医学文库网肝功能不全病理生理学第8

1、病理生理学（Pathophysiology）第十七章 肝功能不全（Hepaticinsufficiency） 人民卫生出版社 病理生理学1第一页，共四十二页。2内容提要概念一、病因及分类二、肝功能不全时机体的功能、代谢变化三、肝性脑病四、肝肾综合征 人民卫生出版社 病理生理学2第二页，共四十二页。3肝功能不全（hepaticinsufficiency） 各种病因严重损害肝脏细胞，使肝脏代谢、分泌、合成、解毒、免疫等功能严重障碍，机体出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征。晚期肝功能衰竭（hepaticfailure）最终肝性脑病、肝肾综合征 人民卫生出版社 病理生理学3第三页，

2、共四十二页。4肝功能衰竭肝功能衰竭（Hepaticfailure）是指肝功能不全的晚期阶段，临床主要表现为肝性脑病与肾功能衰竭（肝肾综合征）。 人民卫生出版社 病理生理学4第四页，共四十二页。5肝脏疾病的常见病因（一）生物性因素 7种病毒，主要是HBV（二）理化性因素（三）免疫性因素（四）营养性因素（五）遗传性因素 人民卫生出版社 病理生理学5第五页，共四十二页。6肝脏疾病的分类急性肝功能不全起病急骤，进展迅速，发病数小时后出现黄疸，很快进入昏迷状态，具有明显的出血倾向，常伴发肾功能衰竭。慢性肝功能不全病程较长，进展缓慢，呈迁延性过程。 人民卫生出版社 病理生理学6第六页，共四十二页。7临床表

3、现及发生机制肝性脑病肝肾综合征凝血障碍黄疸及肝汁淤积水肿腹水（Ascites）下肢水肿 人民卫生出版社 病理生理学7第七页，共四十二页。8机体的功能、代谢变化代谢障碍糖代谢障碍 低血糖、低钾、低钠脂类代谢障碍 肝内脂肪蓄积、血浆胆固醇升高蛋白合成障碍、低蛋白 人民卫生出版社 病理生理学8第八页，共四十二页。9机体的功能、代谢变化水、电解质代谢紊乱肝性腹水门脉高压血浆胶体渗透压降低淋巴循环障碍钠、水潴留 人民卫生出版社 病理生理学9第九页，共四十二页。10电解质代谢紊乱低钾血症低钠血症 人民卫生出版社 病理生理学机体的功能、代谢变化10第十页，共四十二页。11机体的功能、代谢变化胆汁分泌和排泄障

4、碍胆红素代谢障碍 高胆红素血症或黄疸胆汁酸代谢障碍 肝内胆汁淤滞 人民卫生出版社 病理生理学11第十一页，共四十二页。12机体的功能、代谢变化凝血功能障碍凝血因子合成减少活化凝血因子和纤溶酶原激活物清除不足 人民卫生出版社 病理生理学12第十二页，共四十二页。13机体的功能、代谢变化生物转化功能障碍药物代谢障碍解毒功能障碍激素灭活功能减弱免疫功能障碍免疫功能低下，肠源性内毒素血症。 人民卫生出版社 病理生理学13第十三页，共四十二页。14第三节 肝性脑病 人民卫生出版社 病理生理学14第十四页，共四十二页。15肝性脑病（Hepaticencephalopathy) 是指在排除其他已知脑疾病前提

5、下，继发于肝功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征。特征：可逆性人格改变、智力减弱、意识障碍等； 晚期不可逆性肝昏迷（hepaticcoma）甚至死亡。 人民卫生出版社 病理生理学15第十五页，共四十二页。16肝性脑病分类A型：急性肝衰竭相关的脑病B型：门体旁路相关且不伴有固有的肝细胞病变C型：肝硬化伴门脉高压或门体分流间歇型持续型轻微型 人民卫生出版社 病理生理学16第十六页，共四十二页。17脑组织病理学改变主要为星形胶质细胞受累继发于急性肝功能不全 星形胶质细胞肿胀及明显细胞毒性脑水肿 临床表现：颅内压明显增高常有脑疝形成继发于慢性肝功能不全 Alzheimer型星形胶质细胞增多症 轻度脑水

6、肿，急性发作时颅内压增高 人民卫生出版社 病理生理学17第十七页，共四十二页。18扑翼样震颤 扑翼样震颤（Asterixis）是肝性脑病患者晚期出现的无意识的上肢持续收缩，是肢体肌紧张性增高的表现。 肝性脑病患者的多巴胺不足或被假性神经递质取代，出现肢体张力增高的无意识活动。 人民卫生出版社 病理生理学18第十八页，共四十二页。19肝性脑病分期扑翼样震颤可有有有无精神状态轻度知觉障碍、欣快或焦虑、精神集中时间缩短症状加重，嗜睡、淡漠、轻度时间及地点感知障碍、言语不清、明显的人格障碍及行为异常明显的精神错乱、时间及空间定向障碍、健忘症、言语混乱，昏睡但能唤醒昏迷不能唤醒，对疼痛刺激无反应前驱期昏

7、迷前期昏睡期昏迷期 人民卫生出版社 病理生理学19第十九页，共四十二页。20肝性脑病的发病机制历史1930:Ammonia（氨）1970:Falseneurotransmitters BCAA1980:GABA1990:Benzodiazepine2000:Ammonia（氨） 人民卫生出版社 病理生理学20第二十页，共四十二页。21肝性脑病的发病机制氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说-氨基丁酸学说其他神经毒质的作用 人民卫生出版社 病理生理学21第二十一页，共四十二页。22氨中毒学说Ammonia intoxication hypothesis发病机制的中心学说证据：摄入含氨物质动

8、物昏迷并死亡，脑内氨增加肝性脑病的提法首次出现阳离子交换树脂降腹水，吸收钠盐释放铵离子，形成间歇性肝性脑病约80%的患者血及脑脊液高氨，降氨治疗有效NH3可过血脑屏障 人民卫生出版社 病理生理学22第二十二页，共四十二页。23生成肠道蛋白饮食、细菌肌肉锻炼肾脏碱中毒清除肝生成尿素肾（75%）和肠道（25%）排除肌肉、脑、肝生成谷氨酰胺氨的生成和清除 人民卫生出版社 病理生理学23第二十三页，共四十二页。24血氨增高的原因尿素合成减少，清除不足鸟氨酸循环障碍能量不足酶系统严重受损各种底物缺失门体分流肾泌氨减少（肾功能衰竭）氨中毒学说 人民卫生出版社 病理生理学24第二十四页，共四十二页。25氨中

9、毒学说血氨增高的原因产生增多 75%肠道氨基酸氧化酶和尿素酶肠道蛋白质经细菌分解产氨肾衰时肠道尿素增加肌肉活动增强腺苷酸分解产氨碱中毒时肾小管氨入血增加肠腔内乳果糖分解产生乳酸、醋酸，pH氨吸收 人民卫生出版社 病理生理学25第二十五页，共四十二页。26氨中毒学说氨对脑组织的毒性作用1.干扰神经递质平衡及信号传递（1）对谷氨酸能神经传递的作用早期：谷氨酸增高晚期或急性解毒作用谷氨酸降低，谷氨酰氨增高脑水肿 人民卫生出版社 病理生理学26第二十六页，共四十二页。27氨中毒学说氨对脑组织的毒性作用1.干扰神经递质平衡及信号传递（2）GABA能神经元抑制作用增强（3）乙酰胆碱降低 晚期兴奋性递质减少

10、，抑制性递质增多 人民卫生出版社 病理生理学27第二十七页，共四十二页。28氨中毒学说氨对脑组织的毒性作用 2.干扰脑细胞能量代谢抑制-酮戊二酸脱氢酶， 三羧酸循环停滞-酮戊二酸生成谷氨酸，消耗NADH氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺消耗ATP抑制丙酮酸脱氢酶的活性，三羧酸循环停滞 人民卫生出版社 病理生理学28第二十八页，共四十二页。29氨中毒学说氨对脑组织的毒性作用 3.氨对神经细胞质膜的作用影响膜电位、细胞的兴奋及传导干扰膜Na+-K+-ATP酶活性铵与钾离子竞争入胞，Na+、K+分布异常线粒体跨膜电势（m）下降或消失，能量代谢障及氧自由基生成 人民卫生出版社 病理生理学29第二十九页，共四十

11、二页。30假性神经递质学说脑干网状结构上行激动系统作用：唤醒功能神经递质： 去甲肾上腺素和多巴胺等假性神经递质（falseneurotransmitter） 与正常的神经递质结构相似但生理效应极弱或无活性 苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 人民卫生出版社 病理生理学30第三十页，共四十二页。31假性神经递质学说 去甲肾上腺素 苯乙醇胺 多巴胺 羟苯乙醇胺HOCHCH2NH2OHCHCH2NH2OHHOHOCH2CH2NH2HOHOCHCH2NH2OH 人民卫生出版社 病理生理学31第三十一页，共四十二页。32假性神经递质学说假神经递质增多的后果 网状结构上行激动系统功能异常去甲肾上腺素被假神经递质取代：不

12、利于觉醒状态的维持，出现神志异常，甚至发生昏迷。多巴胺被假神经递质取代：将发生肌肉运动不协调，如扑翼样震颤。 人民卫生出版社 病理生理学32第三十二页，共四十二页。33血浆氨基酸失衡学说支链氨基酸（BCAA） 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸芳香族氨基酸（AAA） 苯丙氨酸、酪氨酸 正常：BCAA/AAA=3.03.5 肝功能衰竭：BCAA/AAA=0.61.2 通常1 假性神经递质 人民卫生出版社 病理生理学33第三十三页，共四十二页。34血浆氨基酸失衡机制肝功能下降 激素灭活减少胰高血糖素 胰岛素胰高血糖素 组织蛋白分解 AAA胰岛素 肌肉摄取利用BCAA BCAA供氨基谷氨酸 (脑、肌肉转氨基作

13、用) BCAA/AAABCAA 人民卫生出版社 病理生理学34第三十四页，共四十二页。35血浆氨基酸失衡学说去甲肾上腺素苯丙氨酸酪氨酸羟苯乙醇胺苯乙胺苯乙醇胺酪胺 多巴胺多巴BCAA/AAA 人民卫生出版社 病理生理学35第三十五页，共四十二页。36-氨基丁酸学说（GABA hypothesis）GABA/苯二氮卓类受体配体：GABA和苯二氮卓类 作用：氯离子通道开放调控膜电位神经抑制 人民卫生出版社 病理生理学36第三十六页，共四十二页。37-氨基丁酸学说 GABA-A受体复合物与其配体结合能力增强GABA摄入减少、释放增强外周型苯二氮卓受体（PTBR）表达及活性增高神经类固醇类增加，GAB

14、A受体活性增强四氢孕烯醇酮 THP四氢脱氧皮质酮 THDOC 人民卫生出版社 病理生理学37第三十七页，共四十二页。38其他毒性物质硫醇 蛋氨酸代谢产物（肝臭）制尿素合成而干扰氨的解毒抑制线粒体呼吸过程锰中毒 导致星形胶质细胞病变 短链脂肪酸增多 可抑制抑制脑能量代谢 酚、吲哚 人民卫生出版社 病理生理学38第三十八页，共四十二页。39各学说之间联系高血氨突触间隙GABA增高，与受体结合增强，诱导神经类固醇类增多，调节GABA-A受体活性。使胰高血糖素和胰岛素增多血中芳香族氨基酸增高，胰岛素增加及氨的解毒作用使支链氨基酸减少。中性氨基酸入脑增加流出减少，BCAA供氨基解毒，芳香族氨基酸参与假性神经递质的生成。 人民卫生出版社 病理生理学39第三十九页，共四十二页。40肝性脑病的诱发因素 氮的负荷增加 外源性：上消化道出血、蛋白饮食、输血内源性：氮质血症、低钾性碱中毒或呼吸性碱中毒、便秘、感染等血脑屏障通透性增强 细胞因子、能量不足脑敏感性增高 止痛、镇静、麻醉以及氯化铵 人民卫生出版社 病理生理学40第四十页，共四十二页。41肝肾综合征肝肾综合征（Hepatorenal syndrome, HRS）是指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功