心脏保护-高血压的重要治疗策略课件

1、心脏保护高血压的重要治疗策略心血管事件链 是一系列以病理生理为主线，将心血管危险因子和临床疾病连接而成的链条Dzau V, et al. Am Heart J 1991;121:1244-63Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70危险因素高血压糖尿病动脉粥样硬化左室肥厚心肌梗死左室重构心室扩张终末期心脏病死亡充血性心力衰竭 高血压靶器官损害的根本原因是血管的病变Underwritten by Novartis. 2005 Anatomical travelogue Inc.Jani B et al. Postgrad Med J 2006;82:

2、357-62. Cameron JD et al. Diabetes Care 2003;26:2133-8.正常老化 5岁 25岁 50岁 75岁 疾病状态加速老化动脉随年龄增长逐渐硬化；糖尿病或高血压等疾病状态会降低动脉的弹性并加速动脉硬化进程；糖尿病患者的动脉比非糖尿病患者平均提早老化10年；Ang II ：AT1 和AT2 受体Siragy H. Am J Hypertens. 2000;13:62S67S.ARB阻断AT2AT1ARB刺激血管收缩醛固酮释放氧化应激加压素释放交感神经系统（SNS）兴奋肾素释放减少肾 Na+ 和H2O 重吸收细胞生长和增殖血管舒张抗增殖细胞凋亡抗利尿/抗

3、尿钠排泄舒缓激肽生成NO 释放Ang II 可能对于血管的影响血管损伤在组织水平由旁路介导的血管紧张素II的生成局部血管紧张素II生成增多血管的重构 血压升高Dzau VJ. J Cardiovasc Pharmacol. 1993;22(suppl 5):S1-S9.典 型 病 例病例特点老年男性高血压病史20年糖尿病病史因血压控制不佳入院造影显示右肾动脉主干近心段狭窄90对心血管事件链的初始干预降压治疗Dzau V, et al. Am Heart J 1991;121:1244-63Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70危险因素高血压糖尿病

4、动脉粥样硬化左室肥厚心肌梗死左室重构心室扩张终末期心脏病死亡充血性心力衰竭 ARBACEICCB-Blocker利尿剂代文在降压治疗中的应用比较代文 、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效氯沙坦50mg/d 安慰剂替米沙坦40mg/d代文 80mg/d048101416202226 周安慰剂洗脱入组安慰剂安慰剂安慰剂研究目的: 采用24小时动态血压监测比较缬沙坦、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效研究设计： 随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、交叉研究，为期26周研究对象 30例轻至中度高血压患者，（坐位舒张压95mmHg且115mmHg，平均年龄52岁）治疗方案代文80mg/d或氯沙坦50mg/d或替米沙坦40

5、mg/d或安慰剂治疗，治疗期4周，安慰剂洗脱期2周Fogari R, et al. Curr Ther Res, 2002,63(1):1-14*0-3-6-9-12*24小时2周4周2周4周2周4周白 天夜 间*p0.01 *p0.05 vs 氯沙坦和替米沙坦Fogari R, et al. Curr Ther Res, 2002,63(1):1-14与氯沙坦和替米沙坦相比，代文可获得更迅速、显著和平稳的降压疗效平均舒张压下降值（mmHg）氯沙坦50mg/d 替米沙坦40mg/d代文 80mg/d研究结果：代文降压疗效与厄贝沙坦相当研究结果：4周时24小时血压较基线下降值 (mmHg)舒张压

6、-9.5-9.7代文80mg收缩压厄贝沙坦150mg-10.5-10.5代文80mg厄贝沙坦150mgP90mmHg或舒张压下 降值10mmHg），则剂量加倍Fogari et al. Curr Ther Res 2000; 61 (10): 669-79拉丁方试验证实没有其他ARB降压的强效性超越代文不同 ARB治疗后的血压下降值(mmHg)舒张压-9.8-6.9收缩压-14.1-9.9代文80mg氯沙坦50mg厄贝沙坦150mg代文80mg氯沙坦50mg厄贝沙坦150mg-13.8-9.9-7.9-10.8坎地沙坦8mg坎地沙坦8mgP0.05P=NSP95且115 mmHg ，分别接受代

7、文80mg/d或依那普利20mg/d治疗，第8周时如血压未达标（舒张压95）则加用氢氯噻嗪12.5mg/d，治疗期共12周治疗8周血压较基线值的改变 (mmHg)比较代文和氨氯地平的降压疗效研究目的: 比较代文、代文/氢氯噻嗪与氨氯地平的降压疗效研究设计： 多中心、双盲、随机、对照研究，为期12周研究对象 690例原发性高血压患者，血压160/95mmHg治疗方案 代文80mg/d或氨氯地平5mg/d，治疗4周，如血压未得到控制，则调整用药至代文/氢氯噻嗪80/12.5mg/d或氨氯地平10mg/dPalatini et al. J Hypertens 2001; 19(9): 1691-6代

8、文为主的降压方案控制血压的疗效与氨氯地平10mg相当研究结果：舒张压-19.5-20.2代文 80mg(n=342)氨氯地平5mg(n=348)收缩压-10.1-10.3Palatini et al. J Hypertens 2001; 19(9): 1691-6-26.4-26.4-14.3-13.8舒张压收缩压0-5-10-15-20-25-304周 12周血压较基线变化值（mmHg）代文/氢氯噻嗪 80/12.5mg氨氯地平5-10mg342例接受代文治疗的患者中，42.6%接受复代文治疗；348例接受氨氯地平5mg治疗的患者中，38.1%接受氨氯地平10mg治疗，治疗组间P=NSEff

9、ect of AT1 receptor blockade on endothelial function in essential hypertensionAT1受体阻滞剂对原发性高血压患者血管内皮功能的影响Klingbeil AU, et al. Department of Medicine IV, University of Erlangen-Nmberg, Erlangen-Nrnberg, Germany 研究目的: 比较代文、氢氯噻嗪和安慰剂对高血压患者内皮功能的影响研究对象： 随机入选 60例血胆固醇正常、伴内皮功能受损的原发性高血压患者试验设计 随机、双盲、活性药物与安慰剂对照研

10、究，治疗6周主要终点：通过测定NG-单甲基-L-精氨酸刺激后前臂血流量变化评估基础NO产生和释放，从而对内皮功能进行评估治疗方案： 随机接受代文80mg、氢氯噻嗪25mg或安慰剂治疗6周Klingbeil et al. Am J Hypertens 2003;16:1238代文增加内皮NO的产生和释放，改善血管内皮功能*NG-单甲基-L-精氨酸为一氧化氮合酶抑制剂，可抑制NO合成从而引起血管收缩，刺激动脉后如血管收缩程度较正常减弱，说明NO活性减弱Klingbeil AU, et al. Am J Hypertens 2003;16:12380.60.40.200.2代文 80 mg HCTZ

11、 25 mg 安慰剂NG-单甲基-L-精氨酸刺激后前臂血流量变化* (mL/min/100 mL)服用氢氯噻嗪治疗无明显变化0.6 (n=20)0.2(n=20)(n=20)p0.05 vs安慰剂 主要研究结果：结论：两活性药物治疗组血压控制相同，代文较氢氯噻嗪显著增加内皮NO的产生和释放，说明代文改善内皮功能作用独立于降压之外代文显著降低左心室质量指数，减轻左室肥厚Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-238个月时LVMI 较基线平均 变化率 (%) 代文80 mg/d(n=50)-16.0% *氨氯地平5 mg/d(n=50)-1.2%-16.0-12.0-8

12、.0-4.00.0*P0.01 vs 氨氯地平16% 主要研究结果：结论：两治疗组血压控制相同，代文较氨氯地平显著降低左心室质量指数，说明代文改善左室肥厚的作用独立于降压之外代文降压治疗作用的评价代文可获得更迅速、显著和平稳的降压疗效降压效果在连续用药4周后显现，且随时间延长加强文献和个人体会提示无假性耐药现象，患者依从性好。文献单药使用可收缩压和舒张压降低幅度在10mmHg左右可提供独立于降压治疗之外的心血管保护效果改善动脉内皮功能逆转左心室肥厚对糖代谢和脂代谢无不良影响推荐缬沙坦（代文）与CCB（如：氨氯地平）联合应用代文心脏保护的循证证据解读Val-HeFT 研究： 代文是第一个被证实对

13、心衰患者具有长期益处的ARB ARB治疗心力衰竭的里程碑VALIANT 研究： 代文是唯一被证实具有挽救心梗患者生命益处的ARBValsartan Heart Failure TrialVal-HeFT研究研究目的: 评估在标准抗心衰治疗的基础上加用缬沙坦对心力衰竭患者心血管发病率、死亡率和生活质量的长期影响 研究对象： 5,010例随机入选的心力衰竭患者，年龄18岁，平均年龄62.7岁，NYHA 分级II- IV级，伴左心室功能障碍（EF 2.9 cm/m2）试验设计 随机、安慰剂对照、双盲、平行组研究，安慰剂导入期2-4周，平均随访23个月 主要终点：死亡率及联合死亡率和发病率（包括猝死复

14、苏、因心力衰竭住院或院外应用静脉正性肌力药和血管扩张剂4小时以上） 次要终点：射血分数、NYHA心功能分级、生活质量评分、心衰症状和体征Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.5010例心力衰竭患者18 岁; EF 40%; NYHA IIIV利尿剂 (85%), 地高辛 (67%), -阻滞剂 (35%) ACE 抑制剂 ( 93%)缬沙坦40mg bid调整至160mg bid随机分组接受标准抗心衰治疗2周安慰剂Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675. 治疗方案： 所有患者入组前均接受2周以上的

15、标准抗心衰治疗（包括ACEI、阻滞 剂、利尿剂和地高辛）；入组后在原治疗基础上加用安慰剂或代文40 mg 每天2次 ，每2周剂量加倍直至目标剂量160 mg 每天2次代文显著降低联合死亡率和发病率13.2%0657075808590950369121518212427代文组（n=2511）安慰剂组（n=2499）100月无事件概率 (%)p=0.00913.2% Val-HeFT研究结果：Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.代文显著降低因心力衰竭住院危险27.5%0657075808590950369121518212427100p0.000

16、01月无事件概率（%）27.5%代文组（n=2511）安慰剂组（n=2499）Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675. Val-HeFT研究结果：对未服用ACEI的患者，代文显著降低联合死亡率和发病率44% Maggioni et al. JACC 2002;40:1414-14210.4000.4860.5710.6570.7430.8290.91403691215182124271.000月无事件概率（%）代文组 (n=185)安慰剂组(n=181)44%366例未服用过ACEI的心力衰竭患者HR=0.56; 95%Cl 0.39-0.81p

17、0.001 Val-HeFT研究结果：对服用ACEI但未服用阻滞剂的患者，代文显著降低联合死亡率和发病率18%3034例服用ACEI而未服用阻滞剂的心力衰竭患者Krum et al. Eur J Heart Fail 2004;6:937-945无事件概率 (%)302724211815129630405060708090100代文组 (n=1,532)安慰剂组 (n=1,502)HR=0.82; 95% Cl 0.72-0.92月p=0.00218% Val-HeFT研究结果：月安慰剂组基线=472 pg/ml代文组基线=456 pg/mln = 1894n = 1713n = 840n =

18、 1855n = 1635n = 816041224 10010203040P = 0.003 血浆NE较基线变化 (pg/mL)P = 0.002P = 0.0005代文降低血浆去甲肾上腺素水平 Val-HeFT研究结果：Latini R et al. Circulation. 2002. 106;2454-2458.n = 844n = 1890n = 1710n = 1850n = 1633n = 823P 0.001P 0.001P 0.0014030201001020041224时间 (月)安慰剂组基线 = 177.6代文组基线 = 183.5血浆 BNP较基线变化 (pg/mL)L

19、atini R et al. Circulation. 2002. 106;2454-2458.血浆 BNP 随时间变化代文降低血浆脑钠素水平 Val-HeFT研究结果：代文降低血浆醛固酮水平n = 1749n = 1541n = 731n = 1718n = 1459n = 727041224P .00001P .00001P .00001 10010203040403020n = 2025n = 2023Time (months)安慰剂基线 = 150.23代文基线 = 137.45血浆醛固酮较基线变化 (pg/mL)Cohn JN et al. Circulation. 2003;108

20、:1306-1309. Val-HeFT研究结果：Wong et al. JACC 2002;40:970-975。代文显著改善左心室结构、功能及射血分数 左心室舒张期内径变化(cm/m2)安慰剂组(n=2,499)射血分数变化 (%)-0.12-0.08-0.040.004 个月12 个月 18 个月24 个月 研究结束p=0.00006p=0.00032p=0.00001 p=0.03176p=0.000023.05.0p=0.00023p100mmHg，血清肌酐2.5 mg/dL试验设计 前瞻性、随机、多中心、多国、双盲研究，平均随访24.7个月 主要终点：全因死亡率 次要终点：心血管死

21、亡、复合心血管死亡和非致死性心血管事件（包括心肌梗死、因心衰住院、心脏停博复苏和卒中）Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:18931906.Lancet. 2002;360:752760. Am J Cardiol. 1991;68:70D79D. Lancet. 1993;342:821828. N Engl J Med. 1995;333:16701676. Data on file. Novartis Pharmaceuticals. SAVEAIRETRACEOPTIMAALVALIANT2,2311,9861,7495,47714,70302,0

22、004,0006,0008,00010,00016,00012,00014,000评价心梗后患者心脏保护作用的大型研究 治疗方案： 代文，20-160 mg，每天两次；或卡托普利，6.25-50 mg，每天三次；或代文，20-80 mg，每天两次，加用卡托普利，6.25-50 mg，每天三次。三个月内剂量逐渐增至最大耐受剂量主要终点：全因死亡率次要终点：心血管死亡率和发病率其它终点：安全性和耐受性卡托普利 50 mg tid(n=4,909)代文 160 mg bid(n=4,909)14,703例患者，平均年龄64.8岁，心梗发作12小时且10天，伴有心力衰竭和/或左室功能障碍 SAVE,

23、AIRE 或TRACE试验入选条件双盲、活性药物对照、逐步滴定平均随访24.7个月卡托普利50 mg tid + 代文80 mg bid (n=4,885)Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:18931906 代文改善高危患者心血管转归作用与卡托普利相当 心血管死亡、心肌梗死或心衰(3,096事件)心血管死亡、心梗、心衰、心脏停博复苏、卒中(3,253 事件)1危险比(97.5% CI)0.81.21.13p值(非劣效性)非劣效性检验界值p值心血管死亡(1,657事件)心血管死亡或心衰(2,661事件)心血管死亡或心肌梗死(2,234事件)0.0010.0

24、010.0010.0010.0010.620.250.510.200.25卡托普利优于代文代文优于卡托普利Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:18931906. VALIANT 研究结果：代文降低心肌梗死高危患者死亡率25%死亡率危险比利于有效药物利于安慰剂0.512三项研究的联合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(归因分析)缬沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益25%Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:18931906. VALIANT 研究结果：14703例事件率（%）代文因不良事件中断治疗的患者比率

25、低于卡托普利卡托普利组00.10.20.30.4061218243036时间（月）所有原因中断治疗因不良事件中断治疗代文/卡托普利组*代文组*Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:18931906.*p0.05 vs 卡托普利 VALIANT 研究结果：VALIANT 研究结论代文改善高危心梗患者心血管转归作用与卡托普利相当代文可保留卡托普利99.6%的生存利益，降低心梗后高危患者死亡危险25%VALIANT超声心动图研究显示代文改善心室结构、功能及射血分数作用与卡托普利相当代文因不良事件中断治疗的患者比率低于卡托普利OPTIMAAL研究未能证实ARB与ACEI作用相当氯沙坦组的主要终点总死亡率较卡托普利组高13% (p=0.069)氯沙坦组心脏猝死率和复苏的心脏停搏率较卡托普利组高19% (p=0.072)氯沙坦组心血管死