《医学免疫学》B细胞

1、?第十一章 B淋巴细胞B lymphocyte 免疫细胞：凡参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞，包括淋巴细胞、单核巨噬细胞、粒细胞等。 是由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中淋巴样干细胞分化成熟而来。成熟的B淋巴细胞主要定居于外周淋巴器官的淋巴小结内。B淋巴细胞约占外周淋巴细胞总数的20%。功能： 介导体液免疫 (合成抗体)； 抗原提呈； 调节免疫应答。B lymphocyte1. TB细胞都用其抗原识别受体识别抗原B细胞：B cell receptor (BCR) T细胞：T cell receptor (TCR)淋巴细胞抗原识别特点：2. 一种淋巴细胞仅表达一种抗原受体 究竟什么样的病原微生物能够

2、突破机体的天然免疫屏障并不能预料。为了能够防御所有可能的病原微生物的感染，特异性免疫应答系统必须能够识别所有可能的外来抗原物质，因此BCR和TCR必须形成一个巨大的抗原受体库。受体多样性问题： 为什么人产生的抗体比他自身携带的总的基因数还要多？ 人可以表达的抗原受体约为1012个，人的基因总数仅为35万个。 BCR或抗体由可变区和恒定区组成，其多样性是由可变区决定的。 可变区多样性是怎样产生的?第一节 B细胞的分化发育（一） BCR基因结构及重排 对小鼠胚系DNA和骨髓瘤细胞V和C基因的DNA做序列分析，发现在重排后的V区和C区基因不是直接拼接在一起的，由此发现了J (joining)基因片段

3、和D（diversity）基因片段。1. BCR基因结构“For his discovery of the genetic principle for generation of antibody diversityMassachusetts Institute of Technology (MIT) Cambridge, MA, USAThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 1987Susumu Tonegawa（利根川进）b.1939人免疫球蛋白胚系基因图l轻链基因位于22号染色体上，k轻链基因位于2号染色体上，重链基因位于14号染色体上。V区基

4、因和C区基因。V、D、J基因片段。2. 产生BCR多样性的机制(1) 多样性机制之一：基因片段的重排每条编码轻链和重链可变区的基因都由数个基因片段组成。k链：40（Vk）x 5（Jk）= 200个Vkl链：30（Vl）x 4（Jl）= 120个Vl重链：65（VH）x 27（DH）x 6（JH）= 11000个VH V区基因的重组由几种V(D)J重组酶协调完成，负责剪切和连接工作。 包括RAG1和RAG2异二聚体组成的内切酶、TdT、DNA连接酶IV，DNA合成酶。（2）多样性机制之二：基因片段结合处的变化 仅仅通过基因重排和随机组合，理论上只能产生3.5x106个不同抗原特异性的抗体，实际上

5、抗体的数目要远远多于这个数字。 对重排后的基因和胚系基因的核苷酸序列进行测定，发现V（D）J不是准确地连在一起的，在连接时增加和减少数个核苷酸，连接多样性(junction diversity)。 核苷酸在连接处的增加或者减少常常导致DNA的读框受到破坏，产生没有功能的抗体。 （3）多样性机制之三： 体细胞高突变（Somatic Hypermutation, SHM)体细胞高频突变发生于基因重排后成熟B细胞受抗原刺激后的分化发育阶段，并非发生于胚系基因片段上，突变频率高，而且只出现于次级淋巴器官的生发中心。主要方式是替代性点突变。点突变的位置并非完全随机分布，主要发生于重排后的可变区基因3和5

6、端300个左右的碱基内，其突变频率较细胞中正常基因突变频率高100000倍，这样既能产生最大序列的多样性，又不会破坏蛋白质的结构。突变后有些Ig分子的亲和力会远高于原先的分子。抗体亲和力成熟(antibody affinity maturation)就是在生发中心中B细胞发生高频突变，并经抗原选择的结果。 （二） B细胞在中枢免疫器官中的分化发育中枢免疫耐受B细胞发育过程中的阴性选择 前B细胞在骨髓中分化为未成熟B细胞后，表面表达mIgM（BCR），此时能识别自身抗原的B细胞克隆以其BCR与骨髓中出现的自身抗原发生结合，产生负信号，发生细胞凋亡。这是B细胞自身耐受-中枢耐受产生的机制。B细胞发

7、育过程中的阳性选择在外周，成熟的B细胞受抗原刺激后，免疫球蛋白基因可发生体细胞高频突变，再加上抗原的选择，留下了表达高亲和力BCR的细胞克隆，此为亲和力成熟或B细胞的阳性选择。第二节 B淋巴细胞表面的分子（一）识别抗原相关的抗原受体复合体（二）细胞活化相关的辅助分子（三）其他受体分子（一）B细胞抗原受体复合物1. B细胞抗原受体（ B cell receptor，BCR ）mIgM胞浆段只有3个aa2. Ig、Ig又称为CD79a、CD79b胞浆段较长，具有ITAM结构向细胞内传递活化信号（二）B细胞的共受体CD19/CD21/CD81复合体CD21（CR2）配体：补体C3d增强B细胞对抗原的

8、敏感性，传递信号Initial ActivationUpregulation of B cell signalsDownregulation of B cell signals（三）协同刺激分子1. CD40-CD40L CD40组成性表达于成熟的B细胞 CD40L表达于活化T细胞表面 提供B细胞活化的第二信号2. CD80（B7-1）、CD86（B7-2） 表达于活化的B细胞，提呈抗原时和 T细胞相互作用 提供T细胞活化第二信号3. 其他第三节 B细胞亚群与功能B1细胞 （CD5+）主要产生低亲和力的IgM，参与固有免疫B细胞B2细胞 （CD5-）即通常所言的B细胞，参与适应性免疫应答一、B

9、细胞亚群分布：腹膜腔、胸膜腔和肠道固有层抗原识别谱：狭窄，识别细菌脂多糖、变性自身抗原等产生低亲和力的IgM，缺乏严格特异性（多反应性）作用： 早期抗感染免疫； 自身免疫病B-1细胞及其作用B-2细胞参与体液免疫应答的主要细胞定居在淋巴器官可产生高亲和力抗体，以IgG为主主要作用：产生抗体介导体液免疫应答 二、B淋巴细胞的功能产生抗体介导体液免疫应答提呈可溶性抗原分泌细胞因子参与免疫调节提呈抗原 B细胞是一类专职抗原提呈细胞。籍其表面BCR结合可溶性抗原，通过内吞和加工后，以抗原肽:MHC分子复合物形式提呈给T细胞。 B细胞不能组成性的表达协同刺激分子，但在活化后可表达CD80和CD86，这意味着只有活化的B细胞才是抗原提呈细胞。免疫调节 1) 活化的B细胞可产生多种细胞因子，参与免疫 调节、免疫效应以及造血过程的功能调节。TNF、IL-6、IFN和Lymphotoxin（淋巴毒素） 2) 参与免疫调节和免疫效应的各种免疫活性细胞释放多种细胞因子，调节B细