿替洛尔第四步 10mg波依定 +大剂量 第四步 60mg拜新同+ 受体阻滞剂/ACEI 50mg阿替洛尔第五步 10mg波依定 +大剂量 第五步 60mg拜新同+ 受体阻滞剂/ACEI + 50mg阿替洛尔+ 小剂量其它药物或利尿剂 其它药物第66页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五目标血压 90mmHgHOT vs INSIGHT第67页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五HOT vs INSIGHT (4)两种治疗方案的顺应性HOT (3.8年) 80%INSIGHT (3年) 60%第68页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星

29、期五%副作用发生率HOT vs INSIGHT (5)两种方案副作用发生率第69页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五 利尿剂 受体阻滞剂 ACEI ARB CCB 醛固酮拮抗剂心衰 心梗后 冠心病 糖尿病 慢性肾病 脑卒中后 合并各种临床情况时联合降压方案的选择JNC- 适应症第70页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五高血压合并糖尿病ACEI或ARB为首选可联合CCB或小剂量利尿剂避免大剂量利尿剂和受体阻滞剂第71页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五高血压合并脑血管病利尿剂+ACEI为首选 吲哒帕胺+培哚普利 (PROGRESS)也可选用C

30、CB (ALLHAT)第72页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五高血压伴左室肥大ACEI或ARB为首选可联合CCB或利尿剂受体阻滞剂效果较差第73页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五高血压伴心肌梗死后ACEI+受体阻滞剂为首选可加用醛固酮拮抗剂第74页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五高血压伴心衰ACEI,ARB,利尿剂为首选如心衰症状已稳定, 受体阻滞剂也可作为首选(小剂量开始,滴定法加至靶剂量)ACEI/ARB+ 受体阻滞剂可使患者明显获益ACEI+ARB也可能有效ACEI+ARB+ 受体阻滞剂尚未证明有效避免使用CCB第75页，共83页，2022年，5月20日，1点3分，星期五高血压伴稳定型心绞痛受体阻滞剂可作为首选亦可选择CCB(受体阻滞剂不能耐受或禁忌症时)受体阻滞剂+CCB可能是最好的联