10session 9理解电子临床程序 understanding E-clinical process DL 2012 医疗器械临床试验管理与统计分析培训班讲义

1、第九局部：理解电子临床程序国家食品药品监督管理局高级研修学院医疗器械临床试验管理与实施培训班中国，南京刘川 博士 | 大中华地区开展总监医药数据解决方案公司2021年9月28-29日电子临床系统和环境对临床试验管理的影响最正确电子临床运营和管理实践电子临床系统终端用户的管理电子临床中试验数据质量和完整性的监控课程纲要电子临床系统和环境对临床试验管理的影响最正确电子临床运营和管理实践电子临床系统终端用户的管理电子临床中试验数据质量和完整性的监控课程纲要计算机化系统的工程管理计算机系统监查功能和程序运营环境监控传统数据管理过程原始文档校验数据录入数据管理人员核查生物统计人员核查数据库锁定传统数据管

2、理过程是线性的，其原因在于无法实时查看研究工程的元数据EDC改变数据管理的过程原始文档校验数据录入数据管理人员核查生物统计人员核查数据库锁定EDC数据管理过程是平行状的，其使得实时监控和分析数据成为可能减少数据库锁定时间工作量时间首位受试者入组末位受试者出组临床试验过程前移所节约的数据库锁定时间= 源文件核实= 数据管理审阅减少数据管理工作量EDC允许用户在录入数据的同时，自动同步生成各种简单或复杂数据疑问表，大大地减少数据管理人员的工作量数据疑问挖掘可尽早发现试验瓶颈工作量时间首例受试者入组末例受试者出组减少数据管理工作量9电子临床数据整合电子数据采集系统(EDC)试验方案实验室信息管理系统

3、(LIMS)CDISCODMCDISCODMCDISCODMCDISCLAB电子病人自报结果(ePRO)互动音响应答系统(IVRS)CDISCSDTM分析库电子临床系统和环境对临床试验管理的影响最正确电子临床运营和管理实践电子临床系统终端用户的管理电子临床中试验数据质量和完整性的监控课程纲要电子数据采集程序管理的主要阶段启动实施运行关闭InitiationImplementProductionClosure EDC管理的最正确标准数据管理团队的建立选择数据管理团队选择电子数据管理系统效劳商或平台确定SOPs的选择和运用与试验工程经理一起根据试验方案要求拟定临床病例报告表标准和数据管理时间表包括

4、EDC系统的建立，运营，关闭和数据总结分析明确 SOWStatement of Work工程负责、协调者将举办工作范围界定会议确定要使用的功能模块重要时间点工作范围界定起草 SOWStatement of Work (SOW): 针对某个特定的工程，用于界定工作范围、交付功能模块及相关效劳与费用，并具备法律效应的一个些文档电子归档eBinder所有工程相关文档要求电子归档假设客户要求，也可同时进行纸质归档文档组织形式：工程相关系统相关解决方案包通知电子归档系统管理员开辟专属归档区文档权限分配和访问用户角色指定解决方案包自动归档工程启动会Project Initiation Meeting，PI

5、MPIM 目标：确认方案终稿确定关键成功因素明确客户预期目标工程方案：关键时间点和时间进度确定并归档实施和沟通方案对可能风险进行确认、预计、文档化及管理审核SOW确认角色和相应职责实施和沟通方案相关人员联系清单签名样张风险记录表内/外部人员帐号实施和沟通方案解决方案包的定义和解释角色和职责工程文档合法批准者沟通渠道上报流程启动实施运行关闭 EDC管理的最正确标准系统核心配置软件平台的核心配置：将影响整个URL的全部研究工程强化工程间设计和实施过程的标准化包括根本设置，如颜色、字体、字号、Logo等包括被全部研究工程引用的信息，如方案偏倚、数据修改原因、数据缺失代码等定义工作流程，如数据清理过程

6、的相关角色、数据操作流程等全局库Global Library企业标准化需要在PIM上确认通过途径：根据方案选择交互选择根据带注释的CRF Annotated CRF从GL中选择选择的表应在PIM之前完成并通过PIM确定访试时间根据方案要求修改逻辑检查的编辑核查也可从全局库中复制21eCRF开发非现场开发获得方案或带注释的CRFannotated CRF从全局库中挑选适宜的表配置eCRF页面现场开发核对、补充非现场开发的eCRF开发配置编辑核查与客户共同审核全部eCRF下载、归档全部开发技术文件eCRF、编辑核查等，并要求方案设计人员签字eCRF开发人员eCRF开发人员方案要求或方案设计人员eC

7、RF逻辑检查编辑核查现场开发eCRF逻辑检查：交互验证：完全依据数据验证技术标准文档DVS关键变量要重点测试 (如：受试者ID，不良反响事件表，日志表等)全部编辑核查需要按DVS要求交互核查通过eCRF逻辑测试：功能测试完全依照DVS的要求必须有专属工具记录测试痕迹和测试结果UAT 必须对eCRF的逻辑检查进行100%测试：测试依据：研究方案和DVS测试过程发现的任何问题都需要记录、归档全局化验管理技术标准文档工程开发人员需要和客户功能完成化验管理技术标准文档化验管理专员的介入化验设置的归档和重用系统整合技术标准文档插件整合：相关技术标准文档配置和功能测试数据批量上载数据整合配置交互验证签字认

8、可第三方整合：获取客户详细的需求三方共同完成相关技术标准文档整合开发验证测试测试方案书 (UAT Plan)UAT是:在EDC系统投入运行之间的最后步骤在“接受运用程序之前，通常需要使用程序的终端用户进行测试增加终端用户对于程序可以满足他们需求的信心有助于发现与运用程序可用性有关的缺陷UAT测试方案书至少应包括：范围角色和职责测试方案客户需求全部设置和定制内容：工作流程eCRF数据验证和自定义函数任何对默认设置的修改都需要测试用户认可测试User Acceptance Testing，UAT 每个组件的详细测试方案测试结果报告整合自定义报表自定义数据导出启动实施运行关闭 EDC管理的最正确标准

9、在运行阶段辅助咨询台发出投入运行客户调查表研究机构用户管理用户管理研究机构培训数据迁移如果需要的化定期数据迁入变更控制升级28Drug Information Association技术支持 不同梯队的技术支持：第1梯队Tier I直接面向用户无法解决的问题，上报给第2梯队Tier II假设第2梯队仍无法解决，那么上报给第3梯队Tier III -限时解决外部用户帐号维护客户完成并批准“用户帐号批准表用户要激活帐号的条件：指定的培训并有相关记录完成帐号激活表用户在申办者的“用户帐号批准表名单中 培训面对面课堂式培训：培训内容可定制完成培训申请表合格培训师参加培训人员填写培训签名表参加培训人员填

10、写帐号激活表并 给帐号管理员eLearning电子教学:指定所需的eLearning课程参加培训人员填写帐号激活表并 给帐号管理员参加培训人员必须通过相应的测试培训记录/证书由系统自动签发EDC系统管理维护客户提供研究机构管理维护表研究机构管理人员上载该表必要时，可以设置研究机构组便于区域化管理试验期间，根据申办者要求增加或关闭研究机构受试者、表、随访时间管理维护假设客户授权，可以参与完成受试者、表、随访时间管理维护客户要求并完成相应的受试者、表、随访时间管理维护文档任何情况下，系统都不允许物理删除数据工程变量管理和维护管理和维护受试者状态，访视和跟踪进展根据申办者的授权涉及工程表格和数据的维

11、护系统不允许对试验数据在任何时候和任何情况下有物理删除数据输入和修改有轨迹记录数据迁移与客户共同完成迁移技术标准文档在辅助环境中完成测试：将数据复制到辅助环境脚本测试迁移测试发现潜在问题客户必须完成正式UAT并签字在真实环境中进行数据迁移迁移结果报表中期数据导出客户要求并完全相应文档数据导出部门根据DES要求导出数据系统升级时需要考量的要点范畴:已有功能定制系统要素数据上载定制数据提取，报告和整合连接新功能/新属性时机:硬件的可用性软件的可用性升级窗口的客户限制准备就绪启动实施运行关闭 EDC管理的最正确标准关闭阶段共同完成以下文档：工程关闭要求技术标准文档用户访问限制具体要求数据媒体要求：

12、CD/DVD (PDF)申办者必须书面提出关闭工程关闭工程的人员：限制用户访问运行PDF生成器生成受试者PDF文件安排刻录CD/DVD测试CD/DVD内容及相应标签安排将CD/DVD快递给申办者或研究机构关闭工程申办者签署工程关闭认可表通知相关部门停止投入资源eBinder电子归档系统有完整工程归档文件数据库归档电子临床系统和环境对临床试验管理的影响最正确电子临床运营和管理实践电子临床系统终端用户的管理电子临床中试验数据质量和完整性的监控课程纲要终端用户对电子临床的职责EDC 角色主要研究者(PI) (全面负责)研究工程职员 (资历和培训)协调员监查员数据管理系统管理员支持培训，用户手册，咨询

13、支持在试验期间和结束后数据的接触性39终端用户运用电子临床系统的监管要点数据完整性源数据与EDC中的数据数据必须做到:可靠性可复原性一致性数据平安性接触性培训用户登录名/密码超时管理数据隐私性ICH/GCP标准和当地要求， 如 Japanese PIPA, EU 95/46, US HIPAA授权登录 无论是纸质或电子在药政视察时视察员可以审阅数据40EDC数据处理和源文件研究者的责任按照临床试验方案进行临床试验保护受试者/病人的权利和平安性进行或监督所有研究工程进程维护充分和准确的记录保证研究工程参与者符合资历要求和对研究方案，药政要求和研究行为经过培训确保试验工作人员接受过EDC系统培训和

14、维护数据平安性和隐私性数据采集考量源数据及其编辑轨迹受试者合格工程访视关键数据及其变更程序和记录电子签名与记录的永久关联41研究机构如何管理EDC系统计算机化系统验证 (CSV)有信心做到数据保持准确和可靠验证文件不需要保存在研究机构如果采用外来EDC的化接受电子签名的监管要求平安登录和监控只有经过培训/授权的人员才能进入，交换数据拥有EDC培训证书数据有稽查轨迹数据准确/可靠性经由研究监查员通过数据核查确认物理和逻辑平安性，包括加密技术的运用，及其隐私性实施42验证方案书验证方案要求技术参数测试脚本投标申请书 (RFP)溯源性基质外部电子系统对临床试验系统的可靠性依据 验证总结报告 验证结果

15、公布文件 效劳商稽查 系统管理手册 网络限制 用户手册商业成品软件/系统共性考量电子临床系统和环境对临床试验管理的影响最正确电子临床运营和管理实践电子临床系统终端用户的管理电子临床中试验数据质量和完整性的监控课程纲要45技术 + 质量 + 药政标准具有相互关联性药政标准软件认证平安性稽查轨迹电子签名标准数据质量更好平安性标准化和SOPs数据实时性商务更快数据库锁定降低临床试验的总费用数据管理易于数据质疑改善数据审阅更有效的工作流程临床运营更有效的监查与研究者交流较少的纸张负担46人类使用药物申报技术要求协调国际会议 - The International Conference on Harmo

16、nization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)电子临床试验与GCP标准47标准临床试验设计，操作，行为，监查，稽查，记录，分析和报告过程，并确保数据和报告结果的可信性和准确性，以及受试者的权益，福祉和隐私得到保护。数据质量的ICH标准 48数据质量意义标示着数据可以毋庸置疑地被用于决策，方案和临床试验的结果，这些数据也可以推演到实际生活中的人群中。高质量数据意味着它们的完整性，有效性，一致性，和准确性 49数据质量标准原那么 (ALCOA)归属性 - Attri

17、butable易读性 - Legible实时性 - Contemporaneous原始性 - Original准确性 - Accurate数据质量的ICH标准50ALCOA原那么归属性(Attributable)：每一个数据都可溯源到负责输入所观察和记录原始数据的个人，涉及的受试者和观察者，其中包括个人的培训纪录和电子签名协议的存档记录。例如，密码，稽查轨迹，电子签名等。 易读性(Legible)：不能被认读和理解的数据不应当被采用与准确性和归属性无关。任何不能被清楚地认读的数据可能造成误解，和被输入数据的人员错误地输入数据系统中。只有易被认读的数据才能使任何不符合逻辑的数据可以实时地被监测出

18、，并能及时予以纠正。 所有输入和修改都有迹可查。实时性(Contemporaneous)：数据的实时记录伴随着数据的实时观察而完成。任何延滞数据的输入都可能造成数据记忆的偏差和错误。任何数据的输入都应当伴有输入日期和时间。对这些日期和时间的更动只有被授权的人员才能进行，并需要记录在案。系统必须始终保持最更新的数据信息. 原始性(Original)：第一次被采集的数据为原始数据。任何数据点不能有多重数据源数据。电子化技术有助于防止数据的双输入过程，从而确保每位病人的数据都是直接来源于源文件记录，并都具有唯一和独特性。准确性(Accurate)：电子化系统在实施运行前，都需要完成构建细节规划和步骤

19、、测试和认证等程序，而这些程序记录应当存档保存。通过这些程序可以确保用于输入，加工，计算，审阅，咨询，编辑和修正数据记录的电子化系统功能的可重复性，可靠性和完整性。51数据完整性标示着临床数据拥有可靠性的特质。数据完整性是通过临床研究中实施的标准程序来到达的，只有这样才能确保数据在任何运营过程中，如输入，转录，储存，恢复，报告和存档等，都能保持稳定不变的特质，以至于原数据值和输出数据值在整个研究过程中，乃至未来的任何时候都具有可匹配性。物理完整性 比方，采取措施保护计算机系统的过热，自然灾害，人为盗窃，物理损坏，这些都可能造成数据的损失和损坏逻辑完整性 比方，稽查轨迹的存在，数据在各数据平台转

20、移过程中不会发生变更等 计算机化系统的组成被认证的系统 计算机系统合格的 硬件被认证的 软件Processes人员SOPs认证文件定义的 SDLC培训变更 监控被认证的运营退休程序53数据质量和数据完整性数据完整性 = 良好的临床试验质量如果数据从采集到完成的全过程存在着瑕疵的话，数据质量也无法得到保障。从另一方面而言，每一个数据点的质量保障与整个临床研究的数据完整性又息息相关。如果从数据输入阶段开始，数据质量就存在问题的话，纵然拥有能保障数据完整性的设计良好和严格认证的程序的话，也无法保证最后数据的高质量。所以，设计精良的临床试验方案和病例记录报告表是保证临床研究数据质量的关键，是临床试验质

21、量的根底。 申办者建立电子临床数据管理体系组织结构 主管部门 工程管理 数据经理 技术支持 构建、变程、编码、分析) 基术专家或专业人员 职责范畴 SOP 和标准化，如CDISC 系统构架和数据库构建和维护 数据输入 数据处理和变更控制 e-数据批管理 (如化验数据，PK/PD数据等 编码归类 提取SAS 数据供分析之用 桥接外部数据库数据 技术效劳商管理55如何保证电子临床环境下数据的完整性?人员培训程序监控SOPs质量控制检查质量保证和管理计算机系统监控软件交接面设计错误检测和修正软件的认证信息技术(IT)监控 后备和灾难恢复方案数据迁移平安性病毒检测和侵入检测网络登录控制CDM,CSV和IT计算机验证21 CFR part 11