三代双膦酸盐的研究与发展演示文稿

1、三代双膦酸盐的研究与发展演示文稿第一页，共三十七页。（优选）三代双膦酸盐的研究与发展第二页，共三十七页。双膦酸盐的发展方向第三页，共三十七页。依替膦酸第一个上市的双磷酸盐1977年正式上市，用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤高钙血症和Pagets病不足：抗骨吸收活性弱；需要大剂量，接近其抑制正常骨矿化的剂量；长期使用导致骨软化。Fleisch H,et al. scinece 1969;165(899):1262-1264第四页，共三十七页。双膦酸盐的研发方向抗骨吸收活性更强；剂量更小，不良反应更少；给药更方便。第五页，共三十七页。双膦酸盐的发展进程第一代：不含氮双膦酸盐依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸

2、第二代：含氮双膦酸盐帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐：利塞膦酸、唑来膦酸T. John Martin,et al.Bisphosphonates mechanisms of action. Aust Prescr2000;23:1302第六页，共三十七页。双膦酸盐的化学结构的演变与活性的关系第七页，共三十七页。双膦酸盐的化学结构决定活性强度OHR1OHR2OHPCPOOHO P-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构 侧链 R1为OH时，双膦酸盐与骨亲合力显著加强 R2决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性T. John Martin,et al. Aust Prescr 2

3、000;23:1302Boisser S et al. Cancer Res.1997;57(18):3890-3894第八页，共三十七页。 相对 R1 R2 强度依替膦酸盐OH CH3 1氯屈膦酸盐Cl Cl 10替鲁膦酸盐H S Cl 10帕米膦酸盐OH(CH2)2 NH2 100阿仑膦酸盐OH(CH2)3 NH2 1,000利塞膦酸盐HCH2 N 5,000伊班膦酸盐 OH (CH2)2-N-(CH2)4-CH3 10,000 CH3 唑来膦酸OHN N 100,000OHR1OHR2OHPCPOOHOno NN双膦酸盐的结构和种类第九页，共三十七页。择泰具有独特的化学结构独特的化学结构

4、是择泰强效、安全的基础杂环、含氮双膦酸盐一个核心双膦酸盐基团 一个咪唑环侧链，其中包含两个关键位置的氮原子Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.Green JR, et al. Pharmacol Toxicol. 1997;80:225-230.第十页，共三十七页。三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较（BP体内效力与其在体外的效力具有相关性）Green JR, et al. J Bone Miner Res, 1994; 9: 745-51高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度100101102103104105106100101

5、102103唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强伊班膦酸盐帕米膦酸盐氯屈膦酸盐R=0.97氯屈膦酸的16,700倍帕米膦酸的850倍伊班膦酸的44倍羟乙二膦酸盐第十一页，共三十七页。随着化学结构的不断演变，双膦酸盐的抗骨吸收活性不断增强。小 结第十二页，共三十七页。唑来膦酸有效延缓所有患者骨相关事件的发生开始治疗后的时间 (日)1009080706050403020100未发生骨相关事件(SREs)的患者比例中位时间:唑来膦酸 4 mg = 376 天帕米膦酸二钠 = 356 天0 50 100150200250300350400450500P=NS至首次骨相关事件(SREs)时间：乳腺癌患者+多发性

6、骨髓瘤患者Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44第十三页，共三十七页。多事件分析唑来膦酸显著降低乳腺癌患者骨相关事件(SREs) 发生危险达 20%危险比(95%可信区间)P 值0.0300.025 所有患者(n =1,648) 乳腺癌患者(n = 1,130)0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2有利于唑来膦酸有利于帕米膦酸二钠0.7990.841唑来膦酸显著降低骨相关事件(SREs) 发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠 危险降低20%16%Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1

7、735-44第十四页，共三十七页。唑来膦酸可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SREs）明显延缓乳腺癌内分泌治疗患者骨相关事件（SREs）的发生显著减少乳腺癌患者的骨相关事件年发病率（SMR）多事件分析：显著降低骨相关事件（SREs）发生危险达20%唑来膦酸给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入从010研究中得出的结论Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44第十五页，共三十七页。1501研究-唑来膦酸在东方人群中的试验数据多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究随机分组唑来膦酸 4 mg ，静脉输注15min，每4周，共12个月n = 114安慰剂，静脉输注

8、15min，每4周，共12个月n = 114（n=228）J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321主要疗效终点：唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值次要终点：至少发生一次SRE的患者比例至首次SRE时间Andersen-Gill多事件分析第十六页，共三十七页。0.631.100.20.40.60.811.2全部患者SRE发生率，次/年唑来膦酸组安慰剂组唑来膦酸显著降低SRE发生率RR:0.57J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321 43%第十七页，共三十七页。唑来膦酸显著降低发生一次SRE的患者比例P = .003 39%J Cl

9、in Oncol 2005; 23: 3314-332129.849.60102030405060安慰剂 (N = 113)唑来膦酸 4mg (N = 114)第十八页，共三十七页。唑来膦酸显著推迟首次SRE发生050100150200250300350400开始用药后的时间，天1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10未发生SRE的患者比例（）中位时间天P 值唑来膦酸 4 mgNR .004安慰剂360J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321第十九页，共三十七页。唑来膦酸显著降低骨并发症危险达41%*Andersen-Gill多事件分析#采用严格变

10、量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验降低风险相关风险有利于唑来膦酸有利于安慰剂00.20.40.60.811.21.41.61.82.001P 值.5941%J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321第二十页，共三十七页。唑来膦酸显著降低平均复合BPI疼痛评分较基线变化的平均值2481216202428323640444852自研究开始的时间，周*0*减轻骨痛增加骨痛*P .05.J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321第二十一页，共三十七页。唑来膦酸控制乳腺癌患者的癌性疼痛P = NS需要骨放疗的患者比例P = NS与基线相

11、比镇痛评分的变化平均值患者。 61%J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321第二十二页，共三十七页。结论唑来膦酸显著减少东方（日本）乳腺癌骨转移女性患者骨相关事件的发生唑来膦酸可显著缓解骨痛唑来膦酸耐受性良好，安全性与安慰剂相似J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321第二十三页，共三十七页。唑来膦酸 4 mg 41% .001(Kohno 2005)风险降低口服氯曲膦酸 1,600 mg(Kristensen 1999) 31%(Paterson 1993) 17%(Tubiana-Hulin 2001) 8% P 值00.20.40.60.81

12、.01.21.41.61.82.00.59帕米膦酸 90 mg 23% .001(Aredia protocols 18 & 19)0.77依班膦酸 6 mg 18% .04(Body 2003)0.82依班膦酸 50 mg 14% .08(Body 2004)0.860.690.830.92 .03全部 21% .00001荟萃分析显示唑来膦酸在乳腺癌的优越性Pavlakis N, et al. Cochrane Database Rev, 2005 Syst; 与安慰剂相比结果第二十四页，共三十七页。即使其他双膦酸盐治疗失败，换用Zol仍可获益研究设计接受氯膦酸盐或帕米膦酸治疗同时发生骨相

13、关事件 (SRE)或出现骨转移进展的患者接受唑来膦酸治疗： 4 mg/月，共3个月研究终点：BPI评分； 生活质量；骨标记物结果疼痛显著改善 (P 0.001) 13 (41.9%) 例患者疼痛缓解 尿氨基末端肽水平与基线比较显著降低 (P = .028) Clemons M, et al. J Clin Oncol, 2006; 24: 4895-900第二十五页，共三十七页。最严重疼痛评分基线第1周第2周第3周第4周 1.96*SE 1.00*SE平均6.55.54.53.52.51.55.55.04.54.03.53.02.52.01.51.0基线第1周第2周第3周第4周 1.96*SE

14、 1.00*SE平均平均疼痛评分经过8周的治疗，唑来膦酸显著降低剧烈疼痛和平均疼痛指数Clemons M, et al. J Clin Oncol, 2006; 24: 4895-900其他双膦酸盐治疗失败后，换用唑来膦酸治疗显著减轻疼痛第二十六页，共三十七页。其他双膦酸盐治疗失败后，换用唑来膦酸减少报告的疼痛部位Clemons M, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4895-4900.3.43.02.62.21.81.41.00.6报告的疼痛位点的数量基线4周8周 1.96*SE 1.00*SE平均第二十七页，共三十七页。换用唑来膦酸显著降低NTX水平Clemons

15、 M, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4895-4900.NTX=尿氨基末端肽NTX水平变化（% ）基线第一周第二周第三周第四周第八周-80-60-40-2002040第二十八页，共三十七页。国际专家组对双膦酸盐治疗失败患者的建议在癌症进展期内，在使用口服双膦酸盐或者帕米膦酸二钠的情况下，患者仍然出现骨转移病灶的持续进展和疼痛时，应考虑改用第三代双膦酸盐，这有可能改善对于疼痛症状的控制。M. Aapro，et al. Annals of Oncology 19: 420432, 2008第二十九页，共三十七页。三代双膦酸盐适应症的比较第三十页，共三十七页。主要终点：

16、减少或预防发生骨相关事件 (SREs) 的患者比例Rosen LS, et al. Cancer J, 2001; 7: 377-87Rosen LS, et al. Lung Cancer, 2001; 34(suppl 1): 67. AbstractSaad F.etal. Presented at the SUO meeting. Abstract唑来膦酸治疗骨转移的临床研究结果研究患者研究结果010乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移n=1,648有效预防乳腺癌骨相关事件（SREs）011肺癌骨转移和其它实体瘤n=773唯一被证实可有效延缓和预防肺癌和其它实体瘤的骨相关事件039前列腺癌骨转移

17、n=643唯一被证实可有效延缓和预防前列腺癌骨相关事件第三十一页，共三十七页。唑来膦酸显著降低多种肿瘤骨转移的SREs风险RCC = Renal cell carcinoma; ZOL = Zoledronic acid.1. Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-332; 2. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882; 3. Rosen LS, et al. Cancer.2004;100:2613-2621; 4. Lipton A, et al. Cancer. 2003;98:

18、962-969.Risk reductionP value41%.01936%.00231%.00332%.01658%.010支持唑来膦酸支持安慰剂前列腺癌2其他实体瘤3肺癌3肾细胞癌400.20.40.60.811.21.41.61.82SRE的相对风险乳腺癌1第三十二页，共三十七页。三代双膦酸盐的适应征比较（国外）高钙血症乳腺癌多发性骨髓瘤前列腺癌肺癌及其他实体瘤氯屈膦酸帕米膦酸唑来膦酸 伊班膦酸欧洲批准= 全球批准=第三十三页，共三十七页。名称在中国获批的适应症循证医学证据择泰 恶性肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤引起的骨破坏 恶性肿瘤引起的高钙血症 010研究：乳腺癌和多发性骨髓瘤 011研

19、究：肺癌和其他实体瘤 039研究：前列腺癌国产唑来膦酸恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛无国产伊班膦酸 肿瘤引起的病理性（异常）血钙升高（高钙血症）MF426研究：乳腺癌骨转移帕米磷酸注射液 恶性肿瘤并发的高钙血症 恶性肿瘤溶骨性癌转移引起的骨转移性疼痛 P18研究：乳腺癌溶骨性骨破坏 P19研究：乳腺癌溶骨性骨破坏氯屈膦酸 静脉用药：恶性肿瘤引起的高钙血症 口服给药：治疗恶性肿瘤引起的高钙血症及骨质溶解 随机研究（静脉用药）：乳腺癌骨转移 随机研究（口服用药）：乳腺癌骨转移Rosen LS,et al. Cancer J, 2001;7:377-87。Rosen LS,et al. Lung Cancer,2001;34(suppl 1):67.Abstract。Saad F et al. Presented at the SUO meeting. Abstract。J.J. Body,et al. Annals of Oncology 14:1399-1405,2003。Richard L. Theriault, et al. J Clin Oncol 17:846-854。G ABRIEL N. H ORTOBAGY et al