医学免疫学课件：白介素1、2族对T细胞分化的调节

1、细胞因子与免疫调节 IL-1、IL-2对T细胞的调节分类IL-1与免疫调节白介素： 概念IL-2与免疫调节Cytokines细胞因子（cytokine，CK）低分子量可溶性蛋白质免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种免疫细胞（如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）和某些非免疫细胞（内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等）产生多通过结合受体发挥作用调节固有免疫和适应性免疫（调节体液免疫和细胞免疫的平衡）、血细胞生成、细胞生长以及损伤组织修复等多种功能概念分泌方式旁分泌、自分泌或内分泌特点多效性、重叠性、拮抗性、协同性细胞因子调节网络细胞因子风暴Cytokines细胞因子与受体结合受体细胞内的级联反

2、应 基因表达的变化胞内细胞因子结合DNA直接调控基因表达作用机制根据产生的细胞：淋巴因子、单核因子和非淋巴细胞、非单核-巨噬细胞产生的细胞因子根据功能： 白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等分类白细胞介素（interleukin, IL)由淋巴细胞、单核细胞或其它非单个核细胞产生在细胞间相互作用、免疫调节、造血以及炎症过程中起重要调节作用。 白介素colony stimulating factor, CSF分类：G-CSFM-CSFGM-CSFMulti-CSF、SCF、EPO等功能：刺激增殖分化促进成熟细胞的功能集落刺激因子interferon, IFN分类I

3、FN-（白细胞产生）IFN-（成纤维细胞产生）IFN-（活化T细胞产生）生物学活性抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等干扰素tumor necrosis factor, TNF分类： TNF-（单核-巨噬细胞产生） TNF-（T细胞产生）生物学活性 杀伤肿瘤细胞、免疫调节、参与发热和炎症反应肿瘤坏死因子转化生长因子-家族（transforming growth factor- family, TGF- family)：由多种细胞产生包括TGF-1、TGF-2、TGF-3、TGF12以及骨形成蛋白（BMP）等生物功能：炎症反应、组织修复、胚胎发育、细胞生长分化和免疫的调节生长因子（growth facto

4、r,GF）：如表皮生长因子（EGF）、血小板衍生的生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、肝细胞生长因子（HGF）、白血病抑制因子（LIF）、神经生长因子（NGF）、抑瘤素M（OSM）、转化生长因子-（TGF-）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）等。趋化因子家族（chemokinefamily)：包括四个亚族：（1）C-X-C/亚族（2）C-C/亚族（3）C型亚家族（4）CX3C亚家族生长因子和趋化因子 IL-1 Family IL-1在介导Th2细胞极化方面的作用 哮喘小鼠吸入致敏抗原支气管收缩、嗜酸性粒细胞进入肺部、IL-4表达的增多在IL-1RI缺陷小鼠或抗IL-1抗体的中和

5、治疗吸入抗原所致反应降低ResearchJohnson VJ, Yucesoy B, Luster MI. 2005. Prevention of IL-1 signaling attenuates airway hyperresponsiveness and inflammation in a murine model of toluene diisocyanate-induced asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 116:85158ResearchNakae S, Asano M, Horai R, Iwakura Y. 2001. Interleukin

6、-1, but not interleukin-1, is required for T-cell-dependent antibody production. Immunology 104:4029IL-1在体液免疫中的作用IL-1缺陷型小鼠无法产生抗羊红细胞的抗体。但在非T细胞介导的体液免疫中，IL-1缺陷型小鼠则表现正常。IL-1可能是通过调控IL-6来影响B细胞增殖的。ResearchSutton C, Brereton C, Keogh B, Mills KH, Lavelle EC. 2006. A crucial role for interleukin (IL)-1 in th

7、e induction of IL-17-producing T cells that mediate autoimmune encephalomyelitis. J. Exp. Med.203:168591IL-1对Th17的调控作用IL-1RI缺陷型小鼠在抗原刺激后无法产生IL-17。IL-23和IL-1或在IL-17生成上发挥协同作用。在人的T细胞的分化中，IL-1也能诱导向Th17的分化。IL-6能够促进这种作用，而TGF-则表现出抑制作用。 IL-2 FamilyIL-2RIL-2受体：CD12213225 以多聚体形式发挥功能ResearchJesse G. Toe, Marc P

8、ellegrini , Tak Wah Makc. Promoting immunity during chronic infectionThe therapeutic potential of common gamma-chain cytokines. Molecular Immunology 56 (2013) 38 47）有一个链受体的细胞因子（如IL-2，IL-7，IL-15，IL-21）在慢性的T细胞激活中（如HIV、HBV感染时）的作用ResearchCousens, L. P., Orange, J. S. & Biron, C. A. Endogenous IL2 contri

9、butes to T cell expansion and IFN- production during lymphocytic choriomeningitis virus infection. J. Immunol. 155, 56905699 (1995). Obar, J. J. et al. CD4+ T cell regulation of CD25 expression controls development of short-lived effector CD8+ T cells in primary and secondary responses. Proc. Natl A

10、cad. Sci. USA 107, 193198 (2010). IL-2在CD8+的T细胞免疫应答中的作用在急性病毒感染后CD8+T细胞的初次增殖过程中，IL-2缺陷型小鼠的CD8+T细胞数量仅为正常小鼠的三分之一。该现象也在CD25缺陷型小鼠中出现。ResearchResearchKalia, V. et al. Prolonged interleukin2R expression on virus-specific CD8+ T cells favors terminal-effector differentiation in vivo. Immunity 32, 91103 (201

11、0). IL-2对CD8+T细胞分化的调控在最初的CD25表达上调后，一部分CD8+T细胞的CD25在增殖初期就出现了表达下调记忆T细胞CD25表达未下调的CD8+T细胞则接受了强IL-2信号大量增殖的效应细胞ResearchLittman, D. R. & Rudensky, A. Y. Th17 and regulatory T cells in mediating and restraining inflammation. Cell 140, 845858 (2010).IL-2调控Treg细胞和TH细胞的平衡在CD4+T细胞分化的调节中，IL-2调控TH17细胞和FOXp3+ TReg

12、细胞的平衡。IL-2信号缺乏时，TReg细胞的数量显著下降，TH17的数量增加ReviewOnur Boyman, Jonathan Sprent. The role of interleukin2 during homeostasis and activation of the immune system. Nature Review Immunology 12, 180-190 (2012)高IL-2信号CD4+和CD8+T细胞向效应T细胞分化低IL-2 信号CD4+T细胞分化为记忆T细胞或TFHCD8+的T细胞分化为记忆T细胞ResearchBlattman JN, Grayson JM

13、, Wherry EJ, Kaech SM, Smith KA, Ahmed R. Therapeutic use of IL-2 to enhance antiviral T-cell responses in vivo. Nat Med 2003;9:5407.IL-2对于免疫响应的不同作用激活T细胞增殖分化vs激活Treg细胞IL-2对T细胞的不同作用取决于T细胞分化阶段快速增殖阶段：损害快速分裂的效应T细胞；衰亡期、记忆T细胞静息期及慢性病毒感染期：有利于T细胞的增殖和存活。Clinical ResearchSmith, F. O. et al. Treatment of metast

14、atic melanoma using interleukin2 alone or in conjunction with vaccines. Clin. Cancer Res. 14, 56105618 (2008).Klapper, J. A. et al. High-dose interleukin2 for the treatment of metastatic renal cell carcinoma: a retrospective analysis of response and survival in patients treated in the surgery branch

15、 at the National Cancer Institute between 1986 and 2006. Cancer 113, 293301 (2008).利用IL-2激活免疫响应 转移性癌症的免疫治疗高剂量的IL-2免疫治疗转移性黑色素瘤（ORR 13%）肾细胞癌患者（ORR 20%）限制：IL-2的半衰期、毒性（VLS）、激活Treg等Clinical ResearchBoyman, O., Kovar, M., Rubinstein, M. P., Surh, C. D. & Sprent, J. Selective stimulation of T cell subsets

16、with antibodycytokine immune complexes. Science 311, 19241927 (2006).Webster, K. E. et al. In vivo expansion of T reg cells with IL2mAb complexes: induction of resistance to EAE and long-term acceptance of islet allografts without immunosuppression. J. Exp. Med. 206, 751760 (2009).Tang, Q. et al. Cen