中国医科大学附属第一医院医科大学孙英贤课件

1、中国医科大学附属第一医院医科大学 孙英贤心房颤动的抗心律失常药物治疗进展房扑与房颤的治疗房扑与房颤控制心室率预防血栓药物转复维持窦律急性发作处理慢性处理射频消融根治药物治疗维持窦律: “净效应”有限Causes of death in patients assigned to rhythm and rate control strategies in the AFFIRM trial. Journal of Cardiovascular Electrophysiology 17 (s2), S2-S6.现有药物局限性普罗帕酮器质性心脏病增加死亡率氟卡胺器质性心脏病增加死亡率索他洛尔尖端扭转室速

2、多菲利德尖端扭转室速胺碘酮多种器官毒性，长期使用增加非心脏死亡率新型抗心律失常药物 药 物作 用 机 制Azimilide 阿齐利特Blocks /kr，/ksDronedarone 决奈达隆Blocks /kr，/ks，1Calcium channelsTedisamil 替地沙米Blocks /kr，/to，/KatpErsentilide 艾生利特Blocks /kr and 1Tercetilide 曲西利特Activates /NA-sBlocks /krAmbasilide 氨巴利特Blocks /kr，/ksAlmokalant 阿莫兰特Blocks /krSematilide

3、司美利特Blocks /kr决奈达隆与胺碘酮的结构异同 OC4H9OO(CH2)2NIIC2H5C2H5胺碘酮 (MW=682)HCI OC4H9OO(CH2)3NC4H9C4H9HCISR33589B/决奈达隆(MW=593)CH3SO2NH甲磺酰基团碘碘无碘 半衰期短对离子通道的作用决奈达隆是一种多通道阻滞剂减少向内的电流：INa (对dV/dtmax的频率依赖性抑制）、ICa,L和ICa,T抑制外向钾电流：IK1、IKr、IKs、 IKur 、Isus、I K(ACh)以及起搏电流 If决奈达隆的细胞电生理特性与胺碘酮相似，但是在对离子电流产生的效应大小方面存在着差异。 电生理效应决奈达

4、隆在改变心肌电生理特性和窦房结功能方面与胺碘酮相同。决奈达隆可引起QTc和动作电位时程有所延长，但远没有胺碘酮明显。同时决奈达隆是一种非竞争性B肾上腺能受体拮抗剂，减慢心率，有轻度负性肌力作用，慎用于严重心功能不全。药物代谢动力学在正常进食状态下，决奈达隆几乎完全可吸收，首过效应剩余药量：15。在肝脏被CYP3A4代谢在400 mgBID服药后，稳态半衰期范围是27-31小时。在推荐的剂量400mgBID下，稳态血浆浓度的平均时间是4-8天。决奈达隆的主要清除途径为粪便排泄代谢产物（经过胆道排泄），而肾脏排泄是次要的，可升高血清肌苷，但对GFR无影响。标准给药剂量可以应用在轻度或者中度肝脏受损

5、的患者中，但是禁忌应用于严重的肝功能受损患者。DAFNE 研究目的：在实施了心脏电复律的房颤患者中对决奈达隆在维持窦性心律方面的最佳剂量进行评估。至少维持72小时的房颤患者被随机化分组，接受400、600、800mgBID或安慰剂治疗。如果第五天患者心律还没转为窦律，则电复律，后继续相同治疗六个月。结论：决奈达隆在400mgBID的剂量下最有效（P=0.001，与安慰剂相比）。EURIDIS/ADONIS 研究目的：在住院之前3个月内出现房颤或房扑事件的患者中，对决奈达隆在维持窦律方面的有效性与安全性进行论证。试验的终点：第一次房颤或房扑复发的时间。患者接受决奈达隆400mgBID或安慰剂治疗

6、（随机化比例为2：1），维持12个月，两个试验各包括615名和629名患者。结 论治疗组与安慰剂组比较EURIDIS试验ADONIS试验显著降低了AF/Af第一次复发的危险性22%27.50%第一次复发AF/Af的中位时间延长2.3倍2.7倍显著延迟了第一次症状性AF/Af复发时间P=0.0055P=0.021第一次复发时，显著降低心率（HR）102.3bpm（P0.001）116.6bpm (P=0.0009)结论与安慰剂相比，在第14天，决奈达隆显著降低了基础心室率的变化（降低了11bpm），且在以后的四个月依然保持。与安慰剂相比，在第14天的此最大量运动和最大量运动期间，决奈达隆显著降低

7、了心室率（分别降低了23.4bpm和24.5bpm），而没有对运动持续时间产生影响。 心室率控制有效Touboul P, EurHeartJ 2003;24:1481-7, Singh BN, NEJM 2007;357:987-99, Davy JM, AmHeartJ 2008;156:527.e1-9DAFNE(n=102)ERATO(n=174)EURODIS/ADONIS(n=1,237)p=0.0001p0.001p0.001Dronedarone (400 mg bid) versus placeboMean change in ventricular rate during A

8、F (bpm)p0.0001ERATO* (n=174)* Rate control during exercise决奈达龙对心率控制的作用EURIDIS + ADONIS: 死亡率和心血管病住院率无统计学差异Singh BN, N Engl J Med 2008;358:2678-87Number at risk:Placebo400 mg BID20058328409224470836878285222856190.50.30.10.20.40.0018036027060120HR= 0.80 (0.59 1.09)DaysCumulative IncidencePlacebo 400 m

9、g BIDATHENA研究这个试验包括了37个国家551个研究中心参加，这是一个双盲随机安慰剂对照的临床试验目的：在房颤或房扑高危患者中，在预防心血管疾病住院或任何原因导致的死亡方面，决奈达隆400mg BID的有效性与安全性进行评估。共入选了4628例（决奈达隆组2301例，安慰剂组2337例），进行了30个月，平均随访21个月。ATHENA: 决奈达龙使全因死亡率下降Mean follow-up 21 5 months.Hohnloser SH, N Engl J Med 2009;360:668-78.Months0248106Cumulative Incidence (%)612182

10、4300Placebo on top of standard therapyDR 400mg bid on top of standard therapyHR=0.84p=0.18Patients at risk:16% reductionin relativerisk心血管病死亡率下降Mean follow-up 21 5 months.Hohnloser SH, et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.Patients at risk:MonthsCumulative Incidence (%)612182430029% reductionin relati

11、veriskPlacebo on top of standard therapyDR 400mg bid on top of standard therapy02.55.07.5HR=0.71p=0.03卒中发生率下降34Mean follow-up 21 5 months012345PlaceboMonthsDronedarone0612182430Cummulative Incidence (%)34% reductionin relativerisk结论：决奈达隆降低因心血管疾病住院或者死亡的发生率（主要终点事件降低了25%），全因死亡率降低了16%，降低心血管死亡率29%，不良事件与安

12、慰剂组无差别。在中危、高危卒中的房颤患者中，决奈达隆降低卒中风险34%，延长第一次房颤房扑复发的时间25%。DIONYSOS: 房颤复发率高于胺碘酮DronedaroneAmiodaroneAF recurrence/drug discontinuation184141Recurrence of AF158107Premature drug discontinuation2634月Cumulative Incidence0.00.20.40.60.81.003691215Amiodarone DronedaroneHR=1.59 (1.28 1.98)P0.00136.5%24.3%复律后房颤

13、的复发率，决奈达隆组高于胺碘酮组安全终点，即不良反映发生率，决奈达隆组优于胺碘酮组20%另外，没有观察到胺碘酮样器官毒性，特别是在甲状腺与肝脏水平上。决奈达隆治疗组的“血肌酐增加”的发生率高于安慰剂组，分析认为血肌酐增加的机制很可能是决奈达隆与肾小管肌酐的分泌发生了竞争，这种增高并不是由于肾脏功能的衰退所致。试验进行后的的第7个月，由于决奈达隆治疗组的患者中出现死亡事件的数目大于安慰剂组，研究被提前终止。治疗组比安慰剂组的死亡发生率明显增高，主要原因为充血性心力衰竭的恶化。 决奈达隆不适用与严重的心力衰竭患者。ANDROMEDA 研究结论总 结决奈达隆是一种即将上市的III类抗心律失常药物研究

14、结果表明决奈达隆对房颤和房扑患者的窦律维持是有效的，但并不优于胺碘酮，低于临床期望，但是决奈达隆用药安全性明显优于胺碘酮，副作用较少，没有器官毒性作用。明显下降全因死亡率、心血管病死亡率和住院率。在重度心衰患者中不适用。因此，决奈达隆依然不能完全替代胺碘酮。关于决奈达隆的认识与临床益处还需进一步研究多通道阻断、心房选择性药物Vernakalant (RSD-1235)特点心房高选择性兼具钾及钠通道的阻断剂目前FDA已批准其用于急性房颤的转复禁忌症：近期发生的心肌梗死进展的充血性心力衰竭阻塞性心脏疾病低血压Vernakalant 延长心房不应期 人EP检查：100bpm起搏4 mg/kg100

15、bpm pacing*010203040AERPVERPChange from Baseline (msec)* P 100IK1 100Fedida et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2005For AF 7 days and AFL: 8% and 2.5% Vernakalant: ACT 1Phase 3 cardioversion studyN=226, AF 3 h-7 dN=116, AF 3-45 dN=62, AFLRSD1235 3 + 2 mg/kg vs placebo1o EP: cardioversion within 90 mi

16、n0204060801000204060Time (min)AF Termination (%)Vernalkalant (n=145)Placebo (n=75)52%4%Roy D, et al. Circulation 2008, 117:1518-25No drug related torsades de pointesACT II Atrial arrhythmia Conversion Trial II主要目的： 评价外科CABG及瓣膜术后患者应用 vernakalant 转复房性心动过速(AFL/AF)的成功率ACT IV 167patients51%,14mim转律后窦性心律维

17、持率Patients, %AF/AFL(n=48)*随访给予中央心电监护心电图波形回顾.34/4834/4871%71%0102030405060708024 Hours7 DaysVernakalant（3mg/kg）房颤持续时间较短的患者（3h-7d）Vernakalant与安慰剂相比转复房颤的成功率为52% ：4%房颤持续时间较长的房颤（8d-45d）其转复率明显下降，与安慰剂比成功率为8%：0%外科CABG及瓣膜术后患者应用 vernakalant 转复房性心动过速(AFL/AF)的成功率与安慰剂相比为：45%：15%样本量小有待进一步循证医学证据多非利特只作用于快激活的延迟整流钾电流

18、（IKr）转复房颤效果差15-19% 减少新发房颤，并增加原有房颤转复成功率口服给药，剂量依赖致心律失常，尖端扭转性室速。服药一周内阿齐利特同时阻断延迟整流钾电流的慢激活（IKs）及快激活（IKr）成分无逆向使用依赖性，抗心律失常作用不会随心率增加而丧失具有良好的安全性和耐受性尖端扭转性室速发生率低伊 布 利 特多通道阻断剂伊布利特抑制复极时快速激活延迟整流性K+外流（Ikr）。Ikr是细胞复极的主要离子流伊布利特促进平台期缓慢Na内流 伊布利特促进L型Ca2+通道介导的Na+内流 延长动作电位时程、QTc间期及有效不应期 J Pharmacol Exp Ther, 1998；286(1):

19、9-22 Cardiovasc Pharmacol, 1995；25, 336-340 细胞电生理作用 心脏电生理作用 对心房和心室肌作用的比较 心房肌的有效不应期延长90110 心室肌的有效不应期延长1020% 心房水平，其作用与频率无相关性 心室水平，其作用与频率呈负相关 Pharmacol Exp Ther ,1998；285(1):135142 Pace. 2001; 24: 816-823 伊布利特对近期房扑房颤疗效明显序号出处例数心律失常持续时间给药剂量方法转复率严重的不良反应房颤房扑4VanderLugt JTCirculation3021小时3天安慰剂204IB组1.8发生PVT，安慰剂组为1.3%0.25mg2856 0.5mg4261 1mg4478 Circula