抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈-免疫学教学课件

1、医学免疫学（多媒体课件）1 第十一章 抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈2第十一章 抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈第一节 抗原提呈细胞的种类与特点第二节 抗原的处理和提呈3 辅佐细胞（accessory cells） ：在胸腺依赖性抗原诱导B淋巴细胞产生抗体的过程中，不仅需要T、B淋巴细胞的协同作用，还需要另一类细胞的协助，遂将该类细胞称为辅佐细胞。APC：即抗原提呈细胞，是指能够加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。基本概念4抗原提呈细胞的分类依据：表面膜分子表达的特点与功能差异。专职性APC：单核/巨噬细胞，树突状细胞，B淋巴细

2、胞，能组成型表达MHC-类分子和T细胞活化所需的共刺激分子以及粘附分子，具有显著抗原摄取、加工处理与提呈功能。非职性APC：包括内皮细胞，成纤维细胞，上皮细胞及间皮细胞等，在炎症过程中或IFN-等CK作用下，也可表达MHC-类分子和共刺激分子以及粘附分子，并具有一定的抗原处理和提呈能力。表达MHC-类分子的靶细胞属于一类特殊的非专职性APC,称为CD8+T细胞的靶细胞。5胞吞作用：细胞膜接触大分子或颗粒状物质后，将其包围形成小泡并吞人细胞的转运过程，又称内化。胞吞作用包括吞噬作用、胞饮作用及受体介导的胞吞作用等三种方式。MHC II类器分子腔室（MC ）：是抗原提呈细胞内的一种富含MHC II

3、类分子的多层膜结构，具有某些溶酶体特性，是抗原肽与MHC II类分子结合的主要部位。6蛋白酶体：通常以20S形式普遍存在于各 种生物体细胞内，在内源性抗原的降解中发挥着重要的作用，主要负责将溶酶体外的蛋白抗原降解为多肽。TAP：即抗原加工相关转运物，是由TAPl和TAP2组成的一种异二聚体。TAPl和TAP2各跨越内质网膜6次，共同形成一个“孔”样结构，依赖ATP对多肽进行主动转运。7第一节 抗原提呈细胞的种类与特点 一、树突状细胞（dendritic cell ，DC） DC 能够显著刺激初始T细胞增殖，而M、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞，故DC是机体适应性T细胞免疫应答的始动者；D

4、C还表达丰富的免疫识别受体，能敏感地识别入侵的病原体，通过快速地释放大量CK参与固有免疫应答，故DC也被视为连接固有免疫和适应性免疫的“桥梁”。 10Dendritic cell，DC Dendriticcell can activate naive T cells 11（一）类型与特点1.根据来源的分类 将DC分为（myeloid DC）和淋巴系DC（lymphoid DC）。髓系DC主要参与免疫应答的诱导和启动；淋巴系DC目前主要是浆细胞样DC（pDC），活化后获得DC形态，并通过释放大量的型干扰素，参与抗病毒免疫应答，在某些情况下也参与自身免疫性疾病的发生发展。2.根据分化成熟状态的分类

5、 髓系DC从其前体细胞分化为具有显著免疫活化功能的DC，需经一个从未成熟到成熟阶段的发育过程，对于DC的功能特点至关重要。DC在成熟过程中同时发生迁移，由外周组织（获取抗原信号）通过输入淋巴管和/或血循环进入次级淋巴器官，然后完成其激发T细胞应答的任务。3.根据组织分布的分类淋巴样组织中的DC：包括IDC、FDC。 IDC在启动和激发初次免疫应答中起主要作用； FDC参与体液免疫应答的激活过程和诱导、维持免疫记忆。非淋巴样组织中的DC：间质性DC和LC。体液中的DC ：包括存在于输入淋巴管和淋巴液中的隐蔽细胞和血液DC 。12（二）功能1.抗原提呈与免疫激活作用 DC是专职性APC中唯一能直接

6、激活初始T细胞的APC；DC还能诱导Ig的类别转换和释放某些可溶性因子等促进B细胞的增殖与分化。2.免疫调节作用 DC 能够分泌多种细胞因子和趋化因子调节其他免疫细胞的功能。3.免疫耐受的维持与诱导 非成熟DC参与外周免疫耐受的诱导；胸腺DC参与种属免疫耐受的诱导。16各类DC的特点： IDC：高表达 MHC I/II类分子，缺乏FcR及补体受体 ，主要发挥免疫激活作用。 FDC：不表达MHC II类分子，高表达 FcR及C3bR，激发免疫应答和产生免疫记忆。 LC：高表达 FcR、补体受体、 MHC I/II类分子，有较强的摄取和加工处理抗原的功能，免疫激活能力弱。17二、单核/巨噬细胞M表

7、达多种受体介导M内的信号转导或介导M对颗粒状物质或细胞的摄取与加工处理。M产生多种胞内酶和胞外酶能杀灭和消化异物。M产生多种生物活性产物可发挥相应的作用。M表达丰富的MHC I和MHC II类分子起到抗原处理和提呈作用。18rested Mresponsive Mstimulated Mactivated Msuppressor M病原体signalLFA-1MHC-II细胞增生趋化，杀菌提呈Ag，激活LC，结合TC，过度活化适度活化PGE抑制免疫功能杀瘤，杀菌First signal:MAF/IFN-,MSFsecond signal:LPS/IFN-,MSF,CK,123The proce

8、ss of M activation19Biologic effects of M21三、B淋巴细胞（bone marrow-dependent lymphocyte）摄取抗原非特异胞饮受体介导:BCR特异性识别、结合抗原内化。特点 对低浓度的抗原，B细胞是一类有效的APC。 B细胞的抗原提呈功能对于Th的活化及B细胞对TD-Ag应答产生抗体，具有重要的作用。22 B淋巴细胞（光镜） B淋巴细胞（电镜） 23Markers of B cells24 第二节 抗原的处理和提呈基本概念抗原加工或抗原处理（antigen procisssing）:APC将胞质内自身产生或摄取入胞内的抗原分子降解并加

9、工处理成一定大小的多肽片段，使多肽适合与MHC分子结合，然后以抗原肽-MHC复合物的形式表达于APC表面。抗原提呈（antigen presentation）:在APC与T细胞接触的过程中，表达于APC 表面的抗原肽-MHC复合物被T细胞所识别，从而将抗原信息提呈给T细胞。其实质是APC表面的抗原肽与MHC分子结合的复合物与T细胞表面的TCR结合为TCR-抗原肽-MHC三元体，从而活化T细胞的全过程。25抗原摄取-处理 表达 提呈 (二元体) (三元体) 抗原肽-MHC TCR抗原肽-MHC外源性抗原： MHC-类分子 CD4+ T细胞 (细菌、蛋白质抗原、被吞噬的细胞等)内源性抗原： MHC

10、-类分子 CD8+ T细胞 (病毒/肿瘤、某些胞内的自身成分)26APC进行抗原加工、处理和提呈的四条途径：MHC类分子途径（内源性抗原提呈途径）；MHC类分子途径（外源性抗原提呈途径）；非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈）；脂类抗原的CD1分子提呈途径。27扫描电镜显示，在感染早期，M伸出长长的伪足去捕获细菌28抗原的处理和提呈2930MHC/类分子抗原提呈途径的比较 MHC类分子途径 MHC类分子途径 抗原来源 内源性抗原 外源性抗原抗原降解场所 胞质蛋白酶体 内体、溶酶体 抗原与MHC分子结合部位 内质网 溶酶体及内体中MC参与的MHC分子 MHC-类分子 MHC-类分子

11、伴侣分子 TAP、钙联素 Ii链、钙联素 处理和提呈抗原的细胞 所有有核细胞 专职APC识别和应答细胞 CD8+T(主要是Tc) CD4+T(主要是Th) 31（一）MHC类分子途径：1.内源性抗原的加工、处理与转运2.MHC类分子的生成与组装 蛋白酶体参与内源性抗原的降解，具有酶活性的组分是两种蛋白酶体亚单位（proteasome subunit type,PSMB）PSMB8/9，负责将溶酶体外的蛋白抗原降解为多肽片段（6-30Aa）。经降解的抗原肽，转移至内质网（ER）腔内与新组装的MHC类分子结合，该过程依赖于ER表面的抗原加工相关转运物（transporter associated

12、with antigen processing,TAP）。TAP可选择性转运适合与MHC类分子结合的含8-12Aa的抗原肽. MHC类分子链和2m在ER中合成, MHC类分子中的链即刻与伴 侣蛋白(chaperone)结合,伴侣蛋白参与链的折叠、保护链不被降解，参与 链与2m组装成完整的MHC类分子及MHC类分子与TAP的结合。32 在伴侣蛋白参与下， MHC类分子组装成二聚体，其链的1和2功能区构成抗原肽结合槽，在ER内与已被降解的8-12Aa抗原肽结合，经高尔基体转运至细胞膜上，提呈给CD8+T细胞。小结：MHC 类分子提呈过程3.抗原多肽与MHC-类分子复合物的形成与多肽的提呈 内源性蛋

13、白抗原蛋白酶体降解TAP转运至ER内形成抗原肽-MHC 类分子复合物经高尔基体转运至细胞膜上供CD8+T细胞识别，完成抗原提呈过程。3334（二）MHC类分子途径1.内源性抗原的加工处理2.MHC 类分子的合成与转运 外源性蛋白抗原被APC摄入后在胞内形成内体（endosome），进入内体的蛋白质被水解为多肽片段，并随内体转运至溶酶体或融合为内体/溶酶体。溶酶体及内体是APC加工处理外源性抗原的主要场所。溶酶体可将蛋白抗原降解为适合与MHC类分子结合的含有10-30Aa的短肽。 粗面内质网中新合成MHC类分子链与链折叠成二聚体，与Ia相关恒定链（Ia-associated invariant

14、chain,Ii）结合形成（ Ii）九聚体。Ii的功能是：促进MHC类分子链与链组装和折叠及二聚体的形成；阻止MHC类分子在粗面内质网内与其他内源性多肽结合；阻止MHC类分子二聚体在细胞内的转运。MHC类分子在与抗原肽结合前被高尔基体由ER转运至内体，形成富含MHC类分子腔室（MHC class compartment,M C）,Ii降解仅留MHC类分子相关的恒定链多肽（class - associated invariant peptide chain,CLIP ）。 35 在MC中，由HLA-DM分子辅助使CLIP与抗原肽结合槽解离， CLIP被待提呈的抗原肽置换，形成稳定的抗原肽-MHC

15、类分子复合物，转运至细胞膜表面，供CD4+T细胞识别，从而将外源性抗原提呈给CD4+T细胞。部分外源性抗原也可 不通过Ii依赖性途径与MHC类分子结合，其直接与胞膜表面空载的MHC类分 子结合后，在内体中被降解为多肽，后与再循环至胞内的空载成熟MHC类分子 结合，形成稳定的抗原肽-MHC类分子复合物，转运至细胞膜进行提呈。3.MHC 类分子的组装与抗原多肽的提呈小结：MHC 类分子提呈过程APC识别摄取外源性抗原形成内体转运至溶酶体/与溶酶体融合抗原被降解为多肽转运至MCIi链被降解，CLIP 残留在HLA-DM作用下CLIP被置换形成稳定的抗原肽-MHC类分子复合物转运至APC膜表面将外源性

16、抗原提呈给CD4+T细胞。3637383940(三）非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈） 抗原的交叉提呈(cross-presentation)也称为交叉致（cross-priming）,指APC能够将外源性抗原摄取、加工和处理并通过MHC类途径提呈给CD8+T细胞(CTL)，这不同于传统性的外源性抗原是通过MHC类分子途径进行加工、处理和提呈给CD4+T细胞。 内源性抗原在某些情况下也能通过MHC类途径加以提呈。目前认为抗原的交叉提呈参与了机体对于病毒（如疱疹病毒）、细菌（如李斯特菌）感染和大多数肿瘤的免疫应答过程，但该途径并非抗原提呈的主要方式。41（四）脂类抗原的CD1分子提呈途径脂类抗原不能被MHC限制的T淋巴细胞识别；脂类抗原可与表达于APC表面的CD1分子结合而被提呈。CD1是一类MHC样分子，包括CD1a-e五个成员；CD1a-c主要将脂类抗原提呈给特定的T细胞以介导对于病原微生物的适