计算机辅助药物设计简介课件

1、计算机辅助药物设计简介课件计算机辅助药物设计简介课件简介2在二十世纪八十年代初期 计算机辅助分 子造型术该技术与合理药物设计相结合 （Rational Drug Design）发展成现总称为计算机辅助药物设 计的一大类方法新药研究的工具简介4在二十世纪八十年代初期 计算机辅助分 子造型术合理药物设计3药物的活性是因一个药物的小分子（配 体，Ligand）和另一个较大的分子受体（Receptor）或酶（Enzyme），相结合 产生分子进入酶的特殊空穴（活性点），与酶结 合可干扰酶的催化作用，影响代谢，使疾病得 到治疗合理药物设计5药物的活性是因一个药物的小分子（配 体，Lig研究内容4研究小分子

2、和大分子的立体空间和化学 结合作用早期 用示意图和各种分子模型 直观地表示小分子和大分子之间存在立体空 间和化学结合作用研究内容6研究小分子和大分子的立体空间和化学 结合作用二氢叶酸还原酶的分子模型（1）小棍模型5二氢叶酸还原酶的分子模型（1）小棍模型7二氢叶酸还原酶的分子模型（2）CPK模型6二氢叶酸还原酶的分子模型（2）8二氢叶酸还原酶的分子模型（3）显示肽主链的模型7二氢叶酸还原酶的分子模型（3）9计算机辅助分子造型术的优越性8在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型利用多年来计算化学（Computer Chemistry） 的成果在模型基础上来计算各种分子的特性和分子间 的相互作用使用C

3、hem-X分子造型软件，根据X射线衍射解析分 子结晶确定的原子的位置得到蛋白质分子的三维结构的模型计算机辅助分子造型术的优越性10在显示器屏幕上建立三维化学分计算机辅助分子造型术的优越性（续)9在屏幕上随心所欲地移动分子围绕假定的轴旋转翻转并移向某个部位可使特定的键转动可以计算分子的性质两原子间的距离和角度，分子体积、表面积及分子 形状分子的电子特性、氢键、供体/受体或带电基团的 性质研究分子间的相互作用，基团之间的结合等等计算机辅助分子造型术的优越性（续)11在屏幕上随心所欲地移动屏幕上随意处理10利用图示化的技术，化学家可在显示器 屏幕上随意剪裁连接建造组合分子使之适应所作用的大分子如：受

4、体、酶和DNA屏幕上随意处理12利用图示化的技术，化学家可在显示器 屏幕上小分子和大分子结合的示意图NSH HN HOH COOHOTry105Lys+234:N+PenG:lactamPro167Ser70:HN Ser70:OG(below)PenG:C=OAla237:HNPenG:COO-Thr216Asn17011小分子和大分子结合的示意图NSH HN HH COOHOTCADD的问世12计算机辅助分子造型术一问世就成合理 药物设计的最有力的工具直观能够定量计算 相互作用的影响极易操作两者结合即成 计算机辅助药物设计的方 法从根本上改变了药物设计的工作方法CADD的问世14计算机辅助

5、分子造型术一问世就成合理 药物设内容13包括一系列用于药物研究的计算机图示 和计算方法分子造形术（Molecular Model）分子作用力学方法（Molecular Mechanics）分子动力学方法（Molecular Dynamics）静电学方法（Electrostatics）量子力学方法（Quantum Mechanics）内容15包括一系列用于药物研究的计算机图示 和计算方法内容（续）14计算化学方法（Computational Alchemy）对接术（Docking）从头设计法（De Novo Design）构象分子场分析方法（Conformational Molecular Fi

6、eld Analysis， Comfa）3-D定量构效关系（3-D QSAR）药效结构模型法（Pharmacophore Modeling）内容（续）16计算化学方法（Computational Al广义的计算机辅助药物设计15利用计算机搜寻，检索资料，处理信息受体和酶的X-衍射数据库蛋白质的立体结构数据库组合化学（Combination Chemistry）和高通量筛选（High Throughput Screen）也都必须使用计算机处理广义的计算机辅助药物设计17利用计算机搜寻，检索资料，处理信研究问题的分类16根据受体的化学和几何结构是否已知把研究的问题分成两大类对接问题（Docking

7、 Problem）和确定药效结构问题（Identifying the Pharmacophore Problem）研究问题的分类18根据受体的化学和几何结构是否已知对接问题17受体的结构已知目标为设计可置于受体的连接腔里，形 成低内能的受体-药物复合物的小分子药 物研究对相互结合作用的准确描述如何从一个巨大的数据库中选出适合受体连 接腔的配体分子。对接问题19受体的结构已知对接问题示意18对接问题示意20对接问题的限制19但在实际上，迄今为止，采用X-射线衍 射结晶法或核磁共振技术法详尽研究过 的受体的数量较少大部分受体的三维结构都不清楚对接问题的限制21但在实际上，迄今为止，采用X-射线衍

8、射结确定药效结构问题20通过实验发现受体的配体利用配体的几何结构和化学特征，通过 计算机的帮助得到受体的信息得到该类药物的药效结构（Pharmacophore）确定药效结构问题22通过实验发现受体的配体确定药效结构问题的研究方法21在分子构象的三维结构中，假定某个部分或几 个部分是药效结构检查这些分子的不同活性，相应的形状和不同 的化学结构，来确定该类分子的药效结构假定药效结构，用作设计更具活性药物的先导验证假定的药效结构并使之更精确确定药效结构问题的研究方法23在分子构象的三维结构中，假定某药效结构示意（1）22药效结构示意（1）2423药效结构示意（2）23药效结构示意（2）CADD的作用

9、可在药物研究的早期，把按照人们所期待的具 有特定的生物活性的大量的待选分子数，减至 较少的数目能帮助药物化学家作出选择和比较，并提供活 性较优的待选分子，供进一步研究对药物的受体结构进行研究，确定药物的药效 结构，提供药物设计的先导化合物24CADD的作用可在药物研究的早期，把按照人们所期待的具 有特25实例虚拟筛选美国加州大学的研究人员以HIV蛋白酶为 靶进行酶抑制剂设计的研究用HIV蛋白酶的晶体结构数据推算出该酶结 构的互补结构再以剑桥结构数据库中分子形状数据库调出 分子进行对比，叠合，打分然后对分数高的进行筛选 溴哌醇BrNOHFO 25实例虚拟筛选美国加州大学的研究人员以HIV蛋白酶为 靶进现状26现在每项有一定规模的新药研究工作中， 计算机辅助药物设计的研究都