生产管理知识冻干粉针剂生产工艺验证方案

1、冻干粉针剂生产工艺验证方案1.验证目的为评价冻干粉针生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各 种生产工艺变量，特根据 GM嗖求制订本验证方案，对其整个生产过程 进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定 的冻干粉针产品。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变 更时，应填写验证方案修改申请（附件 1）并报验证领导小组批准。 2.验证范围在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下冻干粉针的生产，当 上述条件改变时，应重新验证。.验证组织及职责验证小组成员：成员：组长：验证领导小组职责负责验证方案的审批。负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实

2、施。负责验证数据及结果的审核。负责验证报告的审批。负责发放验证证书。负责再验证周期的确认。公用工程部职责负责组织试验所需仪器、设备的验证。负责仪器、仪表、量具等的校正。负责设备的维护保养。质量保证部职责负责拟订验证方案。负责取样及对样品的检验。负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草 验证报告，报验证领导小组。生产技术部职责负责验证方案的实施。负责设备的操作。.有关背景材料概况根据冻干粉针生产品种情况，我们选择用注射用X X X为代表连续 生产三批，进行对冻干粉针剂生产工艺进行验证。验证条件此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备已验证并合格基 础上，才进行的冻干粉针剂生产

3、工艺验证。工艺规程注射用XXX工艺规程。工艺流程图见下页生产设备生产冻干粉针剂的所用主要设备（见附件2）均经验证，符合生产工艺的要求。第3页共45页生产工艺流程及环境区域划分示意图外包材原辅料纯化水注!寸用水饮用水超声波清洗注射用水冲洗般生产区10万级.一级反渗透多效蒸储二级反渗透过滤?粗外包材原辅料纯化水注!寸用水饮用水超声波清洗注射用水冲洗般生产区10万级.一级反渗透多效蒸储二级反渗透过滤?粗二洗:局部百级第4页共45页冻干粉针剂主要设备验证报告设备编号设备名称验证报告编码检查情况结果评价与结论评价人/日期复核人/日期第5页共45页相关文件、规程厅P文件名称文件文件编码1超声波洗瓶机标准操

4、作规程2345678910111213141516冻干粉针剂车间称量岗位标准操作规程17冻干粉针剂车间配制岗位标准操作规程18冻干粉针剂车间理瓶岗位标准操作规程19冻干粉针剂车间洗瓶岗位标准操作规程20冻干粉针剂车间灌装岗位标准操作规程21冻干粉针剂车间冻干岗位标准操作规程22冻干粉针剂车间灯检岗位标准操作规程23冻干粉针剂车间包装岗位标准操作规程2425第6页共45页.验证项目、评价方法及标准人员生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合 GM吸操作的要求。培训.评价方法：查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训，包括：GM吸药品管理法培训安全防护规程微生物基础知识及微

5、生物污染的防范培训所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程进出洁净区更衣技术培训灌封生产过程质量控制规程培训生产区操作准则培训.标准：上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合 格，持证上岗。.结果评价评价人/日期人员培训报告见下页，人员培训记录见附件3第7页共45页人员培训报告培训题目受培训人数培训日期培训学时培训方式组织部门授课者培训主要内容（摘要）培训对象及成绩（X X岗位人员）姓名成绩姓名成绩姓名成绩姓名成绩确认生产车间年月日人力资源部年月日验证小组年月日第8页共45页健康检查.评价方法：查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进 行了健康检查，身体健

6、康。.标准：参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常,身体健康，健康检查结果在有效期内。.结果评价见员工健康档案生产环境操作间温度和相对湿度.评价方法：在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相 对湿度，在操作过程中每天定时记录二次温度和相对湿度。.标准：温度：18c26C;相对湿度45%65%.结果评价温、湿度监控记录见附件 4评价人/日期操作间悬浮粒子数.评价方法：按洁净区悬浮粒子监测规程检测操作间的悬浮粒子数。.标准：第9页共45页悬浮粒子（个/m3）百级万级十万级0.5um3, 500350, 0005um2, 0000.5 m mlt子数 5 m粒子数

7、 0个/m310000 级0.5仙mlt子数0 350000个/ m3;方5以m粒子数0 2000个/ m3100000级0.5 m n#子数3500000个/ m；5p Mt子数0 20000个/ m3悬 浮 粒 子100, 000万级 （局部百级）10, 000检测人复核人第10页共45页评价人/日期操作间空气微生物计数.评价方法:在生产操作过程中，按洁净区沉降菌监测规程规定的取样方案 及检验方法，动态检测空气中的微生物数（沉降菌数）。.标准：沉降菌百级万级十万级（cfu/ 皿）9cm碟露置0.5h培养（沉降菌） 19cm平碟露置0.5h培养（沉降菌）39cm平碟露置0.5h培 养（沉降菌

8、） 103.结果评价评价人/日期第11页共45页沉降菌监测确认报告车间时间年 月日标 准百级 1cfu/ 皿10000 级 3cfu/ 皿100000级0.5 ”50.5 ”5检测人复核人压缩空气微生物数验证报告测试点检测结果结果判定测试点检测结果结果判定检测人复核人第17页共45页评价人/日期原辅料、包装材料质量.评价方法：检查XXX使用的所有原辅料、包装材料是否有既定的质量标准， 能否严格遵守。.标准：所有原辅料、包装材料均有符合法定要求的质量标准，验证所用的 原辅料、包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。.结果评价评价人/日期贮存条件.评价方法：检查各种物料特别是原料药、西林瓶、纸盒

9、、纸箱等的贮存条件， 是否按各自要求的条件贮存。.标准：各种物料按正确的条件贮存。.结果评价评价人/日期设备设备清洁.评价方法：第18页共45页每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁 状况并记录。.标准：所有设备、容器、用具等清洁干燥，无前一批产品的残余物。.结果评价评价人/日期过滤器.评价方法：使用前查阅生产过程中使用的各种过滤器（如洗瓶机、灌封机压缩 空气0.2um终端过滤器、注射用水0.2um终端过滤器）的完整性试验检 测。.标准：过滤器完整性试验符合标准要求。.结果评价过滤器完整性试验报告过滤器名称标准规定检测结果结果判定检测人复核人第19页共45页评价人/日期工艺

10、文件工艺文件的正确性.评价方法：核对主处方、生产规程是否是现行批准的文件，并已正确签发。.标准：主处方及生产规程是现行批准的文件，并已正确签发。.结果评价评价人/日期操作指令的明确性.评价方法：在生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否 清楚、明确和充分。.标准：已载入操作规程的指令清楚、明确、充分，操作人员能够如实地遵守。.结果评价评价人/日期生产指令的正确性.评价方法：审核主处方、操作规程的指令内容，以保证其执行过程不会引起偏 差或影响产品质量。.标准：第20页共45页主处方、操作规程中的指令正确，不易引起误操作。.结果评价评价人/日期洗瓶工艺变量.目的：评价洗瓶用水质量及

11、西林瓶洗涤效果，确认洗瓶工艺。.评价方法：所用生产设备：洗瓶机型号 设备编号工艺条件：超声波开启时间；压缩空气压力、时间、流量；洗瓶用 水的可见异物检查等。取样：取洗净的空瓶装水检查可见异物。.标准：过滤后纯化水和注射用水的可见异物符合标准要求；洗涤后西林瓶 的清洁度符合标准要求；最终冲洗水符合规定。.结果评价洗瓶清净度测定：分别于清洗后的西林瓶中取样，每间隔30分钟取样50支，灌注合格 注射用水，在灯检箱下按规定进行观察，剔除有可见异物的西林瓶，计 算西林瓶清洁合格率，每批取样三次，共取连续生产的三个批次。第21页共45页批号洗瓶数量 （支）注射用水 可见异物最终 冲洗水四林瓶清洁合格率23

12、操作人复核人质监员评价人/日期灭菌干燥隧道烘箱运行时间、温度.目的：评价隧道烘箱的运行与工艺要求的一致性。.评价方法：记录西林瓶干燥、灭菌的工艺过程，包括 温度、时间等。查阅西 林瓶干燥、灭菌过程自动打印记录的数据。.标准：记录数据显示干燥、灭菌过程的运行时间、温度达到了程序设定值。.结果评价评价人/日期西林瓶的无菌性.目的：评价西林瓶灭菌效果。第22页共45页.评价方法:按无菌检查操作规程检查西林瓶的无菌性。.标准：被检验的所有西林瓶均应无微生物生长。.结果评价西林瓶灭菌检查精洗合格的西林瓶，按照“隧道灭菌烘箱操作规程”进行灭菌，结果应洁净、无菌，并检查灭菌温度和时间。每批三次，连续三批。批

13、号西林瓶洁净 度西林瓶无困 性火菌温度火菌时间检查人复核人5.8工作服洗涤.目的：评价工作服洗涤灭菌效果。.评价方法：第23页共45页记录工作服洗涤灭菌的工艺条件，包括温度、时间等。按洁净区 工作服洗涤、灭菌规程检查洗涤后的清洁度。.标准：工作服的清洁度：清洁、无菌、干燥、平整。.结果评价物料转移取样及物料转移操作的规范性.评价方法：由QA检查员观察检验员与生产操作人员的取样过程和原辅料转移过 程。.标准：操作人员严格按照规定的方法取样和转移原辅料，其操作方式可以 避免污染原料。.结果评价评价人/日期污染水平监测.评价方法：在取样及原料转移的过程中，在其操作区域周围摆放培养基平皿以测 定沉降菌

14、数。.标准：沉降菌数必须符合相应级别的限度标准。.结果评价通过监测原料取样过程与原辅称量过程中沉降菌数，判断物料转移第24页共45页符合要求原料名称原料批号取样人沉降菌数结果判定原辅料名称原辅批号称量人沉降菌数结果判定检测人复核人评价人/日期配液工艺变量.目的：评价配液工艺的稳定性，确认按制定的工艺规程配液能够达到质量 标准的要求。.评价方法：所用生产设备：配液罐型号 设备编号所用称量器具：台秤型号 设备编号工艺条件：注射用水可见异物、温度；活性炭用量、煮沸时间；搅 拌时间、药液温度、含量、pH值。取样：搅拌均匀后取样检测，每个样品 ml 。第25页共45页检测项目：注射用水可见异物、药液温度

15、、含量、pH检测项目：注射用水可见异物、药液温度、含量、pH值.标准：按制定的工艺规程配液，应符合质量标准的要求。.结果评价通过检测工艺验证时，试生产X XX配制三批药液的质量情况来评价配制工艺产品批号注射用水不溶 性微粒药液温度含量PH值检测人复核人5.11过滤工艺变量.目的：评价过滤工艺的有效性，确认按制定的工艺规程过滤能够达到质量 标准的要求。.评价方法：所用生产设备：过滤器型号 设备编号过滤器型号 设备编号过滤器型号 设备编号工艺条件：过滤器种类、规格、孔径等。取样：过滤后取样检测，每个样品 ml 。第26页共45页检测项目：气泡点试验、药液的不溶性微粒。.标准:气泡点试验：0.45

16、气泡点试验：0.45 m m起泡点压力应n 0.24Mpa0.22 m0.22 m m起泡点压力应n 0.34Mpa过滤后药液的不溶性微粒：含25 m以上微粒，w 2粒/ml ;含10 w m以过滤后药液的不溶性微粒：含上微粒， 20粒/ml.结果评价批号过滤器名称试验结果不溶性微粒结果判定检测人复核人评价人/日期5.12灌封工艺变量药液可见异物检查.目的：确认灌装药液的可见异物能够符合质量标准的要求。.评价方法：所用生产设备：灌装机型号 设备编号所用计量器具：名称、型号 设备编号工艺条件：灌装药液的可见异物；药液从稀释到灌装的时间限制等。第27页共45页取样：在灌装过程中每 30分钟取样1次

17、。检测项目：药液可见异物 。.标准：应符合质量标准要求。.结果评价冻干粉针剂在灌装过程中每隔 30分钟取样一次，每次取5支，每批取样3次，总计15支，分别测定其可见异物。共取连续生产的三个批次批号可见异物检查结果，：表示符合规定A1A2A3A4A5B1B2B3B4B5C1C2C3C4C5A1A2A3A4A5B1B2B3B4B5C1C2C3C4C5A1A2A3A4A5B1B2B3B4B5C1C2C3C4C5检测人：复核人：评价人/日期第28页共45页5.12.2灌装装量控制.目的：评价装量控制是否符合质量标准的要求。.评价方法：灌装生产操作人员在生产过程中负责控制装量，质量监控员在正式 灌装生产

18、前及生产过程中负责抽样检查装量。.标准：注射剂装量应符合规定。.结果评价冻干粉针剂在灌装过程中每隔 30分钟取样一次，每次取5支，每批取样3次，总计15支，分别测定其装量。共取连续生产的三个批次批号装量检查，：表示符合规定A1A2A3A4A5B1B2B3B4B5C1C2C3C4C5A1A2A3A4A5B1B2B3B4B5C1C2C3C4C5A1A2A3A4A5B1B2B3B4B5C1C2C3C4C5第29页共45页检测人：复核人：评价人/日期冷冻干燥.目的：评价冻干工艺参数符合产品质量的要求。.评价方法：生产工艺验证时连续生产三批，对制品冷冻最低温度，保温时间；一次 干燥时间；二次干燥时间等参

19、数进行检测，核对设备自动记录。.标准：冷冻最低温度：C 保温时间： h一次干燥时间：h 二次干燥时间： h.结果评价第一批验证结果报告项目冷冻最低 温度保温时间(h)一次干燥 时间(h)二次干燥 时间(h)结论检验结果第二批验证结果报告项目冷冻最低 温度保温时间(h)一次干燥 时间(h)二次干燥 时间(h)结论检验结果第三批验证结果报告项目冷冻最低 温度保温时间(h)一次干燥 时间(h)二次干燥 时间(h)结论检验结果检测人：复核人：第30页共45页评价人/日期轧盖.目的评价轧盖后西林瓶的气密性。.评价方法用充有水的注射器刺入西林瓶内，观察注射器水能否自动吸入瓶内 连续三次并记录。.合格标准：

20、3个手指拧铝塑盖不应有松动现象，水能够自动吸入 西林瓶4.结果评价项目气密性检查合格标准手拧铝塑盖不应有松动现象水能否自动进入西林瓶批号检查人:复核人评价人/日期灯检.目的：评价灯检后产品的可见异物。.评价方法：质量监控员每30分钟抽查1次灯检后产品的可见异物，记录不合格第31页共45页产品数量。.标准：应符合质量标准要求.结果评价评价人/日期可见异物检查结果报告批号：检查时间检查结果检查时间检查结果检查时间检查结果检查人复核人日期印字包装.目的：评价成品外观质量是否符合标准要求。.评价方法：在包装生产过程中，按照包装质量控制表的要求每隔30分钟进行一次检查，重点应注意检查异物和产品外观物理特

21、性。第32页共45页.标准:在包装生产过程中无异常现象。.结果评价评价人/日期成品质量检验.目的：评价成品检验方法及检验结果。.评价方法：将全批混合样品进行检验，样品必须包括生产最初阶段、中间阶 段及结束阶段的产品。.标准：全部检验结果均符合质量标准的要求。.结果评价评价人/日期印刷包材料的物料平衡.目的：评价印刷包装材料物料平衡的控制情况。.评价方法：审核印刷包材的物料平衡表。.标准:第33页共45页标签、外盒、纸箱、说明书的物料平衡应为100%。.结果评价评价人/日期产成品总物料平衡.目的：评价产成品物料平衡的控制情况。.评价方法：审核产成品物料平衡表。.标准：产成品的物料平衡应为98.5

22、100.5 %。.结果评价评价人/日期质量保证文件完整.目的：评价生产过程中QA检查方法及检查结果。.评价方法：审核生产过程中QA佥查结果是否正确并记录成正确文件.标准：全部QA文件均完整、正确第34页共45页.结果评价评价人/日期正确的检验方法.目的：评价检验方法的正确性。.评价方法：审核所有检验过程是否均按检验规程规定的检验方法进行。.标准：所有检验方法均与检验规程一致。.结果评价评价人/日期检验结果正确.目的：评价检验结果的正确性。.评价方法：审核生产过程中检查结果是否在规定的标准范围内（若有任何不符合规定的结果均应查明原因，并由质量保证部部长签署意见）。.标准：所有检验结果均符合标准要

23、求。.结果评价第35页共45页评价人/日期6.进度安排验证批次本验证试验应连续进行3批。时间安排项目负责人进度要求备注7.拟订日常监测程序及验证周期质量保证部负责根据工艺验证情况，起草验证报告，拟订再验证周 期，报验证领导小组审核。.验证结果评价与结论质量部负责收集各项验证、试验结果记录，根据验证、试验结果起 草验证报告，报验证委员会。验证领导小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书，确认再验证周期。对验证结果的评审应包括：.验证试验是否有遗漏？验证记录是否完整？.验证过程中验证方案有无修改？修改原因、 依据以及是否经过批 准？.验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合 理？是否需要进一步补充试验？.生产工艺是否稳定，按此工艺生产能否得到质量均一、稳定的产第36页共45页品？5,有无需要改进的设备、生产条件、操作步骤?6,生产过程中有无需要增加的检测、控制项目？7,起草批生产记录。.附件第37第37页共45页附件