缺氧诱导因子与肿瘤的相关性研究进展

1、缺氧诱导因子与肿瘤的相干性研究希望缺氧是实体肿瘤生长历程中出现的常见征象,为在缺氧情况中保存生长,肿瘤细胞的生物学特性产生了许多改变,此中缺氧诱导因子(hif-1)的作用越来越受到人们的存眷,研究也越来越深化,现就其研究希望做一综述。1hif-1的创造20世纪90年代,人们在研究红细胞天生素(erythrpietin,ep)时偶尔创造缺氧可使其转录活性显着加强,将其称为缺氧反响元件(hre)。seenza等在ep0基因3部位创造了50-核苷酸加强子,并将此加强子分散研究,定名为缺氧诱导因子,今后对其研究渐渐走向深化。2hif-1的布局hif-1是由120kd的a亚基(hif-1a)和91-94

2、kd的b亚基(hif1b)构成的异二聚体,二者均为碱性螺旋一环一螺旋(basiehelixlphelix,bhlh)和pas(perarntsi)布局,属bhlhpas超家属。编码二者的基因别离位于染色体14q2124区和1q21区。hif1a由是826个氨基酸构成的卵白,分子量为120kd。hif-1a亚基在缺氧所诱导的一系列生物学活性改变中起最紧张的作用。3hif-1与肿瘤的相干性缺氧是实体肿瘤在生长代谢历程中出现的普及征象,肿瘤细胞会程度不等的出现缺氧反响。为在缺氧情况中保存,缺氧肿瘤细胞会产生一系列生物学活性变革。其到场缺氧反响的基因统称为缺氧反响基因(hypxiarespnsegen

3、e,hrg),此中受hif-1a调控的基因称为hif-1a的靶基因。反响启动后,对肿瘤构造内红细胞天生、肿瘤内血管天生、肿瘤细胞能量代谢、肿瘤细胞糖代谢及肿瘤的转移均起到非常紧张的作用。3.1促进红细胞天生实体肿瘤缺氧条件下,hif-1a含量增长,可诱导促红细胞天生素及受体增长,活性加强,促使红细胞天生增多,增长血液运输氧的本领,减轻肿瘤构造缺氧程度,为肿瘤生长提供了物质保障。3.2促进肿瘤内血管天生缺氧状态下,hif-1a表达增长,可发挥基因调控和转录作用,是血管天生的重要调治因素,通过影响别的因子的作用到场血管的天生。其他因子包罗血管内皮生长因子、纤维生长因子、转化生长因子b、肿瘤坏死因子

4、等。此中血管内皮生长因子在血管天生中起最紧张的作用。如今的研究重要会合在血管内皮生长因子a,作用包罗增殖血管内皮细胞,促进血管内皮细胞生长;加强血管壁通透性;增长血管外纤维构造增生。终极使肿瘤内血管天生增多,包管瘤细胞得到富足的血液供给而相对无穷制性生长。3.3促进肿瘤能量代谢哺乳类动物细胞对无氧酵解的自主式顺应方法称为巴斯德效应,实行证明其代谢必须hif1a的到场,不然细胞在缺氧时就不克不及产生充足的atp供给细胞代谢的必要。研究证明酵解途径一系列化学反响均受hif-1的调控,而肿瘤转移细胞正是使用这一途径猎取能源,得以在无血液供给部位存活并生长生殖。griffiths等用核磁共振及其帮助技

5、能监测hepa-1鼠肝癌的代谢改变,创造hif-1b野生型和hif1b缺失型两组肿瘤巨细同等,血管及血液供给没有明显不同,但野生型肿瘤比缺失型肿瘤atp含量高5倍,说明hif-1能促进细胞合成代谢。3.4按捺肿瘤细胞凋亡实行证明,hif1是凋亡按捺因子,可按捺肿瘤细胞的凋亡,当细胞处于严峻缺氧状态时会加快细胞凋亡。p53可诱导凋亡,hif-1a通过不变p53卵白促进肿瘤细胞凋亡。低氧选择性地使p53突变的肿瘤细胞凋亡受阻,恶性程度增高。hif-1a的磷酸化状态也是促进凋亡与否的关键因素,去磷酸化可促使凋亡,磷酸化那么相反。4hif-1与肿瘤治疗随着hif-1a研究的深化以及hif1a表达对肿瘤

6、生长的熟悉加深,学者们开始探究肿瘤治疗的新思绪,缺氧后hif-1a表达的加强,使肿瘤血管形成增多,能量代谢改变及按捺凋亡等给人们治疗肿瘤提出新的题目,以hif-1a为中央,将是肿瘤治疗研究的新标的目的。4.1hif-1与化疗如今创造具有按捺hif-1活性的小分子按捺剂,已进入临床试验阶段的有酪氨酸激酶按捺剂、pk按捺剂等均能阻断hif-1a的成效而低落hif-1a的表达。苯醌及其衍生物17-agg均为热休克卵白特异性按捺剂,可在正常和缺氧条件下按捺hif-1a转录活性并落解,已得到证明。硫氧还卵白按捺剂、2-甲氧雌二醇也可导致hif-1a表达程度落落,从而按捺肿瘤生长促进肿瘤凋亡,具有辽阔的应用远景。4.2hif-1与基因治疗sun等在肿瘤内注射反义hif-1a可下调vegf,淘汰肿瘤构造内血管数目。单独应用反义hif-1a即可导致完全和长期地缩小肿瘤,而抗血管天生剂通常只能临时按捺肿瘤的生长。rna