稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗-胡大一课件

1、依托循证，回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗胡 大 一 教授北京大学人民医院内皮功能失调从第一阶段从第三阶段从第四阶段主要为脂质沉积平滑肌细胞和胶原血栓形成泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂卒中TIA心肌梗死心绞痛高血压肾衰周围动脉病Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S动脉粥样硬化：全身性、进展性疾病斑块进展过程：传统的基于动脉造影的模型Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H不稳定性心绞痛心肌梗死猝死稳定性心绞痛 不稳定斑块的进展过程 稳定斑块的进展过程不稳定斑块斑块破裂血

2、栓形成稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄ACS临床上的冠心病类型不稳定型心绞痛急性心肌梗死（有或无ST段抬高）心源性猝死稳定性冠心病稳定型心绞痛有心肌梗死病史*有冠脉血运重建病史*在TNT研究中，指1个月前有心肌梗死病史或有冠脉血运重建病史王吉耀等，7年制规划教材内科学2003年版，P245，人民卫生出版社LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352 Framingham心脏研究：稳定型心绞痛患者发生心梗和猝死的风险大男性心绞痛患者的心梗和猝死发生率 Circulaion. 1993;88:2548-2555.心梗和猝死发生率(%)从冠心病发病机制 看稳定型心绞痛

3、患者的潜在心血管风险ECG标志物氧需求增加心肌梗死因心绞痛恶化接受血运重建ST段改变Curr Opin Cardiol 21:492502.冠脉动脉粥样硬化斑块不稳定，发生破裂主要心血管终点死亡心血管终点因心绞痛住院生活质量心肌缺血氧供减少Circulation 2004;110:928-933稳定型心绞痛患者也会发生斑块破裂235名患者：急性心梗(AMI, n=122)和稳定性心绞痛(SAP, n=113)检测手段：IVUS用IVUS检测，稳定型心绞痛患者冠脉中至少一个斑块破裂的发生率31稳定性冠心病 斑块稳定稳定性CHD与ACS有共同的病理机制：动脉粥样硬化斑块形成及斑块破裂冠脉粥样硬化A

4、CS急性心肌梗死不稳定型心绞痛猝死稳定性CHD稳定型心绞痛严重狭窄需血运重建Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27SACS住院患者中，近60%是既往已确诊的冠心病患者赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告曾确诊冠心病58北京，1994-2002年追本溯源，积极他汀治疗稳定斑块，是改善ACS和稳定性CHD患者预后的根本积极他汀治疗稳定斑块稳定斑块Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431降低LDL-C抗炎症抗氧化外膜脂质核脂质核外膜不稳定斑块研究研究人群干预措施检测部位检测手段随访时间斑块改变P值立普

5、妥对照ESTABLISH1ACS20mg/d常规治疗IVUS-13.112.8% vs. -8.714.9%0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀40mg/dIVUS-0.4% vs. 2.7%0.02ASAP3家族性高胆固醇血症80mg/d辛伐他汀40mg/dIMT-0.031 mm vs. 0.036 mm0.0001ARBITER4高胆固醇血症80mg/d普伐他汀40mg/dIMT-0.034 mm vs 0.025 mm0.03 GAIN6CHD平均32.5mg/d常规治疗ICUS显示斑块稳定TWINS510-20mg/dIVUS显示斑块消退* 阿托伐他汀是唯一进行了

6、“头对头”影像学研究的他汀类药物 1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5.7. 2007ACC会议摘要众多研究表明立普妥能显著稳定逆转斑块入选患者：冠心病需进行诊断性冠脉血管造影寻求临床证据的患者冠心病的血管造影证据为任一冠状

7、动脉发生1 处病变且管腔直径缩小20%冠状动脉左主支管腔直径缩小50% IVUS检查的血管（目标血管）至少有30mm管腔狭窄50%年龄为30-75岁REVERSAL：入选患者为稳定性冠心病Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080筛选*阿托伐他汀80 mg/天普伐他汀40 mg/天REVERSAL：干预策略- 强化他汀治疗 vs. 标准治疗设计 前瞻、随机、双盲、多中心研究背景 美国34家社区及三级护理医院双盲期随访18个月进行 IVUS检查*包括基线血管内超声 (IVUS)安慰剂导入期随机分组654 例患者Steven E. Nissen,

8、et al.JAMA. 2004;291:1071-1080TNT研究：入选患者为稳定性冠心病三类人群稳定型心绞痛有心肌梗死病史有冠脉血运重建病史Modified from LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352TNT研究干预策略：阿托伐他汀80mg积极治疗 vs 10mg 标准治疗中位随访时间4.9年N=10001阿托伐他汀 80 mg/天阿托伐他汀 10mg/天有CHD病史LDL-C: 130-250 mg/dL (3.4-6.5 mmol/L)TG 600 mg/dL (6.8 mmol/L)随机、双盲到首次发生严重心血管事件的时间：冠心病死亡与

9、操作无关的非致死性心梗心脏骤停复苏致死或非致死性脑卒中主要终点患者群Modified from LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352阿托伐他汀积极治疗将LDL-C降至77mg/dL，进一步降低主要终点事件*主要终点事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏， 致死或非致死性卒中LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352主要终点事件累积发生率时间(年)阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)P3ULN

10、0.21.2研究者认为，对于上述患者来说，没有与阿托伐他汀直接相关的原因（总计5个病例分别由于创伤、败血症、酗酒、肺炎呼吸衰竭等原因导致）AE = 不良反应; AST = 天冬氨酸转氨酶; ALT = 丙氨酸转氨酶; ULN = 正常上限阿托伐他汀积极治疗：临床获益增加的同时，不增加安全性方面的风险LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,3522008 ESC:TNT-CV Burden亚组分析：阿托伐他汀积极治疗使冠心病患者长期持续获益John LaRosa, 2008 ESC Congress 原先的TNT研究，和大多数心血管终点研究一样，只评估了患者发生

11、首次心血管事件的时间，因此可能无法完全显示强化降脂治疗的总体临床益处。冠心病患者常常发生不止一次的心血管事件，因此这项亚组分析非常重要。 Dr. John La Rosa (纽约州立大学Downstate医学中心主任和医学教授) 首次事件第2次事件第3次事件第4次事件第5次事件RRR (%)P值比值比（95%CI）19210.00012428290.00040.00010. 0020. 01.01.2阿托伐他汀80mg更好阿托伐他汀10mg更好2009 ACC :TNT-65岁 CV Burden亚组 ：阿托伐他汀积极治疗持续降低老年冠心病患者心血管事件风险首次心血管事件

12、第三次心血管事件所有心血管事件相对风险降低%第二次心血管事件第四次心血管事件第五次心血管事件Nanette Wenger et al. 2009 ACC会议所有心血管事件定义为CHD死亡、非致死性MI、复苏成功的心跳骤停、血管重建术、与手术相关的MI、心绞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院TNT研究中年龄65岁的稳定性冠心病患者，n=3809IDEAL：基于4S结果，评估积极他汀治疗使LDL-C降得更低能否更多获益非致死性 MI所有冠脉事件主要冠脉事件所有心血管事件血管重建术常规治疗 vs 安慰剂34%常规治疗 vs 安慰剂37%常规治疗 vs 安慰剂27%常规治疗 vs

13、安慰剂26%常规治疗 vs 安慰剂37%？积极治疗 积极治疗 积极治疗 积极治疗 积极治疗 The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-138914年前，4S证实他汀对冠心病的二级预防作用，基于4S结果，IDEAL评估胆固醇降得更低能否更多获益4S结果IDEALIDEAL基线LDL-C 4S终点LDL-C4S (5.4年)阿托伐 80 mgN=8,888辛伐他汀 20-40 mgN=4,444The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.

14、Lancet. 1994;344:1383-1389Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445安慰剂辛伐他汀 20-40 mgIDEAL (5.5年)190125122?LDL-C (mg/dl)LDL-C (mg/dl)IDEAL和4S的入选人群：都是稳定性冠心病IDEAL：阿托伐他汀积极降脂使终点事件进一步降低非致死性 MI所有冠脉事件主要冠脉事件所有心血管事件血管重建术常规治疗 vs 安慰剂34%常规治疗 vs 安慰剂37%常规治疗 vs 安慰剂27%常规治疗 vs 安慰剂26%常规治疗 vs 安慰剂37%积极治疗 vs.常规治疗11%(P=0

15、.07)积极治疗 vs.常规治疗17%(P=0.02)积极治疗 vs.常规治疗16%(P0.001)积极治疗 vs.常规治疗16%(P0.001)积极治疗 vs.常规治疗23%(P0.001)The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445综观15年他汀针对CHD患者的循证证据：- 阿托伐他汀相关研究证实强化他汀治疗使CHD患者更多获益研究名称完成时间干预阿托伐TNTIDEALGREACEALLINCE2

16、005200520022004阿托伐80mg vs. 10mg阿托伐80mg vs. 辛伐20-40mg阿托伐平均24mg vs. 常规阿托伐平均40mg vs. 常规辛伐4SHPSSEARCH199420022008辛伐20-40mg vs. 安慰剂辛伐40mg vs. 安慰剂辛伐80mg vs. 辛伐20mg普伐LIPIDCARE19981996普伐40mg vs 安慰剂普伐40mg vs 安慰剂氟伐LIPS2004氟伐80mg vs 安慰剂瑞舒伐TNT、IDEAL一致显示强化降脂更多获益SEARCH未能获益，且肌肉不良事件显著增加1. Modified from LaRosa JC, e

17、t al. N Engl J Med. 2005,352 2. Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445 3. thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228. 4. Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:17729 5. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389 6. Heart Protection Study Collaborat

18、ive Group. Lancet 2002; 360: 722 7. SEARCH Study Collaborative Group. 2008 8. N Engl J Med 1998;339:1349-57 9. SACKS FM, et al. N Engl J Med 1996; 335:1001-9 10. Saia F, et al. Am J Cardiol 2004;93:9295TNT, IDEAL影响了AHA/ACC和NKF指南的更新研究影响的指南对指南的影响ASCOTPROVE ITNCEP ATPIII更新高危和中等高危患者LDL-C目标进一步降低，引入极高危概念：

19、极高危患者LDL-C70mg/dl；中等高危LDL-C100mg/dl是可选择目标TNTIDEALAHA/ACC(2006)慢性冠心病患者LDL-C70mg/dl是合理的CARDSADA(2007)年龄40岁的DM患者，无论基线LDL-C水平，均应使用他汀使LDL-C降低30-40%TNTNKF(2007)DM+CKD的患者，LDL-C70mg/dl是可选择的目标SPARCLAHA/ASA(2006)无冠心病的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者推荐强化降脂治疗以降低卒中和心血管事件风险1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2.

20、Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39 2007年3月，基于TNT、IDEAL研究：美国FDA批准的阿托伐他汀的5个新适应征 ASCOT-LLACARDSTNTMIRACLPROVE ITSPAR

21、CLIDEALALLIANCEGREACE中危 高危 极高危美国FDA批准了阿托伐他汀针对心脏病患者的5种新适应征:非致死性心肌梗死；致死性或非致死性脑卒中； 某些类型心脏手术； 因心力衰竭住院；(立普妥是第一个被FDA批准可用于此病的降胆固醇药物）心绞痛美国立普妥产品说明书2008 ACC年会：ACC/ADA首次针对血脂控制发表共同声明同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和Diabetes CareJACC 2008;51(15):1512-1524ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大危险程度目标值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg/dL)极高危患者

22、包括：1)已知CVD；2)糖尿病，合并至少一个其它主要CVD危险因素70mg/dL(1.8mmol/L)10080高危患者包括：1)无糖尿病或已知的临床CVD，但至少有两个其它主要CVD危险因素；2)糖尿病，但无其它主要CVD危险因素100mg/dL(2.6mmol/L)13090对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史2008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化，CVD患者应控制LDL-C在50mg/dL 动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有

23、关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。 理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。JACC 2008;51(15):1512-1524治疗目标值 mg/dL（mmol/L)LDL-C80 (2.07)极高危: 1)急性冠脉综合征 2)缺血性心血管疾病+糖尿病LDL-C100 (2.59)高危: 1) 冠心病或其等危症 2) 10年危险性10-15%LDL-C130 (3.37)中危:（10年危险性5%-10%）LDL-C160 (4.14)低危:（10年危险性5%

24、）危险等级中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页2007年中国成人血脂异常防治指南推荐： 冠心病患者的降脂治疗要更积极坚持他汀足剂量治疗，他汀获益更多-2009年1月WHO更新了他汀的“规定日剂量”（DDD系统）http:/www.whocc.no/atcddd/之前的规定日剂量新的规定日剂量辛伐他汀15 mg30mg洛伐他汀30mg45mg普伐他汀20mg30mg氟伐他汀40mg60mg阿托伐他汀10mg20mg09年WHO更新的各他汀“规定日剂量”均一致增加立普妥20mg临床常规治疗剂量为患者提供更多心血管保护thyros VG et al. Curr Med Res Opi

25、n. 2002;18:220-228.降低(%)P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021总死亡率冠脉死亡率非致死性心梗不稳定心绞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭脑卒中GREACE：阿托伐他汀平均24mg/日显著降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100小结1：稳定性CHD患者包括稳定型心绞痛、有MI的患者及有冠脉血运重建的患者稳定性CHD 临床常见，潜在风险大，很多稳定性CHD患者会发生急性MI和猝死稳定性CHD患者应积极他汀治疗以稳定斑块，

26、减少事件循证证据是指导临床的重要依据，临床实践中，要选择循证证据最充分、高效、安全的他汀！临床实践中，CHD患者应如何选择他汀积极治疗？CURVESNASDACPediatrics Study降脂疗效临床终点替代终点非心血管亚组分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVE IT*ASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亚组ASCOT-LLATNTPROVE IT*代谢

27、综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组CARDSPROVE IT*阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究：超过400项临床研究项目入选患者超过80,000名选择循证证据最为广泛、最强的他汀- 阿托伐他汀循证证据贯穿动脉粥样硬化全程选择符合指南强化降脂要求的他汀- 阿托伐他汀提供了无法超越的降脂疗效药物5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg瑞舒伐他汀38%43%48%53%*58%*阿托伐31%37%43%49%55%辛伐他汀23%27%32%37%42%#洛伐他汀21%29%37%45%氟伐他汀10%15%21%27%33%普伐他汀15%20%24%29%33%1.

28、BMJ 2003: 326;1-7 2.瑞舒伐他汀产品说明书 3.Da Lemos JA. JAMA. 2004;292:1307-1316.4. SEARCH Study Collaborative Group. 2008 *FDA批准的瑞舒伐他汀最大使用剂量为40mg，中国最大剂量为20mg2#A to Z和SEARCH 研究中辛伐他汀80mg的肌肉不良事件，其使用备受争议3,4选择安全性经得起长期考验的他汀-阿托伐他汀比辛伐他汀更多降低事件，更容易耐受回顾性观察性队列研究，219,429名无心血管病史患者，比较阿托伐他汀和辛伐他汀对患者心血管的影响。平均用药时间-阿托伐 vs 辛伐：241.8天 vs 188.6天 （P0.001）平均随访时间-阿托伐 vs 辛伐：664.2天 vs 511.4天 （P0.001）Jacobson TA, et al. Mayo Clin Proc. 2008;83(12):1316-1325避免CV事件的比例（%）0.9