高等精细化学品化学及工艺学理论基础

1、第二章 高等精细化学品化学基础 高等精细化学品理论基础 化学计量学 有机合成反应器 有机合成中的溶剂效应 有机催化过程12.1 高等精细化学品化学理论基础22.1.1 分子骨架构成 任何有机化合物都由两部分构成即:分子碳骨架 和官能团 分子碳骨架决定分子的大小，是有机化合物的核心；官能团则决定分子的性质或种类分子碳骨架共有三种类型的碳碳化学键 碳碳单键 碳碳双键 碳碳三键32.1.1.1 碳碳单键构成的主要反应Friedel-Crafts 反应 烷基化 酰基化负碳离子的亲核取代反应 炔烃烃化反应；烷基金属烃化反应；烯胺烃化；羰基 化合物烃化反应；活泼亚甲基烃化反应 负碳离子的亲核加成反应 与羰

2、基加成反应；Darzen反应；Reformatsky反应；与二氧 化碳加成；与环氧烷加成；与羧酸衍生物加成；Michael 加成 偶联反应 Wurtz反应；Wurtz-Wittig反应；Ulmann反应；羰基 化合物偶联反 应；羟酮偶联缩合反应 羟醛缩合；安息香缩合；酯缩合4A 苯系芳香族化合物亲电取代反应A-1 苯环亲电取代反应过程5A-2 必须注意的几个问题第一 亲电取代反应主要类型 卤代（Cl +）、磺化（SO3）、硝化与亚硝化（NO2+; NO+ ）、烷基化（R +）、酰基化（RCO +） 第二 亲电取代反应过程中的取代基效应 定位效应（邻对位定位与间位定位） 钝化与活化效应 位阻效应

3、第三 亲电取代反应过程中的催化剂、溶剂等效应第四 深度亲电取代6A-3 能量曲线7A-4 苯环亲电取代两类定位基团8A-5 苯环亲电取代定位效应举例例2. 苯胺在不同浓度的硫酸介质中硝化例1. 叔丁苯在乙酸介质中硝化9A-6 苯环亲电取代定位规律基团不怕多，且看活钝何？两个一类基，活性应先着。一活一钝团，活化起制约。卤素遇吸电，卤素更活泼。奇怪二钝团，惰性定结果。EWG: Electron withdrawing groupE RG: Electron releasing group10A-7 苯环亲电取代反应结果 苯环上亲电取代反应的结果遵从上述定位规律,可用定位规律预测反应结果。但是，实际

4、结果则是这些基团电子效应、空间效应以及反应条件的综合体现。例如，11A-8 萘系芳香族化合物亲电取代反应A-8-1 a-和 b-取代反应活性差异结论：a-位反应活性大于b-位，但a-位取代后与另一个环a-位氢产生迫位效应使其热力学稳定性下降。因此，a-取代与b-取代产物在长时间高温处理时会形成热力学平衡混合物。12A-8-2 亲电取代定位规律反应示例 13A-9 亲电取代扩展 A-9-1 多级亲电取代14A-9-2 分子内亲电取代15A-9-3 多分子亲电取代16A-9-4 深度亲电取代171 Friedel-Crasts 烷基化与酰基化反应 各有什么特点？2 下列化合物是重要的医药中间体，

5、如何合成该中间体？作业18分析：合成：作业参考答案19特点： 由于炔钠具有很强碱性，所以对卤代烃要求为伯卤 代烷，否则，将发生卤代烃的消除反应。另外，卤 代芳烃一般不发生该反应，但是当卤原子邻对位有 吸电子基团时也可以发生此反应。B 炔烃烃化反应20特点 ： 有些教材将该反应归为偶联反应。它要求卤代烷活 性较高，例如烯丙型卤代烃，卤化苄以及大多数碘 代烷等；除了Grignard试剂外，烷基锂（RLi）也 会发生类似反应，反应在无水醚介质中进行。C 烷基金属的烃化反应21特点：条件温和、不需要强碱，避免了羰基化合物自身缩合，不对称羰 基化合物，烃化高选择性的发生在取代基少的碳原子上。D 烯胺烃化

6、以及酰化反应22特点：合成甲基酮，羧酸的典型反应，但是，由于反应在强碱性介质中 进行，卤代烷必须为伯卤代烷；另外，还可以用酰卤代替卤代烷 进行类似反应，从而合成出许多化合物。COMe, CN, CO2Et, CHO, NO2 etc.E 活泼亚甲基的烃化反应23特点：反应后形成了手性碳中心，其立体化学问题符合Cram规则 和 A-10elkin规则）。参见：R. S. 沃德著，王德坤，陶京朝，廖新成译. 有机合成中德选择性. 科学出版社，2003，pp.1114R M: R Li、R Na、R MgX、R2 CuLi以及炔钠等等。 F 羰基的亲核加成反应24-炔醇 脱水后形成烯基炔烃，后者选择

7、性还原形成共轭二烯烃，直接将-炔醇催化水合则可以合成-羟基酮，后者脱水则又形成,不饱和羰基化合物 。例如， F-1 -炔醇合成25Darzen反应相当于将原有羰基化合物的羰基氧原子换成醛基。有时也可以由卤代酮代替Darzen反应中的卤代酸酯进行类似反应。例如， F-2 Darzen反应 26二氧化碳可以作为特殊的羰基化合物与Grignard试剂等有机金属试剂发生亲核加成形成多一个碳原子的羧酸。例如， F-3 Reformatsky 反应 27Grignard 试剂或烷基金属试剂与,不饱和羰基化合物或,不饱和羧酸衍生物的加成反应 RM: RMgX，RLi, R2CuLi, 活泼亚甲基钠盐等F-4

8、 Michael 加成28 环氧化合物与羰基化合物类似也可以与Grignard试剂、有机锂等有机金属试剂发生亲核加成形成多二个碳原子的醇。例如， F-5 环氧烷的亲核加成反应29 羧酸衍生物：酰卤、酸酐、羧酸酯以及不含活泼氢原子的酰胺均可以与Grignard试剂、有机锂等有机金属试剂发生亲核加成形成不同类型的醇。这构成醇类化合物的有效合成方法。例如， 活性顺序：酰卤酮羧酸酯酰胺， F-6 羧酸衍生物的亲核加成反应30作业：7-氯-2-氧代庚酸乙酯是重要的药物中间体，用至少两种方法合成31 Wurtz-Wittig 反应 Ulmann 反应 Wurtz反应G 偶联反应32 羰基化合物的自由基偶联

9、 羟酮偶联反应 33 羟醛缩合 安息香缩合 Mannich反应 H 缩合反应34 Claisen 酯缩合反应 特殊酯缩合 （Dickmann 酯缩合）351 消除反应 醇脱水；卤代烃脱卤化氢或卤素 ；季铵碱热分解反应 ；卤代醇脱次卤酸；羧酸酯的热分解反应等。 2 缩合反应 羟醛缩合；Knoevenagel-Doebner 反应 ；Perkin 反应；Wittig缩合反应等。 2.1.1.2 碳碳双键构成的主要反应36 醇脱水 卤代烃脱卤化氢或卤素 季铵碱热分解反应 羧酸酯的热分解反应 卤代醇脱次卤酸：卤代醇与二价锡化合物、二价钛化合物或者锌乙酸作用可以消除次卤酸形成烯烃，其中以碘代醇产率最好。

10、此反应也具有反式消除的特点，因此选择合适的可以立体选择性的形成一定构型的烯烃。例如：A 消除反应37 羟醛缩合 Knoevenagel 反应 Knoevenagel-Doebner 反应 Perkin反应 Wittig缩合反应催化剂：氨，伯胺，仲胺；改为吡啶哌啶，收率大大提高B 缩合反应38 生成的烯烃一般不发生异构化; 收率高，反应条件温和; 可以通过改变反应条件立体选择性地形成顺 式或者反式烯烃 当试剂遇到,-不饱和羰基化合物时，不 发生1,4-加成反应B-1 Wittig 缩合反应特点39 通用性 环外双键的合成 B-2 Wittig 缩合反应的应用40 利用Wittig 试剂合成维生素

11、 A B-3 Wittig 缩合反应的应用411 炔钠烃化反应2 邻位二卤化物脱去二分子卤化氢3 甲基酮脱水4 邻位二酮脱氧2.1.1.3 碳碳三键构成的主要反应42卡宾参与的反应周环反应C1化学生物化学反应各种重排反应2.2.1.4 构成分子碳骨架的其它方法（了解）432.1.2 高等精细化学品化工设计策略442.1.2.1 分子设计的集束战略 1/2判断一个合成方法的优劣时，首要的标准是，它必须简短。试计算下列两个合成的产率，设每步的产率均为90%：分三步合成（1）的最终产率为73%；而分五步合成（2）的产率为59%。显然，如果一个合成多达十步时，即使每步合成的产率都是90%，总产率降低至

12、少35%！结论：短步骤的合成为良好的合成。452.1.2.1 分子设计的集束战略 2/2采用集束（或收敛）型的而不是直线五步战略，我们就可以达到三步合成的战略目的。这就是： 结论：多步骤的合成中，集束战略是提高合成效率的重要途径。如果每一步产率仍为90%，那么这个五步集束型合成的总产率，很明显与三步合成的总效率是一样的，即73% 46A 分子设计的合成树集束（或收敛）型合成战略，形成合成树：目标分子合成树 47 2001年科学家发现，下列化合物可以防止癌症患者在化疗过程中的脱发问题，因此癌症患者不必担心化疗后可能成为秃子。试从合成战略角度分析这个化合物是如何对接起来的？（只做分析不要求合成）作

13、业482.1.2.2 反应次序的合理安排任何一个复杂化合物的合成均会涉及多步合成，经常出现同型战略问题。例如， 结论：路线2优于路线149反应次序的合理安排（原则）1 多步合成中，尽可能将收率低的反应安排在前面，遵从 先难后易的原则；2 将价格高的原料尽可能安排在实验后期使用；3 安排实验次序时应该考虑前面的反应是否对后面的反应 有利。例如，比较：502.1.2.3 模型化合物的运用“类比推理（Reasoning by Analogy）”这个方法对于有机合成是很有用的。在设计合成路线时，为确定某个中间物M能否如所预期地转变为所要的目标化合物（TM），以及经过什么样的途径才能最好地达到这个目的，

14、可以选取一个结构与M尽可能相似，并且已知其合成方法，能够制取一定数量的化合物M为模型化合物（Model Compound），由它的表现（从文献上查阅，必要时也可经过实物试验）来类推M的可能表现。 已知：求证：51作业已知：合成52答案比较：532.1.2.4 对称性运用分子的对称现象可以表现于目标分子，也可以目标分子并不对称，但经过适当的拆开后，却可以得到对称的中间物，Corey称前者为实在分子对称(Actual Molecular Symmetry),后者为潜在分子对称(Potential Molecular symmetry)两者都能用来帮助简化合成问题。思考:活性艳蓝KN-FB的结构 5

15、42.1.2.5 极性翻转 大多数有机分子的合成可以分为两个问题：一个是碳骨的构成；另一个是官能团的引入，变换和（或）除去。在构成碳碳键的反应中，除游离基反应和协同反应等反应以外，大部分属于极性反应。 极性反转是指有机化合物中碳原子上的电荷反转，即由带正电变为带负电，由带负电变为带正电。55极性翻转可以实现下面反应56A-4-2 卡宾与类卡宾反应 在产生卡宾与类卡宾等有机活泼中间体的反应中，超声辐射再次显示了它的出众作用。特别是将超声辐射与相转移催化相结合,可有效地加速卤仿与强碱作用产生二卤卡宾的反应。例如： 57 二溴卡宾可以用类似方法产生，如在固一液两相条件下，以季铵盐催化，经超声辐射可高

16、产率地得到二溴卡宾与烯烃的加成产物，个别反应接近定量，不仅如此，反应时间可从非超声辐射时的数小时，缩短至2030分钟。这在二溴卡宾反应中并不多见。58C 相转移催化技术 C-1 相转移催化技术原理 许多有机化工反应过程有两个相，其中一相（一般为水相）内包含着无机离子，它发挥碱或亲核试剂之作用，另一相则为油相（有机相），其中溶解着与无机离子反应的有机物。因水油相互不相溶，紧靠搅拌无法使反应有效进行。加入相转移催化剂（通常为含有亲油的委铵盐，它在水相和油中都有好的溶解度）后，反应就能有效进行59C-2 相转移催化过程 如果除上述阴离子交换过程外，不再发生进一步的情况，则这种阴离子交换无任何意义。亲

17、核阴离子不仅必须与Q+ 配对，而且必须有进入有机相的途径。显然，必须发生相转移平衡：60C-3 相转移催化循环 亲核试剂或碱（Nu-）进入有机相溶液后，便发生反应，生成产物（取代产物或消除产物）。在亲核取代反应的情况下，Q+ 最终将与反应底物的亲核残基（ X-）组成离子对（Q+X-）必须发生相转移平衡，使得（Q+X-）由油相进入水相构成催化循环整个相转移催化过程可以表示为61C-4 相转移催化过程中的搅拌 相转移催化剂是一种表面活性剂，因此具有的胶束（micellar eA-10A-10ects）效应，因此相转移催化反应体系必须具有最低的搅拌速度，阻止胶束形成，提高催化效率。注意 当搅拌速度能

18、够破坏胶束形成时，反应速度与搅拌速度无关。例如，正辛基溴与氰化钠反应时，就存在着一个使彼此充分混合所要求的最低搅拌速度，低于该搅拌速度时，反应物的传质过程会遭到阻滞62C-5 相转移催化过程所需要的溶剂 反应物为液体时，往往不需要另加溶剂，但如果反应物或形成的产物在反应条件下为固体时，则必须选择非水溶性非质子型传递溶剂。选择溶剂时注意： 不与物系发生化学反应，但能很好溶解反应物系 不溶解于水，但对亲核负离子（Nu-）或离子对 （Q+Nu-）有很好的提取能力常用溶剂： 二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，氯苯，苯，甲苯，石油醚，苯甲醚，乙酸乙酯，乙酸正丁酯等。 但是，低碳卤代烃容易发生亲核反应，酯

19、类溶剂易于水解，芳烃溶剂对结构复杂的有机物溶解性较差。63C-6 相转移催化过程所需要的催化剂64C-7 相转移催化过程应用凡有电性离子参与的反应均能为相转移催化剂所催化 碳烯与烯烃的亲电加成反应 碳烯与非烯烃基质反应（包括C-H插入，与 醇 反应、与胺的加成等反应） 醚、酯、腈化物等的合成 过氧化物离子参与的反应 烷基化反应 其它亲核离子参与反应（包括卤离子、叠氮离 子、 亚硝酸型离子以及由亲核试剂诱发的消除 反应、水解反应和阴离子聚合等反应）65C-8 工业相转移催化过程的基本条件 效率高、用量小 容易制备，成本低廉 毒性小 适用于多种反应66C-9 温控均相催化技术 德国的Gladysz

20、教授用其溶解性随温度变化（依温性）的固体膦催化剂PCH2CH2(CA-102)7CA-1033在辛烷中催化丙炔酸甲酯和醇的加成反应。该催化剂在室温下不溶于辛烷，但加热后可溶，反应在均相中进行。冷却后，催化剂从反应混合物中析出，通过倾倒出液体回收催化剂。 参见：Ritter S. C&EN, 2001, (26): 967作业1. 相转移催化需要具备哪些条件？用反应式表示之2. 举例说明温控相转移催化有何优势与局限？682.1.4 各类官能团之间的转换涉及的化学反应类型69作业1. 用沸腾氯化器将100 mol苯氯化时，用气相色谱质谱联机 系统测得反应混合物中氯苯 29，苯 67.5，二氯苯2.3，