医学资料抗血管生成治疗在卵巢癌中的研究进展

1、抗血管生成治疗在卵巢癌中的应用卵巢癌发病增长较快GLOBOCAN 2008Jelic S, et al. 2002 Congress of the European Society for Medical Oncology. Mocharnuk R. Available at: /viewarticle/444134. 临床分级IIIIIIIV描述局限于卵巢局限于盆腔局限于腹部/淋巴结远处转移发病率20%5%58%17%生存率73%45%21% 5%01020304050607080IIIIIIIV晚期患者生存率明显降低1978 顺铂1989 卡铂1990 六甲密胺1992 紫杉醇1996 托

2、泊替康1999 聚乙二醇化多柔比星（加速审评批准）2005 聚乙二醇化多柔比星（完全批准）2006 吉西他滨19782008FDA已批准的卵巢癌治疗药物然而近30年来，卵巢癌的治疗并未获得明显进展：病死率变化不大每10万名女性中死于卵巢癌的人数卵巢癌1975198519952005年Jamal et al. CA Cancer J Clin 200920151050抗VEGF治疗用于卵巢癌的理论依据在卵巢癌中，VEGF表达可导致：腹水形成1,2恶性进展3,4预后不佳5,6在复发性卵巢癌的II期研究中，贝伐珠单抗单药已显示出良好的疗效7,82009年NCCN把贝伐珠单抗列为卵巢上皮性癌二线治疗的

3、推荐方案1. Kobold, et al. Oncologist 2009; 2. Yoneda, et al. J Natl Cancer Inst 1998; 3. Hazleton, et al. Clin Cancer Res 1999; 4. Chen, et al. Gynecol Oncol 2004; 5. Carpini, et al. Angiogenesis 2010; 6. Paley, et al. Cancer 1997; 7. Burger, et al. JCO 2007; 8. Cannistra, et al. JCO 2007; 9. NCCN v1.20

4、09: 临床试验 Burger等1 Garcia等2 Cannistra等*3 Friberg等4研究对象 难治或复发卵巢癌 （n=62）复发卵巢癌 （n=29）铂类耐药的卵巢癌（n=44）难治或复发卵巢癌 （n=13）给药方法单药15 mg/kg治疗直到肿瘤进展 A:10mg/kg, d1,8,15 CTX:50 mg/d, d16-29 疗程中位数：4 单药15 mg/kg治疗直到肿瘤进展A:10 mg/kg, d1,8,15 厄洛替尼:150 mg/d，qd疗效CR 3例（4.8%）PR 8例（12.8%SD 34例（54.8%)CR 0例PR 6例（21%）SD 17例（59%)CR+

5、PR 7例（16%）中位缓解期 12周PR 1例（8%）SD 8例（67%)*该研究拟纳入53例患者，结果在第44例患者入组后因为胃肠道穿孔的发生率过高（11%，5/44）而提前终止。1. Cannistra SA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5180-5186.2. Garcia AA, et al. J Clin Oncol. 2008;26:76-82.3. Burger RA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5165-5171. 4. Nimeiri HS, Friberg G et al. Gynecol Oncol.200

6、8 Jul;110(1):49-55. Epub 2008 Apr 18. 贝伐珠单抗在复发卵巢癌中的二线治疗：II期试验1. Cannistra SA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5180-5186.2. Garcia AA, et al. J Clin Oncol. 2008;26:76-82.3. Burger RA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5165-5171.Cannistra等1(N = 44)Garcia等2(N = 70)Burger等3(N = 62)既往治疗次数（%） 1 2 35248 1002466缓解率

7、（%） CR PR016024318胃肠道穿孔（%）1160动脉栓塞（%）740贝伐珠单抗在复发卵巢癌中的二线治疗：II期试验GOG-0218： III期、随机对照临床试验分层因素GOG体能状态评分分期/减瘤术状态贝伐珠单抗 15mg/kg15个月紫杉醇 （P） 175mg/m2卡铂 （C） AUC 6卡铂 （C） AUC 6紫杉醇 （P） 175mg/m2卡铂 （C） AUC 6紫杉醇 （P） 175mg/m2安慰剂安慰剂IIIIII组别1:1:1Burger, et al. ASCO 2010BEV = 贝伐珠单抗BEV 15mg/kg随机化（CP）（CP + BEV）（CP + BEV

8、BEV）一线：上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌 III期理想减瘤术后（肉眼所见）III期非理想减瘤术后IV期N=1,800 （计划）6个周期18个周期特征组ICP （n=625）组IICP + BEV （n=625）组IIICP + BEV BEV （n=623）中位年龄（岁，范围）60 （2586） 60 （2488） 60 （2289） 种族, n （%）非拉美裔白种人亚裔非拉美裔黑种人拉美裔其他的特定人种526 （84）41 （7）25 （4）21 （3） 8 （1）519 （83）37 （6）28 （5）28 （5） 5 （1）521 （84）39 （6）27 （4）25 （4）

9、4 （1）GOG体能状态评分, n （%） 012311 （50）272 （44）42 （7）315 （50）270 （43）40 （6）305 （49）267 （43）51 （8）由于四舍五入和分类计数的原因，百分比的合计结果有可能并非100%基线的临床特征保持平衡Burger, et al. ASCO 2010基线的手术-病理学特征在治疗组间一致特征, n （%）组I CP （n=625）组II CP + BEV （n=625）组III CP + BEV BEV （n=623）分期/参与病灶的大小III期理想减瘤术后（肉眼所见）III期非理想减瘤术后IV期218 （35）254 （41）1

10、53 （25）205 （33）256 （41）164 （26）216 （35）242 （39）165 （27）组织学浆液性子宫内膜样透明细胞性粘液性 543 （87）20 （3）11 （2） 8 （1）523 （84）15 （2）23 （4） 5 （1）525 （84）25 （4）18 （3） 8 （1）肿瘤分级3*2 1非特定/待定412 （66） 94 （15）33 （5） 86 （14）435 （70） 77 （12）28 （4） 85 （14）430 （69） 92 （15）16 （3） 85 （14）*3级包括所有的透明细胞肿瘤由于四舍五入和分类计数的原因，百分比的合计结果有可能并非

11、100%Burger, et al. ASCO 2010组III CP + BEV BEV（n=623）360 （57.8）14.10.717 （0.6250.824）0.0001*分析显示初始化疗后维持治疗的患者PFS显著获益无进展生存率无进展生存期（月）1.00.80.60.40.200122436+ BEV （组 II）化疗 （组 I）+ BEV BEV 维持（组 III）*= 0.0116组ICP（n=625）IICP + BEV（n=625）出现疾病进展的患者数（%）423 （67.7）418 （66.9）中位PFS （月）10.311.2分层分析 HR （95% CI）0.908（

12、0.7591.040）P值 单侧（log rank）0.080*Burger, et al. ASCO 2010无进展生存期1.00.80.60.40.20无进展生存率化疗（组I）+ BEV BEV维持（组III）ICP（n=625）IIICP + BEV BEV（n=623）出现疾病进展的患者数 （%）339 （54.2）255 （40.9）中位PFS （月）12.018.0分层分析 HR （95% CI）0.645 （0.5510.756）P值 单侧（log rank）0.0001*据CA-125数据进行截尾患者 （%）2029*p 边值= 0.0116根据CA-125水平进行截尾的PFS

13、数据获得同样的好结果Burger, et al. ASCO 20100122436无进展生存期（月）相对风险试验组 （CP + BEV BEV;组III） 更优对照组（CP;组I） 更优III 期理想减瘤术后 （n=434）0.618III期非理想减瘤术后（n=496）0.763IV期 （n=318）0.698PS 0 （n=616）0.710PS 1 or 2 （n=632）0.690年龄60岁 （n=629）0.680年龄6069岁 （n=409）0.763年龄70岁（n=210）0.678治疗间的风险比（HR）0.330.50.671.02.03.01.5各亚组中接受维持治疗的患者获得显

14、著且一致的PFS优势Burger, et al. ASCO 2010对OS数据的初步分析在数据锁定时，暂有24%的患者死亡组ICP（n=625）组IICP+BEV（n=625）组IIICP+BEV BEV（n=623）死亡的患者数 （%）156 （25.0）150 （24.0）138 （22.2）1年总生存率 （%） 90.6 90.4 91.3Burger, et al. ASCO 2010各级不良事件 ， n （%）组I（n=601）组II （n=607）组III （n=608）胃肠道不良事件* （2级） 7 （1.2） 17 （2.8） 16 （2.6）高血压（2级） 43 （7.2）

15、100 （16.5） 139 （22.9）蛋白尿 （3级） 4 （0.7） 4 （0.7） 10 （1.6）疼痛（2级） 250 （41.7） 252 （41.5） 286 （47.1）中性粒细胞减少 （4级） 347 （57.7） 384 （63.3） 385 （63.3）中性粒细胞减少性发热 21 （3.5） 30 （4.9） 26 （4.3）静脉血栓栓塞事件 35 （5.8） 32 （5.3） 41 （6.7）动脉血栓栓塞事件 5 （0.8） 4 （0.7） 4 （0.7）CNS出血 0 0 2 （0.3）非CNS出血 （3级） 5 （0.8） 8 （1.3） 13 （2.1）RPLS

16、0 1 （0.2） 1 （0.2）*穿孔/瘘管形成/坏死/胃、肠漏p0.05RPLS = 可逆性后脑白质病综合征特定的不良事件发生率与既往研究观察到的结果类似Burger, et al. ASCO 2010从第2个治疗周期开始到末次治疗后30天为止，期间发生的不良事件另一项贝伐珠单抗一线治疗卵巢癌的III期试验：是一项开放性研究终点主要终点：PFS次要终点：RR、OS、安全性、 QoL、成本效益、转化研究分层FIGO分期/手术；自手术的时间；GCIG组一线： 上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌I或 IIa期（3级或透明细胞）IIbIV期N=1,5201:1随机化紫杉醇 175mg/m2卡铂

17、AUC 612 个月卡铂 AUC 6紫杉醇 175mg/m2贝伐珠单抗 7.5mg/kg该研究结果在刚结束的ESMO 2010中公布！6个周期12个周期尚处于风险的患者人数：对照组764723693556464307216143915025试验组7647487156475853992631447336191.000.750.500.250无进展生存概率时间（月）036912151821242730对照组试验组事件数 (%)392 (51)367 (48)中位值，月17.319.0Log-rank检验p=0.0041HR (95% CI)0.81 (0.700.94)17.319.0对照组试验组

18、联合贝伐珠单抗使疾病进展或死亡的风险明显降低19%Perren T et al. ESMO 2010.数据截尾点：CT扫描或最后一次随访中较晚发生者尚处于风险的患者分数：对照组2342059836142试验组231213159561011.000.750.500.250无进展生存概率时间（月） 0 3 6 9 1215182124 27 30对照组(n=234)试验组 (n=231)事件 (%)173 (74)158 (68)中位值，月10.515.9Log-rank检验p0.001风险比(95% CI)0.68 (0.550.85)10.515.9对照组FIGO III期非理想减瘤术后和FI

19、GO IV期减瘤术后患者的中位PFS显著延长5.4个月Perren T et al. ESMO 2010.试验组对照组试验组患者事件数（%）130 (17)111 (15)Log-rank检验p=0.098风险比（95% CI）0.81 (0.631.04)1年生存率，%9395进展后接受抗VEGF治疗的患者人数（%）30 (4)14 (2)1.000.750.500.250生存概率尚处于风险的患者人数：对照组7647417247016524863682521598333试验组7647537377166785254042591628940时间（月）036912151821242730根据药政当

20、局要求所作的OS初步分析（发生事件数：241/715，占16%患者）OS数据尚未成熟，但仍初步显示联合贝伐珠单抗很可能延长患者OSPerren T et al. ESMO 2010.除高血压外，3级治疗相关不良事件发生率在治疗组间类似ATE = 动脉血栓栓塞； CHF = 充血性心力衰竭；RPLS = 可逆性后部脑白质病综合征；VTE = 静脉血栓栓塞患者比例(%)（2级）Perren T et al. ESMO 2010.2.10.10.40.41.718.30.81.24.32.70.303.50.90.31.30.4015.12.02.00.51.31.316.52.60510152025高血压蛋白尿伤口愈合障碍瘘管/脓肿胃肠道穿