硫辛酸在消化内科疾病治疗中技术应用技术课件

1、硫辛酸在消化内科疾病治疗中技术应用技术课件硫辛酸在消化内科疾病治疗中技术应用技术课件硫辛酸化学结构式羟基（水溶性、V-C）二硫键（氧化还原反应场所、脂溶性、V-E）分子式为C8H14O2S2，相对分子质量为20633 硫辛酸化学结构式羟基（水溶性、V-C）二硫键（氧化还原反应场硫辛酸是一种存在于线粒体的酵素；其抗氧化能力是VC的100-200倍、VE的300-600倍。 硫辛酸兼具脂溶性与水溶性特性，在体内经肠道吸收后可到达细胞任何部位，提供人体全面效能。 是细胞代谢通路中，制造能量环节不可或缺的成份，在细胞内外抵抗自由基，加强细胞的修复能力。促进细胞吸收营养，排出废物，修补受伤部位，增强免疫

2、系统。硫辛酸可以除去重金属，帮助肝脏清除身体中的其他毒素。什么是硫辛酸Ref: Lipoic acid: physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome. 2007, 16( 3) : 291-302 Energy metabolism and oxidative stress: impact on the metabolic syndrome and the aging process. Endocrine (2006) 29:27-32. 硫辛酸是一种存在于线粒体的酵素；其抗氧化能

3、力是VC的100-硫辛酸药理机制综述高效抗氧化剂 捕捉清除自由基 与金属离子螯合 修复受损细胞 影响基因表达抗氧化剂的抗氧化剂影响机体代谢硫辛酸药理机制综述高效抗氧化剂硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(1)捕捉清除自由基 硫辛酸具有双硫五元环结构，具有显著的亲电性和与自由基反应的能力。它可清除体内常见的羟基自由基(HO)、一氧化氮自由基(NO)和过氧化亚硝基(ONOO)等自由基和过氧化氢(H2O2)、单线态氧(1O2)和次氯酸(HClO)等易于产生自由基的物质。 其还原产物二氢硫辛酸还能清除体内常见的过氧化物自由基(ROO)和超氧自由基(O2) 。Ref：Kurland CG, Andersson

4、SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-820. Mar M, Morales A, Colell A, Garca-Ruiz C, Fernndez-Checa JC. Mitochondrial glutathione, a key survival anti-oxidant. Antioxid Redox Signal. (2009) 11(11)2685-700 硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(1)捕捉清除自由基Ref：K氧化型硫辛酸

5、（LA）SSOOH还原型硫辛酸（DHLA）SHOOHHS硫辛酸清除捕捉自由基机制Ref：Kurland CG, Andersson SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-820. 氧化型硫辛酸（LA）SSOOH还原型硫辛酸（DHLA）SHO硫辛酸清除自由基作用范围硫辛酸在细胞内转换为还原型二氢硫辛酸，二者均为强抗氧化剂、可以同时清除反应性氧簇(ROS)和反应性氮簇(NO、NO)两大类自由基，即：硫辛酸对所有自由基均有清除作用。羟基自由基

6、（OH）过氧化氢（H2O2）单线态氧（1O2）一氧化氮自由基(NO)过氧化亚硝基（OONO）过氧化物自由基 (ROO)超氧自由基（O2）次氯酸(HClO)硫辛酸二氢硫辛酸Ref：Teichert J, Preiss R High-performance liquid chromatography methods for determination of lipoic and dihydrolipoic acid in human plasma. Methods Enzymol. 1997;279:159-66. 硫辛酸清除自由基作用范围硫辛酸在细胞内转换为还原型二氢硫辛酸与金属离子螯合 Fe

7、2、Cu 2 、Hg 2 等过渡金属离子及砷等元素在机体的氧化过程中起催化作用，从而导致组织损伤。 硫辛酸及二氢硫辛酸可以与这些金属离子螯合，消除其催化作用，降低机体的氧化作用，抑制自由基的形成。硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(2)Ref：Nesbitt NM, Cicchillo RM, Lee KH, Grove TL, Booker SJ. Lipoic Acid Biosynthesis. Chapter 2 in in Alpha Lipoic Acid: Energy Production, Antioxidant Activity and Health Effects. Packer

8、 L, Patel M, eds. Boca Raton, New York, London: Taylor & Francis Publishers (2008) 349-371 与金属离子螯合硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(2)Ref：N例如：研究表明，当硫辛酸与砷的摩尔比为81时，可以完全防止小鼠砷中毒。 硫辛酸与金属离子螯合机制Ref：Hong YS, Jacobia SJ, Packer L, Patel MS. The inhibitory effects of lipoic compounds on mammalian pyruvate dehydrogenase complex a

9、nd its catalytic components. Free Radic Biol Med. (1999) 26(5-6) 685-94. 例如：研究表明，当硫辛酸与砷的摩尔比为81时，可以完全防止修复受损细胞 硫辛酸不仅对长时间的氧化损伤有较强抵抗作用，而且对VC和VE不能修复的、较严重的细胞氧化损伤也可进行有效修复。并且由于硫辛酸具有脂溶性，二氢硫辛酸具有水溶性，二者结合可以深入到细胞中的各个部位而起作用，而只具有脂溶性或水溶性的抗氧化剂却没有这一功能。 硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(3)Ref：Jordan SW, Cronan JE Jr. (1997). A new metabo

10、lic link. The acyl carrier protein of lipid synthesis donates lipoic acid to the pyruvate dehydrogenase complex in Escherichia coli and mitochondria. J Biol Chem. 272 (29): 179036. Cronan JE, Zhao X, Jiang Y. (2005). Function, attachment and synthesis of lipoic acid in Escherichia coli. Adv Microb P

11、hysiol. 50: 10346. 修复受损细胞硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(3)Ref：Jo影响基因表达 NF-B是一种能与免疫球蛋白链基因的增强子B序列特异性结合的核蛋白因子，硫辛酸和二氢硫辛酸能够调节NF-B的激活。并且硫辛酸能够阻止HIV复制，影响c-fos类原癌基因的表达，对自由基代谢过程中的中间产物H2O2造成的细胞DNA氧化损伤具有明显的保护作用。硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(4)Ref：Walgren JL, Amani Z, McMillan JM, Locher M, Buse MG. Effect of R(+)-alpha-lipoic acid on pyruvate

12、metabolism and fatty acid oxidation in rat hepatocytes. Metabolism. (2004) 53(2) 165-73. 影响基因表达硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(4)Ref：Wa除了自身具有抗氧化作用外，硫辛酸在体内的产物二氢硫辛酸还可以激活生物体中其他抗氧化剂的代谢循环。二氢硫辛酸可通过还原反应再生VC、谷胱甘肽等抗氧化剂，间接还原再生VE。例如：硫辛酸/二氢硫辛酸的还原电位为-0.32 v，而氧化型谷胱甘肽(GSSG)/还原型谷胱甘肽(GSH)的还原电位为-0.24 v，因此，二氢硫辛酸可以使GSSG的二硫键断裂生成巯基，从而还原再生

13、GSH。另外，硫辛酸还可以阻止Cu 2+催化VC氧化。因此硫辛酸也被称作： “抗氧化剂的抗氧化剂”又因其兼具水溶性脂溶性： “万能抗氧化剂”硫辛酸药理机制抗氧化剂的抗氧化剂(4)Ref：Carlson DA, Smith AR, Fischer SJ, Young KL, Packer L. The plasma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acid administered as sodium R-(+)-lipoate to healthy human subjects. Altern Med Rev. (2007) 12(4) 343-51. 除了自

14、身具有抗氧化作用外，硫辛酸在体内的产物二氢硫辛酸还可以硫辛酸再生体内其他抗氧化剂机制硫辛酸在线粒体中通过自身的还原形式，在清除自由基的同时，以其强大的抗氧化能力再生维生素C和维生素E。Ref：Lapenna D, Ciofani G, Pierdomenico SD, Giamberardino MA, Cuccurullo F. Dihydro-lipoic acid inhibits 15- lipoxygenase-dependent lipid peroxidation. Free Radic Biol Med. 2003 Dec 15;35(10):1203-9. Haramaki

15、N, Assadnazari H, Zimmer G, Schepkin V, Packer L. The influence of vitamin E and dihydro-lipoic acid on cardiac energy and glutathione status under hypoxia-reoxygenation. Biochem Mol Biol Int. 1995 Nov;37(3):591-7.维生素E维生素E自由基过氧化物自由基脱氢过氧化物二氢硫辛酸硫辛酸半泛醌泛醌半脱氢维生素C维生素C辅酶Q10谷胱甘肽循环硫辛酸再生体内其他抗氧化剂机制硫辛酸在线粒体中通过自身

16、的还原影响代谢的抗氧化剂 硫辛酸作为酰基载体，存在于丙酮酸脱氢酶(Pyruvate Dehydrogenase)和酮戊二酸脱氢酶(ketoglutarate Dehydrogenase)中，参与三羧酸循环，在酮酸氧化和脱羧过程中起到偶联酰基转移和电子转移的作用，促进丙酮酸的分解，使机体对葡萄糖的利用率明显提高。硫辛酸药理机制影响代谢的抗氧化剂(4)Ref：Schupke H, Hempel R, Peter G, Hermann R, Wessel K, Engel J, Kronbach T. New metabolic pathways of alpha-lipoic acid. Drug

17、 Metab Dispos. (2001) 29(6) 855-62. 影响代谢的抗氧化剂硫辛酸药理机制影响代谢的抗氧化剂(4)R三羧酸循环：硫辛酸在机体能量代谢中的作用部位三羧酸循环：硫辛酸在机体能量代谢中的作用部位硫辛酸治疗肝脏疾病的药理机制及应用硫辛酸的主要药理机制抗氧化硫辛酸对哪些肝脏疾病有治疗作用，或协同治疗作用？硫辛酸通过抗氧化治疗肝脏疾病的具体机制硫辛酸临床应用效果硫辛酸使用方法硫辛酸治疗肝脏疾病的药理机制及应用硫辛酸的主要药理机制抗酒精性脂肪肝病非酒精性脂肪肝病帮助肝脏清除重金属及各种毒素，治疗药物性肝病病毒性肝炎肝硬化硫辛酸能够(协助)治疗的肝脏疾病酒精性脂肪肝病硫辛酸能够(

18、协助)治疗的肝脏疾病肝脏疾病与氧化应激密切相关SOD(超氧化物歧化酶)含量GSH(谷胱甘肽过氧化酶)含量MDA(丙二醛)含量HNE(4-羟基壬烯酸)含量TNF(肿瘤坏死因子)等炎性因子TGF(转化生长因子)含量PON1(对氧磷酯酶1)含量PPARa通路EKR1/2通路HSC活化胶原合成肝脏损伤肝纤维化氧化应激肝脏疾病与氧化应激密切相关SOD(超氧化物歧化酶)含量MD硫辛酸对酒精性肝病的治疗作用(1)酒精性肝病发病率逐年升高，但其治疗尚无特效药物，氧化应激与脂质过氧化是过量酒精造成肝损伤的重要原因。既往临床上使用的治疗酒精性肝病的抗氧化剂VC、VE、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁等只能清除某些特定自由

19、基，或只在特定环境发挥效用。因而抗氧化性有一定的局限性。硫辛酸对酒精性肝病的治疗作用(1)酒精性肝病发病率逐年升高，硫辛酸对酒精性肝病的治疗作用(2)硫辛酸能够有效降低酒精性肝病组织中ALT(丙氨酸转氨酶)含量Ref：Judy A. Butler, Lipoic acid improves hypertriglyceridemia by stimulating triacylglycerol clearance and downregulating liver triacylglycerol secretion. Arch Biochem Biophys. 2009 May 1; 485(1)

20、: 6371. 单位：U/L硫辛酸对酒精性肝病的治疗作用(2)硫辛酸能够有效降低酒精性肝硫辛酸对酒精性肝病的治疗作用(3)硫辛酸能够有效降低酒精性肝病组织中AST(谷草转氨酶)含量Ref：Judy A. Butler, Lipoic acid improves hypertriglyceridemia by stimulating triacylglycerol clearance and downregulating liver triacylglycerol secretion. Arch Biochem Biophys. 2009 May 1; 485(1): 6371. Kim MS,

21、 Park JY, Namkoong C, Jang PG, Ryu JW, Song HS, Yun JY, Namgoong IS, Ha J, Park IS, Lee IK, Viollet B, Youn JH, Lee HK, Lee KU. Anti-obesity effects of alpha-lipoic acid mediated by suppression of hypothalamic AMP-activated protein kinase. Nat Med. 2004;10:727733. 单位：U/L硫辛酸对酒精性肝病的治疗作用(3)硫辛酸能够有效降低酒精性

22、肝Ref：Kim MS, Park JY, Namkoong C, Jang PG, Ryu JW, Song HS, Yun JY, Namgoong IS, Ha J, Park IS, Lee IK, Viollet B, Youn JH, Lee HK, Lee KU. Anti-obesity effects of alpha-lipoic acid mediated by suppression of hypothalamic AMP-activated protein kinase. Nat Med. 2004;10:727733.硫辛酸对酒精性肝病的治疗作用(4)硫辛酸能够有效

23、提高酒精性肝病组织中抗氧化酶的含量SOD（超氧化物歧化酶）（U/mg）GSH-Px（谷胱甘肽过氧化酶 ）（U/mg）Ref：Kim MS, Park JY, Namkoong 硫辛酸对非酒精性脂肪肝病的治疗作用(1)非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种以无过量饮酒史以及肝实质细胞脂肪变性和脂肪沉积为特征的临床病理综合征。随着人们饮食结构的变化，NAFLD的发病率逐年上升，严重威胁人类健康。硫辛酸对非酒精性脂肪肝病的治疗作用(1)非酒精性脂肪肝病(n硫辛酸对非酒精性脂肪肝病的治疗作用(2)硫辛酸联合罗格列酮能够显著改善NAFLD患

24、者肝脏指数Ref：Anguld PNonalocoholic fatty liver diseaseN Engl J Med，2002，346(6)：12211231硫辛酸对非酒精性脂肪肝病的治疗作用(2)硫辛酸联合罗格列酮能硫辛酸对非酒精性脂肪肝病的治疗作用(3)Ref：Tessari P, Coracina A, Cosma A, et a1Hepatic lipid metabolism and non-alcoholic fatty liver disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis，2009，19(4)：291-302 Samuel VT，Liu ZX，

25、Qu x，et a1Mechanism ofhepatic insulin resistance in non-alcoholic fatty liver diseaseJ Bi Chem，2004，279(31)：3234532353硫辛酸联合罗格列酮能够显著改善NAFLD患者总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平总胆固醇(TC)U/(Lkg)甘油三酯(TG)U/(Lkg)硫辛酸对非酒精性脂肪肝病的治疗作用(3)Ref：TessarFe 2、Cu 2+ 、Hg 2 等过渡金属离子及砷等元素在机体的氧化过程中起催化作用，从而导致组织损伤。硫辛酸及二氢硫辛酸可以与这些金属离子螯合，消除其催化作用

26、，降低机体的氧化作用，抑制自由基的形成。硫辛酸可结合并分解肝内毒素，减轻肝炎症状，恢复肝功能。美国医师曾对3名食用毒蘑菇造成肝坏死的患者，采用硫辛酸治疗。结果3名患者的病情在短时间内得到控制，肝功能均恢复正常。硫辛酸帮助肝脏清除重金属及各种毒素(1)Fe 2、Cu 2+ 、Hg 2 等过渡金属离子及砷等元例如：研究表明，当硫辛酸与砷的摩尔比为81时，可以完全防止小鼠砷中毒。 Ref：Hong YS, Jacobia SJ, Packer L, Patel MS. The inhibitory effects of lipoic compounds on mammalian pyruvate d

27、ehydrogenase complex and its catalytic components. Free Radic Biol Med. (1999) 26(5-6) 685-94. 硫辛酸帮助肝脏清除重金属及各种毒素(2)例如：研究表明，当硫辛酸与砷的摩尔比为81时，可以完全防止硫辛酸对病毒性肝炎的治疗作用(1)慢性病毒性肝炎患者，其体内存在氧化应激现象。因此，抗氧化剂辅助治疗具有一定效果。Ref: F Serejo, I Emerit, PM Filipe, AC Fernandes, et al , Oxidative stress in chronic hepatitis C:

28、The effect of interferon therapy and correlation with pathological features. Can J Gastro. 2003; 17(11)：644650硫辛酸对病毒性肝炎的治疗作用(1)慢性病毒性肝炎患者，其体内硫辛酸对病毒性肝炎的治疗作用(2)F. Serejo博士及其同事选取20例慢性丙肝患者进行研究，以评价硫辛酸治疗前、治疗中及治疗后的氧化应激指标变化。采用硫辛酸干预治疗12个月，每天600mg。分别于治疗前6个月和随访6个月时进行肝脏活检，检测相关指标。Ref: F Serejo, I Emerit, PM Filip

29、e, AC Fernandes, et al , Oxidative stress in chronic hepatitis C: The effect of interferon therapy and correlation with pathological features. Can J Gastro. 2003; 17(11)：644650硫辛酸对病毒性肝炎的治疗作用(2)F. Serejo博士及其肝脏活检评价染色体断裂情况（ACS）（%）硫辛酸对病毒性肝炎的治疗作用(3)长期使用硫辛酸，能够保护肝脏细胞染色体断裂肝脏活检评价染色体断裂情况（ACS）（%）硫辛酸对病毒性肝炎硫辛酸对病

30、毒性肝炎的治疗作用(3)长期使用硫辛酸，能够降低肝脏组织丙二醛（MDA）含量丙二醛(MDA)(nmol/ml)注：MDA可反映机体内脂质过氧化程度，间接反映细胞损伤程度。 硫辛酸对病毒性肝炎的治疗作用(3)长期使用硫辛酸，能够降低肝硫辛酸对病毒性肝炎的治疗作用(4)长期使用硫辛酸，能够降低III型前胶原氨基端前肽(PIIIP)含量III型前胶原氨基端前肽(PIIIP)（U/L）注：PIIIP可反映肝脏纤维化程度，是肝炎发展到肝硬化的重要指标。 硫辛酸对病毒性肝炎的治疗作用(4)长期使用硫辛酸，能够降低I关于硫辛酸，我们还需要知道硫辛酸的分类？硫辛酸和甲钴胺用法有何异同？硫辛酸有什么副作用？硫辛

31、酸使用注意事项？关于硫辛酸，我们还需要知道硫辛酸的分类？硫辛酸的分类R-硫辛酸右旋S-硫辛酸左旋分子手性旋光性发挥主要的生物活性 基本上没有生物活性的，但也没有副作用 硫辛酸是R-硫辛酸和S-硫辛酸的混合物，也就是混旋硫辛酸，里面既含有左旋又含有右旋成分。 硫辛酸的分类R-硫辛酸S-硫辛酸分子手性旋光性发挥主要的生物硫辛酸 V.S. 甲钴胺？硫辛酸在已知天然抗氧剂中效果最强。通过抑制脂质氧化，清除自由基，增加神经营养血管的血流量，改善神经传导速度；减轻糖尿病氧化应激损伤。并还原、再生谷胱甘肽、维生素E、C、辅酶Q等细胞内抗氧化剂 ，从而改善神经组织传递及代谢障碍，改善肢体疼痛、麻木等症状。甲钴胺是维生素B12衍生物，进入神经细胞器，刺激轴浆蛋白质合成，使轴突受损区再生。甲钴