吡柔比星乳腺癌临床研究演示文稿

1、吡柔比星乳腺癌临床研究演示文稿第一页，共三十七页。吡柔比星乳腺癌临床研究第二页，共三十七页。蒽环类抗肿瘤药物的发展简史1950s1960s1960-1970s1979放线菌素D 柔红霉素/多柔比星首个证实有抗肿瘤活性的抗生素多柔比星有效治疗一系列实体瘤和白血病，但心脏毒性与脱发较明显表柔比星伊达比星疗效与多柔比星相似，至少非劣效吡柔比星阿霉素的四氢吡喃衍生物Miller AA and Salewski E. Medical and Pediatric Oncololgy 1994; 22:261-268.第三页，共三十七页。吡柔比星的化学结构式Miller AA, Schmidt CG. Ca

2、ncer Res 1987; 47:1461-1465.OOOOCH3OOHOHOOONH2HOCH3多柔比星分子式：C27H29O11N分子量：579.98ONH2HOCH3表柔比星分子式：C27H29NO11分子量：579.98吡柔比星分子式：C32H37NO12分子量：664.10共同的母环第四页，共三十七页。吡柔比星的药理作用半合成蒽环类抗癌药进入细胞核内迅速嵌入DNA核酸碱基对间干扰转录过程阻止mRNA合成抑制DNA聚合酶和DNA拓扑异构酶II的活性干扰DNA合成因同时干扰DNA、mRNA合成，在细胞分裂的G2期阻断细胞进入G1期而干扰瘤细胞分裂、抑制肿瘤生长，具有较强的抗癌活性。依

3、比路产品说明书第五页，共三十七页。吡柔比星的药代动力学特点静注后迅速吸收1，在体内分布较快2，半衰期明显低于阿霉素1组织分布广、以脾、肺、肾组织浓度高，心脏内较低1消除期，吡柔比星在细胞中的浓度是血浆的10倍3有选择性作用于瘤细胞的作用1人静注30mg/m2后血浆浓度迅速减少，6-8h后为11ng/ml左右16小时和9小时后代谢产物吡喃阿霉素醇和阿霉素醇达到血浆峰浓度3主要经胆道从粪便排出21. 依比路产品说明书.2. 新编药物学第17版, 人民卫生出版社2011年1月第17版PP743.3. Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-14

4、65. 第六页，共三十七页。吡柔比星及其代谢产物在血浆和细胞中的浓度曲线Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465. 20001000100101浓度 (ng/ml()0122436486072时间 (小时)吡柔比星醇 (血浆)吡柔比星 (细胞)阿霉素 (血浆)阿霉素 (细胞)吡柔比星 (血浆)阿霉素醇 (血浆)4例接受70mg/m2吡柔比星推注的患者血浆和组织细胞中吡柔比星及其代谢产物的浓度第七页，共三十七页。主要内容1药物介绍2临床前研究3临床研究第八页，共三十七页。吡柔比星：最初的临床前研究发现Miller AA, Schmi

5、dt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.作者年份主要发现Umezawa1979较阿霉素改善白血病疗效(老鼠模型)，急性心脏毒性更少Dantchev1979心脏毒性与脱发的发生率少于柔红霉素、多柔比星和表柔比星Tsuruo1982对白血病、Lewis肺癌、B16黑色素瘤和结肠腺癌38的作用与多柔比星相当或更有效Kunimoto1983吸收快速，并在细胞核聚集，抑制DNA合成Tanaka1983抑制DNA聚合酶的反应 (体外试验)Tapiero1984 在弗兰德白血病细胞中，吸收快于多柔比星和表柔比星，与细胞毒性相关第九页，共三十七页。主要内容1药物介绍2临床前研

6、究3临床研究第十页，共三十七页。推荐的II期研究给药方案35-50mg/m2q3w吡柔比星：I期临床结果汇总最大耐受剂量 55-66.6mg/m2剂量限制性毒性：白细胞减少发生时间：d14缓解时间：治疗后21天其他不良事件的总体发生率轻微血小板减少贫血厌食恶心呕吐脱发Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.第十一页，共三十七页。吡柔比星：II期临床结果 乳腺癌Miller AA and Salewski E. Medical and Pediatric Oncololgy 1994; 22:261-268.BCN既往化疗 (阿霉

7、素)ORR (%)Abe 19865638 (16)23Kleeberg 199032925Scheithauer 19907130 (17)31Lenk 1990141421Dittrich 198919NR47Mathe 19863229 (16)28Kerbrat 198837(10)43吡柔比星最早的II期研究(1982年)在日本开展，之后在欧洲和美国陆续进行吡柔比星在日本的剂量通常为40mg/m2，在欧美的剂量通常为60-70mg/m2第十二页，共三十七页。吡柔比星：相关研究介绍乳腺癌早期乳腺癌辅助新辅助转移性乳腺癌第十三页，共三十七页。辅助：CPF vs. CEF研究设计基线特征病

8、理学诊断为非转移性原发浸润性乳腺癌未接受新辅助治疗ECOG PS1CPFCEFR环磷酰胺：500mg/m2吡柔比星：40mg/m25-FU：500mg/m2q3w6环磷酰胺：500mg/m2表柔比星：75-100mg/m25-FU：500mg/m2q3w6手术后Li JJ, et al. The Brest J 2011; 17(6):657-660.CPF (n=233)CEF (n=623)P值淋巴结阳性率 (%)25.325.8NSER阳性率 (%)63.361.2NSHER2阳性率20.026.20.069第十四页，共三十七页。辅助：CPF vs. CEF RFS的分层分析每3周CPF

9、方案的疗效与标准CEF方案相似，可用于乳腺癌辅助治疗Li JJ, et al. The Brest J 2011; 17(6):657-660.00.51.01.52.0CEF更好CPF更好PHR95% CI0.7481.2280.551,2.2910.3880.8090.499,1.3100.3320.7530.425,1.3360.8111.0920.553,2.2340.6460.8570.444,1.6560.6040.8500.459,1.5730.9530.9820.532,1.8100.2970.7060.367,1.3580.2890.7170.388,1.3250.7631.

10、1060.575,2.1270.8721.0550.548,2.0340.4470.7890.428,1.4540.5200.8430.502,1.4170.9260.9580.388,2.3660.9611.0210.451,2.3100.4890.8100.446,1.4720.5620.8760.561,1.369年龄年轻年老月经绝经前绝经后肿瘤大小 2cm2cm淋巴结阴性阳性雌激素受体阴性阳性孕激素受体阴性阳性Her-2阴性阳性亚型三阴性Luminal A 全组第十五页，共三十七页。辅助：CPF vs. CEF RFS & OS (中位随访41个月)Li JJ, et al. The

11、Brest J 2011; 17(6):657-660.每3周CPF的疗效与标准CEF相似，可用于乳腺癌辅助治疗研究结论1.00.80.60.40.200122436486072时间 (月)RFSCPF (n=233)CEF (n=623)P=0.561RFSOS1.00.80.60.40.200122436486072时间 (月)OSCPF (n=233)CEF (n=623)P=0.783第十六页，共三十七页。辅助：FPC vs. FEC研究设计基线特征术后病理学诊断为乳腺癌KPS70肝肾、器官功能正常无转移FPCFEC R氟尿嘧啶：500mg/m2推注，d1吡柔比星：40mg/m2，d1

12、环磷酰胺：500mg/m2 d1q21-28d6氟尿嘧啶：500mg/m2推注，d1表柔比星：50mg/m2，d1环磷酰胺：500mg/m2 d1q21-28d6主要终点：OSLi Y, et al. Asian Pacific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.FPC (n=322)FEC (n=363)中位年龄 (范围) (岁)48 (26-77)48 (25-65)绝经：前/后 (%)61/3964/36浸润性：导管癌/小叶癌 (%)78/2273/27分级：I/II/III (%)2/51/473/45/52血管侵犯：+/- (%)79/2185/15病理

13、大小 (cm)2.5 (0.5-6.0)3.0 (0.5-7.0)淋巴结：+/- (%)62/3853/47第十七页，共三十七页。辅助：FPC vs. FEC OS (中位随访71个月)Li Y, et al. Asian Pacific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.FPC (n=322)：5年 88.7%FEC (n=363)：5年 85.7%P=0.61481.000.750.500.250.00010002000300040005000时间 (天)OS第十八页，共三十七页。辅助：FPC vs. FEC 不良事件Li Y, et al. Asian Pa

14、cific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.FPC方案安全，长期生存率优于FEC，可推荐作为中国乳腺癌患者的术后辅助化疗方案研究结论毒性 (%)FPCFEC1级2级3级4级1级2级3级4级白细胞减少8.912.716.46.26.615.220.79.9血小板减少13.71.71.40.311.61.73.90.3恶心,呕吐8.26.57.91.77.711.618.53.6腹泻9.21.04.80.38.83.92.50.3便秘12.00.3009.10.300口腔溃疡11.30.70.708.50.60.60脱发11.60.30.308.52.22.21.9

15、ALT升高11.33.11.00.310.51.41.40AST升高11.32.41.4010.50.80.80BUN升高12.72.40010.70.30.30.3Cr升高12.73.1009.90.30.30.3第十九页，共三十七页。吡柔比星：相关研究介绍乳腺癌早期乳腺癌辅助新辅助转移性乳腺癌第二十页，共三十七页。新辅助：多西他赛+表柔比星/吡柔比星研究设计研究结果II-III期乳腺癌就诊前未接受过化疗、放疗及内分泌治疗排除合并心、脑血管、肝肾和造血系统等严重疾病KPS70DE/DP2周期多西他赛：75mg/m2表柔比星：70-80mg/m2吡柔比星：50mg/m2q21d2-6周期手术换

16、方案继续化疗手术无效有效N=160DE/DP完成周期数：2/3/4/5/648/81/23/2/6接受手术 (%)100手术：保乳/改良根治术27/133N=160DE/DP中位年龄 (范围) (岁)47 (22-66)分期：IIA/IIB/IIIA/IIIB 17/62/43/18/20ER&PR：+/-102/58HER2：+/-；TNBC43/117; 36Li XR, et al. Natl Med J China 2009; 89(2):87-92.第二十一页，共三十七页。新辅助：多西他赛+表柔比星/吡柔比星 疗效疗效N=160ORR (%)90 CR (%)26 PR (%)64

17、SD (%)8 PD (%)2PCR (%)7 tpCR (%)2患者 (%)P=0.5865吡柔比星的肿瘤临床缓解情况与表柔比星相似，无显著性差异Li XR, et al. Natl Med J China 2009; 89(2):87-92.第二十二页，共三十七页。新辅助：多西他赛+表柔比星/吡柔比星 毒性常见毒性反应有中性粒细胞减少症，脱发和恶心呕吐脱发和骨髓抑制较重，基本上所有病例均需要应用粒细胞集落刺激因子支持治疗2例出现败血症无死亡病例Li XR, et al. Natl Med J China 2009; 89(2):87-92.多西他赛联合表柔比星或吡柔比星新辅助治疗乳腺癌疗效

18、较好，耐受性可以接受研究结论第二十三页，共三十七页。新辅助：DPC vs. TPC局部进展期(IIB-IIIC)20-65岁初次治疗无其他并发肿瘤ECOG PS2预期生存12个月DPCTPCR多西他赛：75mg/m2吡柔比星：40mg/m2环磷酰胺：600mg/m2q21d4紫杉醇：175mg/m2吡柔比星：40mg/m2环磷酰胺：600mg/m2q21d4研究设计研究结果：原发病灶化疗疗效DPC (n=49)TPC (n=48)P值CR (%)28.610.40.045PR (%)63.356.30.934SD (%)8.229.20.016PD (%)2.02.00.988Su J, et

19、 al. Natl Med J China 2011; 91(26):1837-1841.第二十四页，共三十七页。新辅助：DPC vs. TPC含吡柔比星新辅助化疗：联合多西他赛较联合紫杉醇显著提高pCR和区域淋巴结病理转阴率患者 (%)P=0.036P=0.028Su J, et al. Natl Med J China 2011; 91(26):1837-1841.第二十五页，共三十七页。新辅助：DPC vs. TPCDPC (n=49)TPC (n=48)P值3/4级血液学毒性71.446.90.0313/4级恶心/呕吐51.047.90.9182级以上肝损53.127.10.016水肿

20、24.54.20.011相对于紫杉醇，多西他赛联合吡柔比星和环磷酰胺治疗局部进展期乳腺癌的疗效更显著研究结论Su J, et al. Natl Med J China 2011; 91(26):1837-1841.第二十六页，共三十七页。新辅助：TPC vs. TEC研究设计基线特征TPC (n=71)TEC (n=68)P值年龄：50/0.05临床完全缓解20180.05临床部分缓解43410.05病情稳定890.05总有效率88.7%86.7%0.05淋巴结转阴率74.6%76.4%0.05手术切除率100%100%0.05Zang MF, et al. Natl Med J China

21、2011; 91(20):1388-1394.第二十八页，共三十七页。新辅助：TPC vs. TEC DFS & OSZang MF, et al. Natl Med J China 2011; 91(20):1388-1394.10080604020020406080时间 (月)无病生存率(%)10080604020020406080时间 (月)总生存率(%)TPC (n=71)：5年 79%TEC (n=68)：5年 78%P=0.323TPC (n=71)：5年 85%TEC (n=68)：5年 82%P=0.647DFSOS第二十九页，共三十七页。新辅助：TPC vs. TEC 毒性Zang MF, et al. Nat