非酒精性脂肪肝的临床诊治及整体管理

1、非酒精性脂肪肝的临床诊治及整体管理 目录脂肪肝临床诊治脂肪肝及其合并症的整体管理脂肪肝检查及标本留取脂肪肝临床诊治非酒精性肝病的诊断非酒精性肝病的治疗The Burden of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in ChinaZhou F，et al.Hepatology. 2019 May 9. Epub ahead of print正常肝脏单纯性脂肪肝NASH 肝纤维化肝硬化 NAFLD年发病率 3-4%改变生活方式使60%的NAFLD 缓解 25%的单纯性脂肪肝进展为NASH，后者很难自发缓解 单纯性脂肪肝和NASH患者每14年和7年纤维化进展一级；至今

2、无肝硬化逆转的报道 肝细胞癌 30-50%的NAFLD相关HCC没有肝硬化背景，非肝硬化NASH每年HCC发病率 1提示IR，有助于NAFLD的诊断（B2）。随访时伴有HOMA-IR改善的体重下降，预示代谢危险因素和NAFLD的改善（C2）。胰岛素抵抗的诊断非酒精性脂肪肝的治疗1.饮食2.运动3.血脂管理4.血糖的管理5.尿酸的管理6.维生素E及抗炎保肝药7.减肥药物1.饮食-医学减重饮食方案 高蛋白饮食（HPD）： 蛋白质摄入量占每日总能量的20-30%或1.5-2.0 g/kg/d 限能量平衡（代餐）膳食（CRD）：在限制能量摄入量的同时保证营养需求的减重膳食，其宏量营养素的供能比例符合平

3、衡膳食要求 轻断食模式：也称间歇式断食5：2 模式，即1周5天正常进食，其他2天（非连续）则摄取平常的1/4能量（约女性500kcal/day，男性600kcal/day）的饮食模式 减重期能量计算方法 计算基础代谢率（BMR ）手机APP直接计算减重期能量计算方法确定日常消耗代谢（TDEE）TDEE=基础代谢活动系数活动系数：1.2 = 几乎不运动，常坐办公室1.3-1.4= 每天也就站站走走路，比如教师，或者每周轻运动次1.5-1.6= 还算比较活跃，每天在外面跑，或者中等强度运动每周天1.7-1.8= 很活跃，体力劳动者，或者每周运动次1.9-2.0= 运动员，教练等每天大强度体力劳动者

4、减重期能量计算方法 计算每日总能量体重正常BMI 18.5-23.9-300kcal体重超重BMI 24.0-27.9 -400kcal体重肥胖BMI 28-500kcal一般三餐能量的适宜分配比例为： 早餐占30；午餐占40； 晚餐占30一般蛋白质占1015；脂肪占2030；碳水化合物占5565%计算时蛋白质取15；脂肪取25；碳水化合物取60%薄荷营养师APP2.运动处方中等运动强度主要包括健身走、慢跑(68千米/小时)、骑自行车(1216千米/小时)、登山、爬楼梯、游泳等;最大心率(次/分)=220-年龄(岁)心率控制在60%85%最大心率范围，相当于中等强度运动举例：40岁，最大心率=

5、220-40=180180*（60%-85%）=120-150bpm2.运动-运动强度运动强度心率（次/分）呼吸主观体力感觉（级）小强度140急促累 明确降低LDL-C作为调脂首要目标； 强调治疗性生活方式改变（TLC）的重要性； 强调综合调脂治疗。血脂异常控制要点3.血脂管理3.血脂管理他汀类药物降胆固醇强度他汀治疗产生的临床获益来自LDL-C 降低效应。不同种类与剂量的他汀降低LDL-C 幅度也不一样。3.血脂管理胆固醇吸收抑制剂依折麦布能有效抑制肠道内胆固醇的吸收。IMPROVEIT研究表明ACS 患者在辛伐他汀基础上加用依折麦布能够进一步降低心血管事件。SHARP研究显示依折麦布和辛伐

6、他汀联合治疗对改善慢性肾脏疾病（chronic kidney disease， CKD）患者的心血管疾病预后具有良好作用。依折麦布推荐剂量为10 mg/d。依折麦布的安全性和耐受性良好，其不良反应轻微且多为一过性， 主要表现为头疼和消化道症状， 与他汀联用也可发生转氨酶增高和肌痛等副作用，禁用于妊娠期和哺乳期。3.血脂管理 4.血糖的管理 4.血糖的管理NAFLD降糖药物-优化方案改善胰岛素抵抗为主二甲双胍噻唑烷二酮类（TZD）GLP-1(胰高糖素样肽1）受体激动剂糖苷酶抑制剂FFA释放抑制剂肠道菌群调节剂胰岛素增敏剂指征NAFLD合并下列之一:T2DM糖调节异常内脏型肥胖胰岛素抵抗双胍类二甲

7、双胍（格华止、麦特美、泰白、卜可等）作用特点： 1.降空腹和餐后血糖，降HbA1c1.5-2.0%，强 效，广泛应用，一线药物，多种联合 2.单用不会低血糖反应 3.有减肥效果，适合肥胖患者 4.有胃肠道反应，餐后或餐中口服 5.酮症、急性感染、心力衰竭、肝肾功能不全、 缺氧、孕妇、乳母、儿童、老年人慎用，造影停用 6.通过增加葡萄糖利用降糖，适应症多样二甲双胍的潜在新适应症糖尿病预防胰岛素抵抗多囊卵巢综合症 (PCOS）脂肪肝肿瘤预防噻唑皖二酮类TZDs纠正多种代谢紊乱改善胰岛素抵抗间接作用 脂毒性 糖毒性 肿瘤坏死因子 脂联素通过PPAR直接作用 细胞量 细胞增殖 细胞凋亡 对胰岛形态的积

8、极影响 胰岛素抵抗 葡萄糖摄取 胰岛素信号 胰岛素合成 胰岛素分泌 改善胰岛素分泌模式 胰岛素原BL Wajchenberg. Endocrine Reviews. 2007, 28(2): 187-218.单击此处编辑母版标题样式SFDA.国家食品药品监督管理局、卫生部要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理. 2010年10月16日罗格列酮警示语增加以下内容：本品仅适用于其他降糖药无法达控的2型糖尿病患者禁用于以下患者有心衰病史或有心衰危险因素的患者有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史的患者严重血脂紊乱的患者65岁以上老年患者慎用本品吡格列酮警示语增加

9、以下内容：本品禁用或慎用于以下患者有膀胱癌既往史的患者慎用有膀胱癌现病史的患者禁用考虑吡格列酮的降糖效益外，同时要关注其可能导致的癌症复发的风险/WS01/CL0078/66662.html药品不良反应信息通报（第42期） 关注吡格列酮的膀胱癌风险/WS01/CL0078/54813.html药品不良反应信息通报（第33期） 警惕罗格列酮的心血管系统不良反应糖苷酶抑制剂The Lancet Diabetes & Endocrinology. January 2014.2(1)：6-7.Yang WY,et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology.2014

10、 ;2(1):46-55.进餐后空肠回肠延缓碳水化合物吸收，降低血糖节约胰岛素分泌，从而降低低血糖发生风险胰腺独特的作用机制阿卡波糖：一般推荐剂量为：起始剂量为一次50mg（一次1片），一日3次；以后逐渐增加至一次0.1g（一次2片），一日3次。GLP-1对不同靶组织具有多重积极作用L细胞分泌GLP-1GLP-1心脏保护作用心脏输出 大脑神经保护作用食欲胰岛素分泌和合成细胞新生细胞凋亡细胞胰高糖素分泌胃胃排空葡萄糖输出胰岛素敏感性胰腺肝脏心脏肌肉肠道Baggio LL et al. Gastroenterol 2007;132;213157胰岛素类似药物：肠促胰素胰岛素类似药物：肠促胰素利拉鲁

11、肽Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.5.高尿酸的管理高尿酸血症是2型糖尿病发生和发展的重要危险因素，在所有新发糖尿病的患者中，有8.7%源于高尿酸血症高尿酸血症增加糖尿病血管并发症、周围神经病变风险，不利于糖尿病及并发症的管理；降尿酸可降

12、低血糖，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，减少心血管事件发生，减少全因死亡风险，帮助糖尿病患者更好控制血糖，减少其他并发症发生300umol/L360umol/L420umol/L480umol/L540umol/L有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗所有对象开始治疗初级治疗目标最终治疗目标 有痛风，开始治疗无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识，心脑血管病防治 2010年第10卷4期 umol/l= mg/dlx 60降血尿酸药物的分类苯溴马隆别嘌醇作用机制减少尿酸在肾小管重吸收，促进尿酸排泄抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成排泄途径肝脏主要通过肾脏安全性肝、肾毒性剥脱

13、性皮炎风险指南推荐ACR不推荐ACR一线禁忌症肾/尿路结石、急/慢性尿酸盐肾病、eGFR20ml/min别嘌醇过敏、重度肝肾功能不全非布司他（Febuxostat）非嘌呤类抑制尿酸生成药物口服后1h吸收率达到85%，半衰期8h经过肝脏、肾脏双通道代谢，49%经肾脏排泄，45%经肝脏代谢，轻中度CKD以及轻中度肝功能不全不需减量可用于对别嘌醇过敏、有肾结石、eGFR30ml/min的CKD患者尿酸合成抑制剂非布司他促进尿酸分解药尿酸酶（uricase） 机理：生物合成的尿酸氧化酶将尿酸进一步氧化为更易溶解的尿囊素等排出体外 重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（rasburicase）：拉布立酶聚乙二醇化重组

14、尿酸氧化酶（PEG-uricase）聚乙二醇化尿酸特异性酶（Pegloticase）：培戈洛酶适用于重度高尿酸血症、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者 6.维生素E抗炎保肝药天然维生素E氧化应激是NASH患者肝细胞损伤及疾病进展的关键机制 维生素E是抑制氧化应激的有效物质 VE可降低NASH的ALT水平，改善NASH的组织学改变。 联合其它药物治疗NASH明显改善脂肪变性等。 用法用量：天然维生素E 一日三次 一次一粒（100mg/粒）Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM, et al. Pio

15、glitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675-1685.6.维生素E抗炎保肝药鉴于改变生活方式和应用针对MetS的药物，甚至减肥手术难以使NASH特别是肝纤维化逆转，为此有必要应用保肝药物保护肝细胞、抗氧化、抗炎，甚至抗肝纤维化。中华医学会感染病学分会，肝脏炎症及其防治专家共识委员 会肝脏炎症及其防治专家共识J中华肝脏病杂志，2014， 22(2)：94103.肝活检提示NASHNAFLD伴肝酶增高基础治疗导致肝损基础治疗可能伤肝并存进展性纤维化改变生活

16、方式纠正代谢紊乱保肝抗炎抗纤维化避免加重肝损害处 理并发症控制体重腰围肥胖胰岛素抵抗氧化应激炎症损伤2010年版中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2015年版中国脂肪肝防治指南科普版保肝抗炎药物的适应证分类作用机制抗炎类抗炎：抑制炎症因子、免疫性因子；免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、诱生-干扰素，增强NK细胞活性；可抗过敏、抑制钙离子内流代表药物异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵肠溶胶囊、其它甘草制剂修复肝细胞膜类与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生代表药物多烯磷脂酰胆碱解毒类参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶

17、，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复代表药物为GSH（还原型谷胱甘肽）、硫普罗宁抗氧化类抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力代表药物为水飞蓟素类、双环醇利胆类促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用代表药物为熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸、胆宁片王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位.中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77.7.减肥药物奥利司他（Orlistat）作用于胃肠道，通过抑制胃肠道的脂肪酶，阻止三酰甘油水解为游离脂肪酸和单酰基甘油酯，减少肠腔黏膜对膳食中脂肪(三酰甘油)的吸收，促使脂肪排除体外。推荐剂量:餐时或餐后一小时120mg不良反应： 1.多见胃肠道不良反应。大便次数增多、软便、稀便、脂肪便、腹痛等2.较少见：上呼吸道和下呼吸道感染、头痛、疲劳、焦虑、泌尿系感染；3.偶有过敏反应、皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿；4.可引起脂溶性维生素的血浆浓