临床医学概论：肝硬化

1、肝 硬 化 肝硬化（Cirrhosis of Liver）是一种常见的慢性肝病，是由一种或多种病因长期或反复作用，引起肝脏弥漫性损害。在病理组织学上有广泛的肝细胞变性、坏死、再生及再生结节形成，结缔组织增生及纤维隔形成，导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，肝脏逐渐变形，变硬而发展成为肝硬化。 引起肝硬化的病因很多，在我国以病毒性肝炎所致的肝硬化为主，国外以酒精中毒多见。 病毒性肝炎（约占60-80) 主要为乙型、丙型和丁型病毒 慢性酒精中毒（我国约占15) 乙醇、乙醛 每日摄入酒精80g达10年以上 胆汁淤积 高浓度胆酸和胆红素 【病因】肝静脉回流受阻 缩窄性心包炎 、Budd chiari综合症

2、 工业毒物或药物 四氯化碳、磷、砷 双醋酚汀、甲基多巴、四环素 遗传代谢性疾病 肝豆状核变性（铜沉积） 血色病（铁质沉着） 1-抗胰蛋白酶缺乏症 和半乳糖血症 【病因】 非酒精性脂肪性肝炎 约20%的可发展为肝硬化,70%不明原因肝硬化可能由其引起。 免疫紊乱 自身免疫性肝炎 血吸虫病 应称为血吸虫病性肝纤维化。 原因不明 隐源性肝硬化，5%-10% 【病因】【发病机制】 广泛肝细胞变性坏死、肝小叶纤维支架塌陷。残存肝细胞不沿原支架排列再生 再生结节。自汇管区和肝包膜有大量纤维结缔组织增生，形成纤维束(纤维间隔)，包绕再生结节或将残留肝小叶重新分割 假小叶 由于上述病理变化 严重的肝血循环障碍

3、 门静脉高压症 加重肝细胞的营养障碍 肝硬化病变的进一步发展。 【发病机制】 肝纤维化的形成： 正常时肝的纤维组织形成和降解保持平衡 胶原 (、 、型）细胞外基质（如蛋白多糖、纤维连接蛋白、透明质酸 等）肝星状细胞 Kupffer细胞肝细胞 肝硬化时胶原、细胞外基质分泌增加肝窦毛细血管化早期的肝纤维化是可逆的，到后期假小叶形成时是不可逆的。【发病机制】 【病理】 根据结节形态，肝硬化可分为3型。小结节性肝硬化：最为常见,3mm-5cm大小结节混合性肝硬化：此型亦很常见。小结节性肝硬化显示肝表面呈弥漫的颗粒状或结节状大结节性肝硬化显示肝表面呈较粗大的结节状 小结节性肝硬化（大体病理切面观）大结节

4、性肝硬化（大体病理切面观）大结节性肝硬化伴肝癌小结节性肝硬化（显示肝实质被纤维隔分割，形成假小叶）大结节性肝硬化 （显示结节大小不一，纤维间隔宽） 混合性肝硬化 （显示结节大小不一，纤维间隔的宽窄也不一）肝硬化时其他器官亦发生相应的病理改变。门体侧支循环开放脾肿大门脉高压性胃病肝肺综合征睾丸或卵巢、甲状腺、肾上腺皮质等常有萎缩和退行性变【病理】 【病理生理】 （一）门静脉高压症发生机制：门静脉系统阻力增加 门静脉血流量增多脉高压分为窦前性、窦性、窦后性3大类门静脉高压症的三大临床表现： 脾大 腹水 侧支循环的建立和开放（对门静脉高压症的诊断有特征性意义）【病理生理】 1.侧支循环的建立和开放

5、门静脉压力200mmH2O，门体侧支循环建立。三支重要的侧支循环：食管和胃底静脉曲张（胃冠状静脉食管静脉、肋间静脉、奇静脉）腹壁静脉曲张（脐静脉重新开放、副脐静脉腹壁静脉）痔核形成（痔静脉扩张，直肠上静脉直肠中、下静脉） 此外，肝与隔、脾与肾韧带、腹部器官与腹膜后组织间的静脉，也可相互连接。【病理生理】 2脾大 因长期淤血而大（多为轻、中度大，部分可达脐下）。上消化道大出血时，脾可暂时缩小，甚至不能触及。脾功能亢进。 3. 腹水形成【病理生理】 （二）腹水形成机制：门静脉压力增高(超过300mmH2O)淋巴液生成过多（每日约711L，正常为l3L）低白蛋白血症(白蛋白低于30gL)【病理生理】

6、 有效循环血容量不足：致肾交感神经活动，肾素-血管紧张素-醛固酮系统增强，前列腺素、心房肽以及激肽释放酶-激肽活性降低，从而导致肾血流量、排钠和排尿量减少。抗利尿激素分泌增多等。上述多种因素，在腹水形成和持续阶段所起的作用有所侧重，其中肝功能不全和门静脉高压贯穿整个过程。 【病理生理】 通常起病隐匿一、肝功能代偿期 缺乏特异性。 乏力、食欲减退、恶心、厌油 、 腹胀不适、上腹隐痛、轻微腹泻等。患者营养状态一般，肝轻度大，脾轻或中度大。肝功能检查结果正常或轻度异常。 【临床表现】 二、肝功能失代偿期 症状显著主要为 肝功能减退 门静脉高压症 两大类临床表现，同时可有全身多系统症状。 【临床表现】

7、 （一）肝功能减退的临床表现 1. 一般情况 营养状况较差，消瘦乏力，精神不振， 皮肤干枯，面色黝暗无光泽（肝病面容） 可有不规则低热、夜盲及浮肿等。 2消化道症状 食欲不振，甚至厌食、恶心或呕吐、 腹泻，对脂肪和蛋白质耐受性差。 终日腹胀难受。 轻度黄疸（少数有中、重度黄疸，提示 肝细胞有进行性或广泛坏死）。【临床表现】 3出血倾向及贫血 鼻衄、齿龈出血、皮肤淤斑 胃肠粘膜糜烂出血等。出血倾向主要由于： 肝脏合成凝血因子的功能减退， 脾功能亢进所致血小板减少， 毛细血管脆性增加亦有关。贫血： 多由营养缺乏、肠道吸收功能低下 脾功亢进和胃肠道失血等因素引起。 【临床表现】 4内分泌紊乱 肝灭能

8、作用减弱 雌激素增多影响垂体性腺轴或垂体肾上腺皮质轴 雄、雌激素平衡失调 男性：性欲减退、乳房发育等； 女性：有月经失调、闭经、不孕等。肝掌蜘蛛痣和（或）毛细血管扩张；DM、低血糖【临床表现】 【临床表现】 【临床表现】 肝灭能作用减弱 醛固酮增多和抗利尿激素增多 钠水储留 尿量减少、浮肿、腹水肾上腺皮质功能减损 患者面部（尤其眼眶周围）和其他暴露部位，可见皮肤色素沉着。【临床表现】 5门静脉高压症状: 如食管胃底静脉曲张破裂而致上消化道出血时，表现为呕血及黑粪; 脾功能亢进可致血细胞三少，因贫血而出现皮肤黏膜苍白等; 腹壁静脉曲张【临床表现】 6腹水（最突出的临床表现） 蛙状腹、端坐呼吸和脐

9、疝、胸水 【临床表现】 7. 肝触诊 肝大小与肝内脂肪浸润、再生结节和纤维化的程度有关。质地坚硬，边缘较薄。 早期表面尚平滑，晚期可触及结节或颗粒状，通常无压痛，但在肝细胞进行性坏死或炎症时则可有轻压痛。 【临床表现】 以上为各型肝硬化的共同临床表现，由于病因和病理类型不一，其起病方式与临床表现并不完全相同。小结节性肝硬化起病多隐匿，进展较缓慢；大结节性肝硬化起病较急进展较快，肝功能损 害较严重， 血吸虫病性肝纤维化则以门静脉高压症为主，巨牌多见。 各型肝硬化可因出现并发症、伴发病、大量饮酒、手术等因素，促进病情加重和发展。【临床表现】 【并发症】一、上消化道出血 最常见，病死率很高。大量呕血

10、或黑粪 休克或诱发肝性脑病 病因 食管、胃底静脉曲张破裂 消化性溃疡 门脉高压性胃病 鉴别需作内镜检查。二、肝性脑病 最严重，最常见的死因。 三、感染 肺炎、胆道感染、败血症等原发性腹膜炎 发热、腹痛、短期内腹水迅速增加，体检发现轻重不等的全腹压痛和腹膜刺激征。部分患者上述临床表现不典型，而表现为肝功能迅速恶化，发生低血压或休克，可诱发肝性脑病，应予注意。 血常规检查白细胞升高。 腹水检查如白细胞500 106/L或多形核白细胞(PMN) 250106/L，可诊断SBP，腹水细菌培养有助确诊。【并发症】四、电解质和酸碱平衡紊乱 低钠血症长期钠摄入不足、长期利尿或大量放腹水导致钠丢失稀释性低钠：

11、抗利尿激素增多致水潴留超过钠潴留低钾低氯血症摄入不足、呕吐腹泻、长期应用利尿剂或高渗 葡萄糖液继发性醛固酮增多等代谢性碱中毒低钾低氯血症可导致代谢性碱中毒，并诱发肝性脑病。 【并发症】五、原发性肝癌 病毒性肝炎肝硬化和酒精性肝硬化发生肝细胞癌的危险性明显增高。短期内肝迅速增大、持续性肝区疼痛肝表面发现肿块或腹水呈血性等甲胎蛋白增高 高危人群（35岁以上，乙肝或丙肝病史5年、肝癌家族史和来自肝癌高发区）【并发症】六、肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS) 又称功能性肾衰竭关键环节是肾血管收缩 肾皮质血流量和肾小球滤过率持续降低少尿或无尿、氮质血症、稀释性低钠血症和低尿钠。

12、临床分为1型和2型1型：为急进性肾功能不全，2周内血肌酐升高超过2倍，达到或超过226umo1/L (2.5mg/dl)。其发生常有诱因，特别是SBP。 2型：为稳定或缓慢进展的肾功能损害，血肌酐升高在133-226umo1/L (1.5-2.5mg/dl)之间。常伴有难治性腹水，多为自发性发生。【并发症】六、肝肾综合征 美国肝病学会于2007年推荐使用发生在肝硬化基础上HRS诊断的新标准:肝硬化合并腹水;血肌醉升高大于133umo1/L(1. 5mg/dl) ;在应用白蛋白扩张血容量并停用利尿剂至少2天后血肌酐不能降至133umo1/L以下，白蛋白推荐剂量为1g/(kgd)，最大可达100g

13、/d;无休克;近期未使用肾毒性药物;不存在肾实质疾病如蛋白尿500mg/d、镜下血尿(50红细胞/高倍视野)和(或)超声检查发现肾脏异常。HRS诊断时应与血容量不足引起的肾前性氮质血症、尿路梗阻、各种病因所致的器质性急、慢性肾衰竭鉴别。【并发症】七、肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)是指发生在严重肝病基础上的低氧血症，主要与肺内血管扩张相关而过去无心肺疾病基础。临床特征为严重肝病、肺内血管扩张、低氧血症/肺泡-动脉氧梯度增加的三联征。患者多伴有呼吸困难，尤以立位时加重。HPS的诊断依据为:立位呼吸室内空气时动脉氧分压20mmHg，特殊影像学检查(超声心动图气

14、泡造影、肺扫描及肺血管造影)提示肺内血管扩张。本症无有效治疗，预后差。【并发症】八、门静脉血栓形成近年发现该并发症并不少见。如果血栓缓慢形成，可无明显的临床症状。如发生门静脉急性完全阻塞，可出现剧烈腹痛、腹胀、血便、休克，脾脏迅速增大和腹水迅速增加。【并发症】【实验室和其他检查】一、血常规 在代偿期多正常 失代偿期有轻重不等的贫血 脾功能亢进时白细胞和血小板计数减少二、尿常现 代偿期一般无变化 有时可见胆红素、尿胆原增加 偶有蛋白、管型和血尿三、粪常规 消化道出血时出现肉眼可见的黑便，门脉高压性胃病 引起的慢性出血，粪隐血试验阳性。四、肝功能试验 代偿期肝硬化(大多正常或有轻度异常)失代偿期患

15、者1.血清酶学：转氨酶升高与肝脏炎症、坏死相关。一般为轻至中度升高，以ALT升高较明显，肝细胞严重坏死时则AST升高更明显。GGT及ALP也可有轻至中度升高。2.蛋白代谢：血清白蛋白下降、球蛋白升高，A/G倒置，血清蛋白电泳显示以r球蛋白增加为主。3.凝血酶原时间：不同程度延长，且不能为注射维生素K纠正。4.胆红素代谢：肝储备功能明显下降时出现总胆红素升高，结合胆红素及非结合胆红素均升高，仍以结合胆红素升高为主。【实验室和其他检查】 5.其他反映肝纤维化的血清学指标:包括型前胶原氨基末端肽(PP)、型胶原、透明质酸、层粘连蛋白等，上述指标升高及其程度可反映肝纤维化存在及其程度，但要注意这些指标

16、会受肝脏炎症、坏死等因素影响。失代偿期可见，总胆固醇特别是胆固醇酯下降。定量肝功能试验:包括吲哚菁绿 (ICG)清除试验、利多卡因代谢产物(MEGX)生成试验，可定量评价肝储备功能，主要用于对手术风险的评估。【实验室和其他检查】五、血清免疫学检查1.乙、丙、丁病毒性肝炎血清标记物：有助于分析肝硬化病因2.甲胎蛋白(AFP)：明显升高提示合并原发性肝细胞癌。但注意肝细胞严重坏死时AFP亦可升高，但往往伴有转氨酶明显升高，且随转氨酶下降而下降。3.血清自身抗体测定：自身免疫性肝炎引起的肝硬化可检出相应的自身抗体【如血清抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA) , 抗肝肾微粒体抗体（LKM1）等】

17、。【实验室和其他检查】六、影像学检查 X线检查 食管静脉曲张 胃底静脉曲张 CT和MRI检查 可显示肝、脾大、腹水，尚可发现有无癌变。 【实验室和其他检查】食管静脉曲张吞钡X线检查所见六、影像学检查 超声显像 尚可显示门静脉主干、脾静脉， 超声多普勒检查尚能检测门静脉的血流速度、方向和血流量。 是肝硬化是否合并原发性肝癌的重要初筛检查。【实验室和其他检查】七、内镜检查 可直接观看 并发上消化道出血时 可判明出血部位和病因 可进行止血治疗。 【实验室和其他检查】正常食管内镜像中度食管静脉曲张重度食管静脉曲张八、肝穿刺活组织检查 疑难病例 若见有假小叶形成，可确诊为肝硬化。九、腹腔镜检查 可直接观

18、察肝、牌等改变， 可用拨棒感触其硬度 直视下对病变明显处作穿刺活组织检查【实验室和其他检查】 十、腹水检查 新近出现腹水者、原有腹水迅速增加原因未明者及疑似合并SBP者应做腹腔穿刺，抽腹水作常规检查、腺苷脱氨酶（ADA）测定、细菌培养及细胞学检查。为提高培养阳性率，腹水培养应在床边进行，使用血培养瓶，分别作需氧和厌氧菌培养。 无合并SBP的肝硬化腹水为漏出液性质，血清-腹水白蛋白梯度(SAAG) 11g/L;合并SBP时则为渗出液或中间型，腹水白细胞及PMN增高、细菌培养阳性，如前述。腹水呈血性应高度怀疑癌变，细胞学检查有助诊断。【实验室和其他检查】十一、门静脉压力测定 经颈静脉插管测定肝静脉

19、楔入压与游离压，二者之差为肝静脉压力梯度(HVPG)，反映门静脉压力。正常多小于5mmHg，大于10mmHg则为门脉高压症。【实验室和其他检查】一、诊断 失代偿期肝硬化的主要诊断依据是 有病毒性肝炎、长期饮酒等有关病史； 有肝功能减退和门静脉高压症的临床表现； 肝脏质地坚硬有结节感； 肝功能试验常有阳性发现； B超或CT提示肝硬化以及内镜发现食管胃底 静脉曲张。 肝活组织检查见假小叶形成（金标准）。 【诊断与鉴别诊断】 完整的诊断应包括病因、病期、病理和并发症：乙型病毒性肝炎肝硬化（失代偿期），大结节性，合并食管静脉曲张破裂出血【诊断与鉴别诊断】【诊断与鉴别诊断】二、鉴别诊断（一）与表现为肝脾

20、大的疾病鉴别 血液病、某些累及肝的代谢疾病、慢性肝炎、原发性肝癌、血吸虫病、肝包虫病等。（二）与引起腹水、腹部胀大疾病鉴别 如结核性腹膜炎、缩窄性心包炎、慢性肾小球肾炎、腹腔内肿瘤和巨大卵巢囊肿等。 【诊断与鉴别诊断】（三）与肝硬化并发症的鉴别 上消化道出血： 应与消化性溃疡、糜烂出血性胃炎、胃癌等鉴别；肝性脑病： 应与低血糖、尿毒症、糖尿病酮症酸中毒等鉴别；肝肾综合征： 应与慢性肾小球肾炎、急性肾小管坏死等鉴别。 【诊断与鉴别诊断】 本病无特效治疗，关键在于早期诊断。 针对病因、加强一般治疗，使病情缓解及延长其代偿期； 对失代偿期患者： 主要是对症治疗、改善肝功能和防治并发症。【治疗】一、一

21、般治疗（一）休息（二）饮食 高热量、高蛋白质和维生素丰富、易消化 脂肪含量不宜过多，但不必限制过严 肝性脑病先兆应限制或禁食蛋白质 腹水应少盐或无盐 禁酒及避免进食粗糙、坚硬食物，禁用损害肝脏的药物 【治疗】（三）支持治疗 静脉输入高渗葡萄糖液以补充热量 输液中可加入维生素C、胰岛素、氯化钾等 支链氨基酸、白蛋白或鲜血 维持水、电解质和酸碱平衡【治疗】二、抗纤维化治疗目前尚无有肯定作用的药物。治疗原发病可一定程度上起到防止肝纤维化发展的作用。对病毒复制活跃的病毒性肝炎肝硬化患者可予抗病毒治疗。【治疗】1.慢性乙型肝炎治疗方案（05年中华医学会肝病分会推荐)（1） 肝功能较好、无并发症的乙型肝炎

22、肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为:HBV DNA105拷贝/ml, HBeAg阴性者为HBV DNA104拷贝/ml, ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。拉米夫定:100mg，每日1次口服，无固定疗程，需长期应用。阿德福韦醋:对出现YMDD变异后病情加重的患者有较好效果，每日1次，10mg口服，无固定疗程，需长期应用。干扰素:因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。【治疗】1.慢性乙型肝炎治疗方案（中华医学会肝病分会推荐)(2)肝功能失代偿乙型肝炎肝硬化患者，治疗指征为HB

23、V DNA阳性，ALT正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，肝功能失代偿患者禁忌使用。对于病毒复制活跃和炎症活动的肝功能失代偿肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他能治疗耐药变异病毒的核苷(酸)类似物。【治疗】2.慢性丙型肝炎治疗方案（美国肝病学会推荐)(1) 肝功能代偿的肝硬化(Child-Pugh A级)患者，对治疗的耐受性和效果有所降低，建议在严密观察下给予抗病毒治疗。方案如下

24、:1) PEG-IFN联合利巴韦林治疗方案: PEG-IFNa-2 180ug每周1次皮下注射，联合口服利巴韦林1000mg/d,至12周时检测HCV RNA：如HCV RNA下降幅度2个对数级，则考虑停药。如HCV RNA定性检测为阴转，或低于定量法的最低检测界限，继续治疗至48周。如HCV RNA未转阴，但下降2个对数级，则继续治疗到24周。如24周时HCV RNA转阴，可继续治疗到48周;如果24周时仍未转阴，则停药观察;【治疗】2.慢性丙型肝炎治疗方案（美国肝病学会推荐)2)普通干扰素联合利巴韦林治疗方案: IFN3-5MU,隔日1次肌内或皮下注射，联合口服利巴韦林1000mg/d，建

25、议治疗48周;3)不能耐受利巴韦林不良反应者的治疗方案:可单用普通IFN、复合IFN或PEG-IFN，方法同上。 (2)肝功能失代偿肝硬化患者，多难以耐受IFN治疗的不良反应，有条件者应行肝脏移植术。 中医药治疗肝硬化历史悠久，一般常用活血化瘀药为主，按病情辨证施治。【治疗】三、腹水的治疗 基本措施应着重于改善肝脏功能（休息、加强营养及支持疗法等）。在此基础上，腹水的治疗可采取以下方法：1. 限制钠、水的摄入 每日摄入钠盐60-90mmo1/d（食盐1.52.0g）；进水量限制在500-1000mld 有稀释性低钠血症(125mmo1/L)者。 【治疗】2. 利尿剂 缓和、联合、间歇、交替用药

26、。 螺内酯（安体舒通）40-400mgd 呋塞米（速尿） 160mg d 氨苯蝶啶 150mg d 螺内酯：呋塞米 = 100mg：40mg（最大剂量为 4倍的量） 每一天减轻体重0.3-0.5kg为宜（无下肢水肿者），否则0.8-1.0kg 利尿剂治疗效果不佳时，可用中药或口服甘露醇 【治疗】 3. 提高血浆胶体渗透压对低蛋白血症患者，每周定期输注白蛋白或血浆，可通过提高胶体渗透压促进腹水消退。【治疗】4. 难治性腹水的治疗(1)大量排放腹水加输注白蛋白在1-2小时内放腹水46L，同时静脉输注白蛋白8-10g/L腹水，可缩短住院时间，且并发症少。但应注意不宜用于有严重凝血障碍、肝性脑病、上消

27、化道出血等情况的患者。【治疗】（2）腹水浓缩回输 是治疗难治性腹水的较好办法 不良反应和并发症有发热、感染、DIC、电解质紊乱等。 【治疗】（3） 经颈静脉肝内门体分流术（TIPS） 创伤小，安全性高 适用于食管静脉曲张大出血和难治性腹水 易诱发肝性脑病。（4）肝移植:顽固性腹水是肝移植优先考虑的适应证。【治疗】四、并发症治疗1. 上消化道出血 (1)急性出血的治疗:应采取急救措施 包括：禁食、静卧、加强监护、 迅速补充有效血容量（静脉输液、鲜 血）以纠正出血性休克采用有效止血措施预防感染、肝性脑病等。【治疗】（2）预防再次出血: 在第一次出血后，70%的患者患者会再出血，且死亡率高，因此在急性出血控制后，应采取措施预防再出血。套扎术硬化剂注射组织胶注射治疗【治疗】（2）预防再次出血:-阻滞剂普萘洛尔该药通过收缩内脏血管，降低门静脉血流而降低门静脉压力，普萘洛尔由10mg/d开始，逐日加10mg，逐渐加量至静息心率降为基础心率75左右，或心率不低于55次/min。普萘洛尔合用5-单硝酸异山梨醇酯可能更好降低门静脉压力。 (3) 预防首次出血: 对中重度静脉曲张伴有红色征的患者，需采取措施预防首次出血。普萘洛尔是目前最佳选择之一，普萘洛尔治疗的目的是降低肝静脉压力梯度至68.4umol/L、血肌酐88.4umol/L)推荐开始用1.5g/(kgd)、连用2天，继1g/ (kg