药用辅料管理的政策走向及质量标准的建立原则和技术要求课件

1、1药用辅料管理的政策走向及质量标准的建立原则和技术要求（药用辅料及包材室）2背景介绍政策走向质量标准制定原则已完成标准情况介绍技术要求3药用辅料（Pharmaceutical Excipient）定义： 1，药品管理法规定辅料的定义为：辅料指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。 2， FDA定义为：制剂中除主药(API)以外的非活性成分。 3， IPEC （国际辅料协会）定义为：在制剂中经过合理的安全性评价的除了活性成分或前体以外的其他物质，其功能如下： 1) 、在给药系统的生产过程中起辅助作用； 2)、保护、支持、加强药品的稳定性、生物利用度、或病人的依从性； 3)、 有助于药品的鉴别

2、； 4)、 增强药品的安全性、有效性或者药品在储存或使用过程中的其他特性。 背景介绍：4背景介绍：药用辅料功能：由于制剂配方中辅料占大部分，因而药用辅料对药品制剂的安全性和疗效有直接影响。品质优良的辅料不但可以增强主 药的稳定性，延长药品的有效期，调控主药在体内外的释放速度，还可以改变药物在体内的吸收，增加其生物利用度等。 对于制剂质量具有举足轻重的作用，在医药工业中占有重要地位。 5我国原料药与辅料的现状比较原料药辅料只能在药厂生产各类工厂如化工厂、食品添加剂、药厂等均可生产体积小，价值高体积大，价值低很系统的管理规定较少的管理规定，自愿原则特定的适应症和人群可用于食品/化妆品及其它行业必须

3、按照GMP生产按ISO质量管理系统生产批生产连续和大批量生产在制药领域有很多专家有些厂家（如化工厂）不熟悉制药文化背景介绍：药用辅料现状7 药用辅料执行的标准情况统计序号标准名称1中国药典2国家标准3部颁药品标准4各省地方标准5企业内控标准6中华人民共和国轻工行业标准 7中华人民共和国医药行业标准 8中华人民共和国专业标准 9中国化工行业标准 10中国生物制品规程（2000版）11中国生物制品主要原辅材料质控标准2000年版12中国化工医药产品大全13食品添加剂手册14现代中药炮制手册（中国中医药出版社）15药用辅料应用技术16广东中药志 17食品卫生国家标准汇编18药剂辅料大全19英国药典（

4、BP）20美国药典（USP） 21日本药局方（JP）22欧洲药典（EP）23中药的炮制24进口药品注册标准8 由于对辅料的审批、要求不严格，有些中间体生产企业在生产辅料时，尤其是生产小品种时，为尽快获得市场回报，在生产批件上作假，或者根本没有药用辅料生产批号，而制剂企业在逐利的前提下购买这些辅料，给群众用药安全造成隐患。工业辅料与药用辅料之间目前的市场价格相差78这就是有些企业倾向于选用工业辅料的原因所在（无针对性规定，不检、不查）。 “齐二药” 事件的发生就是受这个大气候所影响而发生的。背景介绍：药用辅料现状10国家药监局食药监注函200684号文“关于下达2006年药用辅料标准制（修）定工

5、作计划有关事宜”的通知国药典综发2006236号函“关于安排8种注射用辅料标准与复核工作”的函。药用乙醇（供注射用）无水乙醇（供注射用）聚乙二醇400（供注射用）胆固醇（供注射用）聚山梨酯80（供注射用）卵磷脂（供注射用）丙二醇（供注射用）乳糖（供注射用）经过一年的标准起草和复核工作，已经完成。背景介绍：112007年7月19日20日国家局注册司召集中检所、药典会、专家及有关省市药检所负责人召开了药用辅料标准工作会议。会议讨论了药用辅料管理的基本政策。讨论制定了药用辅料标准的基本原则。解决了药用辅料标准制定中存在的问题。审定了已经完成的8个注射用药用辅料标准。部署了第二批45种注射用药用辅料标

6、准的起草工作。背景介绍：12药用辅料管理基本要求：药品管理法第十一条“生产药品所需的原料和辅料必须符合药用要求”药用辅料在质量上与原料药的要求是完全相同的。根据实际情况采取不完全相同的管理方式政策走向：141，原则一：药用辅料与原料药在制定质量标准时的项目和限度要求应该基本相同，不能重原料轻辅料；理由：a，药品管理法第十一条“生产药品所需的原料和辅料必须符合药用要求”b，在BP or EPSubstance for Pharmaceutical Use中：Substance for Pharmaceutical Use are any organic substance that are us

7、ed as active substance or Excipient .。c，辅料用量大，安全性要求应该更高。2，原则二：原料药主要考虑“安全、有效、质量可控”，而辅料则主要考虑“安全、功能性、质量可控”。 理由：用途不同，要求不同，但药用要求是相同的，辅料应该侧重考虑其“安全性、质量可控”。辅料标准制定原则：153，原则三：对于辅料的功能性项目，由于在不同的制剂中所起的作用不同，太复杂，在制定辅料标准时可不予考虑（即辅料标准不制定这些项目），应该在药品制剂新药审评过程中予以同时考察、审批，而不是在辅料质量检查时单独考察，因为很困难；而应该是重点考察辅料的安全性和质量可控性。4，原则四：对于

8、不同规格的辅料，应该分别单立。如PEG 400,600,1500，吐温80、60等；而不是像原料药那样放在同一个辅料标准中。 理由：辅料多为大分子，不同规格（聚合度）的辅料其性质差别很大，很难统一于一个标准中。辅料标准制定原则：17第二批注射用辅料标准起草及复核工作安排序号辅料名称起草单位复核单位1复核单位2整理单位1甘氨酸北京所广东所江苏所国家药典委员会2谷氨酸3胱氨酸4精氨酸5酒石酸6甘油（供注射用）广东所浙江所山东所7大豆油（供注射用）8磷酸钠9磷酸二氢钾（江苏）10磷酸二氢钠11磷酸氢二钠12对羟基苯甲酸甲酯江苏所北京所中检所13对羟基苯甲酸丙酯14二丁基羟基甲苯15三氯叔丁醇16葡甲

9、胺山东所上海所北京所17维生素E18烟酰胺19碳酸氢纳20叔丁基-4-羟基茴香醚上海所山东所广东所21乙二胺四乙酸钙钠22乙二胺四乙酸23乙二胺四醋酸二钠24盐酸半胱氨酸25硫代硫酸钠浙江所中检所上海所26无水硫代硫酸钠27亚硫酸氢钠28焦亚硫酸钠29无水亚硫酸钠30葡萄糖31甘露醇中检所浙江所江苏所32蔗糖（供注射用）33活性炭34维生素C35山梨醇36醋酸钠总后所天津所中检所37碳酸纳38无水碳酸钠39右旋糖酐2040右旋糖酐4041乳酸天津所中检所总后所42无水枸橼酸43枸橼酸44枸橼酸钠45氯化钠完成时间2007年12月31日2008年3月31日2008年3月31日2008年5月31日

10、181、注射用辅料标准制定发布后能否仅靠标准管理来保证注射用辅料应用的安全性？2、对于药用辅料标准中功能性检查项目，应如何考虑？3、对于注射用辅料标准是否区分静脉注射用、肌注用、皮下注射、眼用制剂或肺部制剂？4、是否统一要求进行无菌试验和热原或细菌内毒素以及异常毒性、全身性毒性等检查项？5、对于不同规格、功能的辅料，是否应该分别单独设立标准？如：PEG 400,600,1500，吐温60，吐温80等。技术要求：196、对于不同来源和生产工艺（提取）的样品应该制定不同的质量标准？7、而对于不同合成生产工艺的产品是否应该在同一个标准中同时设立针对不同合成生产工艺的杂质检查项目？8、在注射用辅料标准

11、中是否应该统一制定“重金属、砷盐、不溶性微粒、可见异物”等检查项目，并且设定相同的要求和限度。9、是否统一要求列出用量限度或安全使用范围（如：防腐剂）？10、对于动植物来源的物质，应根据其工艺过程情况对其残留的蛋白进行必要的研究，是否应该设立蛋白质、黄曲霉素等检查项？技术要求：20品种英国美国（FDA）乙醇/无水乙醇 可以用于注射剂可以用于注射剂聚山梨酯80（吐温 80）可以用于注射剂可以用于注射剂丙二醇 可以用于注射剂可以用于注射剂聚乙二醇400不可以可以用于注射剂胆固醇 不可以可以用于注射剂卵磷脂不可以可以用于注射剂乳糖不可以可以用于注射剂1 Handbook of Pharmaceuti

12、cal Excipients2 FDA: Inactive Ingredients Guide已经成标准情况介绍：参考文献：使用量：根据于制剂或安全性试验(LD50 等)。如：吐温 80：WHO评估：25mg/kg/day21统一的研究思路，：收集样品：23家企业，同时要求企业提供企业质量标准、检验报告书及企业生产工艺。参考资料：参照中国药典2005年版二部、国标（GB）、美国药典29/NF24、欧洲药典5.0版、英国药典2005版、日本药典版和国家药监局局颁标准，进口药品标准及其他相关文献。综合注射剂用原料、辅料的标准特点，增减检测项目。（热原等）根据样品的来源和企业生产工艺不同，增减检测项

13、目。（卵磷脂：蛋黄和大豆）。结合样品实际实验结果及方法学验证的情况，确定项目和限度要求。考虑当前我国的国情、企业的接受能力及市场供应情况。已经完成标准情况介绍：22质量标准的内容：结构式分子式（分子量）CAS号来源与制法性状物理常数（密度、黏度、比旋度、碘值、皂化值、羟值、过氧化值等）鉴别（颜色反应、红外、色谱）检查（溶剂残留、有关物质、热原、无菌）含量测定（由对照品情况确定）类别（药用辅料）包装与贮藏（包装上注明：XXX(供注射用)）已经完成标准情况介绍：24全新增加的检测项目：全新增加的检测项目为各国药典或各种文献均未收载的全新的测定项目： 杂质检查（乳糖、丙二醇、乙醇、无水乙醇） 溶剂残

14、留（乙醇、无水乙醇） 含量测定（乳糖、丙二醇）25全新增加的检测项目：全新增加的检测项目为各国药典或各种文献均未收载的全新的测定项目： 杂质检查（乳糖、丙二醇、乙醇、无水乙醇） 溶剂残留（乙醇、无水乙醇） 含量测定（乳糖、丙二醇）27C3H8O2 76.09 CAS57-55-6 丙二醇丙二醇及相关杂质的分离色谱图二甘醇28丙二醇及相关杂质对照品的分离色谱图二甘醇这两个企业样品的二甘醇色谱峰均经过GC/MS鉴定29乙醇及相关杂质（溶剂）对照品的分离色谱图（苯、 异丙醇）在乙醇峰中 30实际样品存在的问题：品种不合格项目乙醇/无水乙醇 无聚山梨酯80溶剂残留：环氧乙烷（3倍,1ppm），二氧六环（10倍,10ppm）丙二醇 有关物质：二甘醇（25倍），一缩二丙二醇（100倍）等聚乙二醇400溶剂残留：环氧乙烷（5倍，1ppm）胆固醇 无卵磷脂过氧化物（10ppm），溶剂残留乳糖无31药用辅料及包材室的职能与任务（9项）:承担药用辅料和药包材国家标准的拟定、修订、方法学验证和复核工作；承担药用辅料和药包材监督检验、评价检验（质量抽验